含有曲尼司特的外用製劑及其製備方法
2023-06-20 00:50:36
專利名稱：含有曲尼司特的外用製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種含有曲尼司特作為有效成分的外用製劑，更具體涉及一種局部用藥製劑，該製劑由於基質的改進使製劑中有效成分具有良好的透皮吸收性，並能夠在用藥後充分確保皮膚組織中的有效藥物濃度，該製劑對皮膚的刺激作用非常小，用於治療瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、牛皮癬、掌趾膿皰病、包括固定性(perstans)蕁麻疹在內的結節性痒疹、過敏性皮炎(例如特應性皮炎、接觸性皮炎、皮膚瘙癢症、昆蟲叮咬單純急性痒疹等)、以及其他包括進行性掌趾角化病和單純慢性苔蘚在內的溼疹和皮膚炎症。
背景技術：
抗過敏藥曲尼司特作為過敏性疾病治療劑已有市售。據報導曲尼司特對瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕表現出優異的藥效(市川潔等《應用藥理》43(5)401(1992)、須澤東夫等《日藥理志》99,231(1992))。曲尼司特用其口服劑型，如膠囊劑、片劑、幹糖漿劑、微顆粒劑等。
不過，在口服藥物從消化道通過門靜脈被吸收到肝臟中後，藥物被代謝，即所謂的首過效應。於是只有一部分藥物被運送至局部部位，其生物利用度被降低了。因此需要服用相對大量的藥物以維持血中的有效藥物濃度，這便提高了副作用的發生。而且人們認為，外用製劑、特別是貼劑，直接應用於皮膚局部，對瘢痕、肥厚性瘢痕和過敏性皮炎的治療是有利的，因此充分維持皮膚中的有效藥物劑量是必要的。
貼劑作為一種局部用藥製劑，也是一種將全身作用的藥物作為透皮釋放系統(TDS)用藥的新途徑，這一點已引起人們的注意。換句話說，在TDS中，藥物從其製劑中通過表皮被吸收，經由皮下毛細血管進入血流，而其中一部分藥物沒有進入血流，直接被運送至局部皮膚組織。為了達到這樣一種局部用藥效果，人們已研製出大量利用非甾體抗炎藥物系統(NSAIDS)的貼劑並已有市售。
而且，貼劑的皮下用藥也是一種有效的藥物緩釋方法，該方法能夠延長藥物的作用，能夠控制血中藥物的濃度。因此可能減少副作用的發生。不過，抵禦異物從體外侵入體內是皮膚固有的性質。為了提高藥物的透皮吸收，有時使用角質溶解劑、如月桂氮酮(Azone)作為基質，但角質溶解劑的皮膚刺激性較大，可能在皮膚上引起副作用的產生，如藥疹。透皮吸收度取決於分子的特性，這就極大地限制了能實現有效透皮吸收的藥物的製備。
曲尼司特在水中極難溶。在有機溶劑中，它難溶於甲醇、乙醇、乙酸乙酯，而溶於二甲基甲醯胺、吡啶、二噁烷、和丙酮，不過這些溶劑不適用作外用製劑的基質。藥物在一定程度上可溶於某種脂肪酸及其酯、動物及植物油脂、萜烯化合物、和醇，但其溶解度不夠高，藥物也不能很好地分散在製劑中。這一點影響到曲尼司特的透皮吸收度，藥物溶解度之低也難以將藥物製成貼劑。
作為含有曲尼司特的外用製劑，人們已研製出含有曲尼司特的貼劑，該貼劑含有一種脂肪酸和醇作為吸收助劑，以提高皮膚吸收度(特開平4-99719)。不過，該貼劑需要使用大量的吸收助劑、如脂肪酸酯或醇，它們可能會對皮膚產生刺激作用。人們也研製了一種含有曲尼司特的軟膏，該軟膏含有一種鹼性水溶液作為吸收助劑(特開平6-128153)。由於含有鹼性水溶液作為吸收助劑，該外用製劑的pH呈鹼性。該鹼性物質本身可能會對皮膚產生刺激作用。因此所存在的問題在於難以將這些製劑應用到實際中。
發明概述本發明目的在於解決上述現有技術中的問題，使含有曲尼司特作為有效成分的外用製劑得到實際應用，該製劑具有良好的製劑中有效成分的透皮吸收度，充分確保皮膚組織中的有效藥物濃度，且皮膚刺激作用非常小。有文獻報導(早稻田豐美，《(日皮會志》99(11)1159(1989))在用曲尼司特治療瘢痕患者時，口服三日，每日300mg，分三次服，則皮膚組織中的有效濃度約為8至10μg/g。另有文獻報導(後藤康雄等，《基礎與臨床》25(15)69(1991))在角叉菜膠誘導的大鼠肉芽組織模型中，曲尼司特連續口服給藥14天，劑量分別為50、100和200mg/kg，最終給藥一小時後的皮膚組織中藥物濃度分別為4.2±0.4、10.3±0.9和23.17±1.7μg/g，此時觀察到了劑量依賴的抑制作用。因此，在曲尼司特對皮膚用藥後需要其在皮膚組織中的濃度應相當於或高於上述數值。
瘢痕、肥厚性瘢痕和過敏性皮炎是在皮膚表面上有一定形狀表現的疾病，不僅外觀難看，而且有時還伴有強烈的瘙癢或疼痛等自覺症狀。因此優選直接應用於疾病部位的外用製劑不應引起接觸刺激作用，製劑中的基質也不應對皮膚產生刺激作用。特別是貼劑，優選是彈性的，且粘附性不是過強，以便在揭去貼劑時不費什麼勁。就此而言，所需為含水敷劑或軟型膏藥。
本發明提供了一種達到上述目的的外用製劑及其製備方法，該製劑含有一種水性基質，該基質含有曲尼司特、它的鹽、或其混合物作為有效成分，其中該水性基質同時含有溶解介質、分散劑、吸收助劑、粘合劑、和/或形狀保持劑和水，有效成分溶於溶解介質中，藉助於分散劑的作用分散在水性基質中。本發明提供了這樣一種含有曲尼司特的外用製劑，和外用貼劑，該貼劑含有載體，載體上塗有該外用製劑。
本發明進一步涉及含有曲尼司特的外用製劑的製備方法，該方法包括將選自曲尼司特、它的鹽、或其混合物的有效成分溶於溶解介質中，向其中加入分散劑，將該溶液與含有吸收助劑、粘合劑、和/或形狀保持劑和水的水性基質混合，還涉及外用貼劑的製備方法，該方法包括將上述外用製劑塗在載體上。
本發明外用製劑的有效成分曲尼司特是由下式代表的N-(3,4-二甲氧基肉桂醯基)氨茴酸或其鹽
製劑中曲尼司特的含量優選為0.05至5wt％。如果有效成分的含量太低，其藥理作用不充分。如果含量太高，也沒有另外的好處，從經濟觀點上看是不利的。
本發明外用製劑中，溶解其中的曲尼司特的溶解介質選自油性物質，包括脂肪酸及其衍生物、動物及植物油脂、萜烯化合物、醇、克羅未能(Crotamiton)、N-甲基-2-吡咯烷酮、和三乙醇胺。
能作為溶解介質使用的脂肪酸及其衍生物是具有3至30個碳原子的單羧酸或其酯。脂肪酸例如十八烷酸、油酸和亞油酸。脂肪酸酯例如甘油單癸酸酯、十四烷酸十四烷基酯、十六烷酸十六烷基酯、油酸油基酯、和肉豆蔻酸異丙酯。另外，脂肪酸鹼金屬鹽例如脂肪酸鈉鹽。
動物及植物油脂例如杏仁油、橄欖油、山茶油、桃仁油、薄荷油、大豆油、芝麻油、貂油、棉籽油、玉米油、紅花油、椰子油、桉樹油、蓖麻油、氫化蓖麻油、大豆卵磷脂等。萜類化合物包括薄荷醇、薄荷酮、檸檬烯、蒎烯、哌啶酮、萜品烯、萜品油烯、萜品油、和香芹醇。醇為非水性醇，如苯甲醇和辛醇等。
除上述以外，能作為溶解介質使用的有溶劑實例進一步包括克羅米能、N-甲基-2-吡咯烷酮、三乙醇胺等。
上述油性物質中，優選實例為油酸、亞油酸、甘油單癸酸酯、油酸油基酯、蓖麻油、氫化蓖麻油、大豆油、大豆卵磷脂、1-薄荷醇、薄荷酮、檸檬烯、苯甲醇、克羅米能、N-甲基-2-吡咯烷酮、三乙醇胺。特別是克羅米能和N-甲基-2-吡咯烷酮是最優選的，因為它們不僅溶解曲尼司特，還能促進其透皮吸收。溶解介質可以單獨使用，也可以兩種或以上結合使用。其總含量優選為2至5wt％。
按照外用製劑的製備方法，將曲尼司特溶於溶解介質所得的溶液在與含有吸收助劑、粘合劑、和/或形狀保持劑和水的水性基質捏和時，曲尼司特必須均勻地分散在最終的製劑中。如上所述，由於曲尼司特在水中極難溶，在與水性基質混合時有部分是不溶的，所得分散性較差。如果藥物沒有充分分散在製劑中，其釋放量就降低了，導致透皮吸收量降低。
按照本發明，通過將曲尼司特溶於溶解介質，向其中加入分散介質，所得溶液充分混合，使分散介質中至少保留一部分、優選為基本上全部的曲尼司特，再將其與水性基質捏和，可製得具有良好分散性的製劑。所使用的分散介質為藥學上可接受的固體粉末，特別是無機固體粉末，它能夠保留溶於溶解介質中的曲尼司特。優選的分散介質實例為矽的二氧化物、如二氧化矽水合物或軟矽酸酐，和矽酸鹽、如矽酸鎂水合物或矽酸鋁水合物，最優選為二氧化矽水合物(白碳)。
也就是說，通過將曲尼司特溶於溶解介質，向溶液中加入白碳，徹底混合，使曲尼司特被吸附，再將所得分散系與水性基質混合，可製得具有良好分散性的製劑。
分散介質的量與曲尼司特及溶解介質的總量之比為1/3至1/5。促進曲尼司特從製劑吸收進入皮膚組織的吸收助劑選自用作外用製劑基質的脂肪酸及其衍生物、動物及植物油脂、萜類化合物、醇、克羅米能、和N-甲基-2-吡咯烷酮。優選例如包括油酸、1-薄荷醇、乙醇、丙二醇、丁二醇、1,2,6-己三醇、苯甲醇、克羅米能、和N-甲基-2-吡咯烷酮。它們可以單獨使用，也可以兩種或以上結合使用。最優選使用丙二醇、丁二醇、或N-甲基-2-吡咯烷酮。這些化合物向製劑中的加入量為0.5至10wt％，優選為2至5wt％，以確保用藥後皮膚組織中有足夠的藥物濃度，而不引起皮膚刺激作用。
pH是另一個促進曲尼司特吸收進入皮膚組織的因素。曲尼司特充分吸收進入皮膚的pH範圍為中性區域至弱酸性區域。考慮到製劑的皮膚刺激作用和形狀保持能力，優選的pH範圍為3.5至7.5。檸檬酸和酒石酸可用於調節製劑的pH。
因為外用貼劑直接應用於皮膚表面上的疾病部位，所以需要其在疾病部位既不引起接觸刺激作用、又能保持製劑的形狀，並充分保留粘附性。作為滿足上述要求的貼劑，優選使用含水型，不過也能使用不含水的軟型膏藥。
能作為黏合劑和/或形狀保持劑使用的水溶性高分子化合物包括聚丙烯酸及其衍生物、丙烯酸共聚物及其乳劑、纖維素衍生物及其衍生物、阿拉伯膠、明膠、酪蛋白、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物及其乳劑、和天然多糖。這些化合物可以單獨使用，也可以兩種或以上結合使用。加入到製劑中的總量範圍為5至15wt％。優選使用丙烯酸及其衍生物、和丙烯酸共聚物及其乳劑。在使用聚丙烯酸鈉的情況下，可能使用一種能發生交聯反應的鋁化合物，如活化氧化鋁、合成矽酸鋁、氫氧化鋁等。
能作為粘合劑和/或形狀保持劑使用的脂溶性高分子化合物例如包括天然橡膠、異戊二烯橡膠、聚異丁烯橡膠、苯乙烯-丁二烯橡膠、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚矽氧烷、松香、聚丁烯、羊毛脂、凡士林、聚乙烯-礦物油複合物、蜂蠟、和固體石蠟。
能作為粘合劑和/或形狀保持劑使用的多元醇例如包括甘油、聚乙二醇、乙二醇、和D-山梨糖醇。這些可以單獨使用，也可以兩種或以上結合使用。所加入的總量優選為5至40wt％。
使用了上述黏合劑和/或形狀保持劑，就可能製得能長期保持粘附性、形狀和柔軟性且皮膚刺激作用非常小的含有曲尼司特的外用貼劑。
如果需要的話，可能進一步使用所需量的非離子型表面活性劑或離子型表面活性劑、其他藥物添加劑，例如聚丙烯酸金屬鹽、膨潤土、氧化鈦等。按照本發明，將如此製得的含有曲尼司特的外用製劑鋪展在布基載體上，如法蘭絨、無紡布等，再在與布基載體相對的露出製劑的一面上貼上剝離膜，如聚乙烯、聚丙烯、聚酯等。所得產品可作為外用製劑上市。
也可能將本發明外用製劑製成直接應用於疾病部位的軟膏劑或霜劑，就不用在載體上進行鋪展了。
在按照本發明含有曲尼司特的外用製劑中，使本來在水中僅少量可溶的曲尼司特溶於溶解介質、並分散在水性基質中，且為分散介質所保留。於是曲尼司特均勻地分散在水性基質中。有鑑於此，有效成分易於釋放，從而提供了較高的皮膚吸收度，充分維持了用藥後皮膚組織中的有效濃度，同時對皮膚的刺激作用非常小。優選實施方式的說明附圖的簡要說明
圖1為用於本發明製劑中的藥物的皮膚透過速度試驗的透過/擴散元件。
下列實施例將對本發明作更為詳細的說明，但不被認為是對本發明範圍的限制。實施例1逐漸加熱至60至70℃，使3g曲尼司特溶於20g克羅米能與10g乙醇的混合溶液中。向其中加入7g白碳後，混合物充分混合，減壓除去乙醇。然後向其中加入5g 1-薄荷醇和2.5g氧化鈦，混合物混合製得曲尼司特溶液。另將25g酒石酸溶於552ml水，並加入50g聚丙烯酸鈉、60g聚丙烯酸澱粉、和250g甘油。所得混合物充分混合製得水性基質混合物。
將曲尼司特溶液、水性基質混合物、0.5g乾燥氫氧化鋁凝膠、和25g丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己基酯共聚物樹脂乳劑進行均勻地捏和，得到含有0.3％曲尼司特的外用製劑。製劑的pH為5.2。實施例2將3g曲尼司特溶於20g克羅米能與25gN-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶液中。向其中加入7g白碳後，混合物充分混合，減壓除去乙醇。然後向其中加入5g 1-薄荷醇和2.5g氧化鈦，混合製得曲尼司特溶液。另將溶於527ml水的25g酒石酸與50g聚丙烯酸鈉、60g丙烯酸澱粉、和250g甘油充分混合，製得水性基質混合物。
將曲尼司特溶液、水性基質混合物、0.5g乾燥氫氧化鋁凝膠、和25g丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己基酯共聚物樹脂乳劑進行均勻地捏和，得到含有0.3％曲尼司特的外用製劑。製劑的pH為5.2。實施例3在如實施例1所述的相同的含有曲尼司特與基質的外用組合物中，向水性基質混合物中加入50g丁二醇，並將甘油的用量由250g變為200g，得到含有5％丁二醇的曲尼司特外用製劑。實施例4在如實施例3所述的相同的含有曲尼司特與基質的外用組合物中，用丙二醇代替丁二醇，得到含有5％丙二醇的曲尼司特外用製劑。例5
在如例1所述的相同的含有基質的外用組合物中，使用10g曲尼司特、如下表所示各種用量的酒石酸、和如下表所示的各種聚丙烯酸鈉(50g)，得到1％曲尼司特外用製劑，每種所具有的pH為4.3、5.4、6.3、和7.4
>〔性能評價試驗〕試驗例1使用實施例5-1至5-4的製劑，進行了pH對藥物皮膚透過性的影響的體外評價試驗，以透過速度為指標。
本試驗中，使用如圖1所示的透過/擴散元件。
將大鼠腹部皮膚夾在固定裝置1中，將載體上鋪有供試製劑的貼劑貼在固定裝置2上，使該外用製劑與大鼠腹部皮膚在固定裝置2上接觸。為了防止空氣進入容器3，向其中加入5.18ml的Tyrode溶液。將透過/擴散元件置於37℃恆溫箱中，Tyrode溶液5用攪拌轉子4攪拌，在1至7小時內的各時間點取0.5ml的Tyrode溶液作為樣本。測量樣本溶液中的藥物濃度，計算供試外用製劑中藥物進入大鼠腹部皮膚的透過速度。用HPLC測量藥物濃度。結果如表1所示。HPLC條件柱CAPCELLPAK C18(SG120),4.6mmx150mm移動相50mM乙酸銨緩衝液(pH6.0)/乙腈=750/250(0至10.5min)→375/625(10.5至15min)→750/250(15至20min)柱溫40℃
流速1.0ml/min檢測波長曲尼司特320nm內標物(對羥基苯甲酸乙酯)254nm保留時間曲尼司特5min內標物10min表1:pH對外用製劑透皮吸收的影響
＊1:μg/cm2/hr S.E.試驗例2按照與實施例3和4相同的方法，使所製得的製劑中每種吸收助劑丙二醇和丁二醇的含量為2％、5％和10％,N-甲基-2-吡咯烷酮的含量為2.5％。將所得製劑分別鋪展在載體上得到貼劑。使用所得貼劑，通過測量曲尼司特的透過速度和曲尼司特在皮膚中的累積量來評價皮膚吸收助劑、即丙二醇、丁二醇、和N-甲基-2-吡咯烷酮的皮膚吸收度。結果如表2所示。皮膚透過速度按照試驗例1所述的方法進行測定。皮膚中藥物濃度的測定方法如下所述。
在乙醚麻醉下用剪毛機或脫毛機除去Wistar-Imamichi系雄性大鼠(200g)的腹部體毛，將製劑塗在腹部皮膚上(3x3cm)。製劑用藥八小時後，處死大鼠，用玻璃紙膠條粘在製劑用藥部位中央的皮膚上充分剝離，以除去角質層。除去真皮中的脂肪、毛細血管等之後，取用一部分真皮用穿孔器穿孔(Φ1.0cm)，切成細條。然後將皮膚細條與2ml乙醇、1ml對羥基苯甲酸乙酯(內標物)的乙醇溶液(10μg/ml)、和0.5ml的50mM乙酸銨緩衝液(pH6.0)混合。所得混合物按照微勻漿化法充分勻漿化，並以15000rpm離心5min。所得上清液進行HPLC分析。HPLC條件與試驗例1相同。表2皮膚吸收助劑對曲尼司特透皮吸收的作用<
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權利要求
1．一種含有曲尼司特的外用製劑，由水性基質組成該基質含有曲尼司特、它的鹽、或其混合物作為有效成分，該含有曲尼司特的外用製劑特徵在於所述水性基質含有溶解曲尼司特的溶解介質、分散劑、吸收助劑、粘合劑、和/或形狀保持劑、和水，該有效成分溶解在所述溶解介質中，並藉助於所述分散劑的作用分散在該水性基質中。
2．如權利要求1記載的含有曲尼司特的外用製劑，其中溶解在溶解介質中的有效成分藉助於分散劑的作用被保持和分散在水性基質中。
3．如權利要求1記載的外用製劑，其中溶解曲尼司特的溶解介質為油性成分，該油性成分選自脂肪酸及其衍生物、動物及植物油脂、萜烯化合物、醇、克羅米能、N-甲基-2-吡咯烷酮、和三乙醇胺組成的組。
4．如權利要求3記載的含有曲尼司特的外用製劑，其中溶解介質為克羅米能。
5．如權利要求3記載的含有曲尼司特的外用製劑，其中溶解介質為N-甲基-2-吡咯烷酮。
6．如權利要求1記載的含有曲尼司特的外用製劑，其中分散劑為矽的二氧化物或矽酸鹽。
7．如權利要求1記載的含有曲尼司特的外用製劑，其中吸收助劑為丙二醇或丁二醇。
8．如權利要求1記載的含有曲尼司特的外用製劑，其中粘合劑和/或形狀保持劑選自由水溶性聚合物、脂溶性聚合物和多元醇。
9．如權利要求1至8記載的含有曲尼司特的外用製劑，其特徵在於該製劑的pH值範圍為3.5至7.5。
10．一種外用貼劑，其中如權利要求1至9中任一項權利要求記載的含有曲尼司特的外用製劑塗在一種載體上。
11．如權利要求1至9中任一項記載的外用製劑，其中該外用製劑為軟膏或霜劑。
12．一種含有曲尼司特的外用製劑的製備方法，其特徵在於將一種選自由曲尼司特、它的鹽及其混合物的有效成分溶於溶解介質，然後向其中加入分散劑，再將該溶液與含有吸收助劑、粘合劑、和/或形狀保持劑、和水的水性基質混合。
13．一種含有曲尼司特的外用製劑的製備方法，其特徵在於將一種選自由曲尼司特、它的鹽及其混合物的有效成分溶於溶解介質，向其中加入分散劑，將該溶液與含有吸收助劑、粘合劑、和/或形狀保持劑、和水的水性基質混合，再將有效成分塗在載體上。
全文摘要
一種含有曲尼司特的外用製劑,因其在所含有的有效成分的釋放方面的優異表現,實現了高度的透皮吸收,完全確保了皮膚組織中的有效藥物濃度,且對皮膚的刺激作用非常小。該製劑具有含有曲尼司特、它的鹽或其混合物作為有效成分的水性基質。該水性基質含有曲尼司特溶解劑、分散劑、吸收助劑、粘合劑和/或形狀保持劑、和水。有效成分被上述溶解劑溶解,並被上述分散劑分散在水性基質中。
文檔編號A61K31/196GK1210462SQ9719213
公開日1999年3月10日 申請日期1997年2月6日 優先權日1996年2月7日
發明者森政雄, 齋藤憲保 申請人:立德化學株式會社, 吉生藥品工業株式會社