一種用於治療消化性潰瘍和慢性胃炎的中藥組合物及其製備方法和其用途的製作方法

2023-06-11 06:58:41 1

專利名稱：一種用於治療消化性潰瘍和慢性胃炎的中藥組合物及其製備方法和其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於治療胃、十二指腸潰瘍及慢性胃炎的中藥組合物。更具體地說，本發明涉及一種以乳香為君藥的中藥組合物及其製備方法和其用途。
背景技術：
消化性潰瘍主要指發生於胃和十二指腸的慢性潰瘍，是一多發病、常見病。絕大多數的潰瘍發生於十二指腸和胃，故又稱胃、十二指腸潰瘍。本病是全球性多發病，總發病率可能佔人口總數的10～20％。本病可見於任何年齡，但以青壯年發病者居多。潰瘍病如防治不當，可引起嚴重的併發症，如大出血、胃穿孔或幽門梗阻等。本病的病死率約為0.48～3.6％，死亡原因主要是並發大出血和穿孔。因此，積極防治本病有著極為重要的臨床意義。
慢性胃炎係指不同病因引起的胃黏膜的慢性炎症或萎縮性病變，其實質是胃黏膜上皮遭受反覆損害後，由於黏膜特異的再生能力，以致黏膜發生改變，且最終導致不可逆的固有胃腺體的萎縮，甚至消失。本病十分常見，約佔接受胃鏡檢查病人的80～90％，男性多於女性，且隨年齡增長發病率逐漸增高。慢性淺表性胃炎，預後良好，少數可演變為萎縮性胃炎。而萎縮性胃炎伴有不典型增生者有癌變可能，其癌變率為2.55～7.46％。因此，積極防治本病同樣也有著十分重要的臨床意義。
對胃、十二指腸潰瘍的治療，目前一般主張採取綜合性治療措施，包括內科基本治療、藥物治療、併發症的治療和外科治療等，而且治療消化性潰瘍的目的主要在於①緩解臨床症狀；②促進潰瘍癒合；③防止潰瘍復發；④減少併發症。但目前現有的各種療法尚不能改變消化性潰瘍的自然病程和徹底根治潰瘍。

發明內容
胃、十二指腸潰瘍(亦稱消化性潰瘍)與慢性胃炎，是臨床常見病、多發病。一般以上腹痛為主要症狀，屬於中醫學胃脘痛的範疇。
胃為人體受納從外界飲食的營養物質的器官。穀類食物是人民歷來的主食，故古人譬之為「米倉」，古有「太倉」之稱，「水谷之海」、「倉廩之官」之說。「脾胃為後天之本」此語充分概括地指出胃腑在人體的重要性。
《靈樞·脹論》所述「胃脹者，胃脘痛。……」可見古代早有脹、痛相關聯的記載。胃脘痛是以上腹劍突以下、臍以上，自覺疼痛且常反覆發作為特徵的疾患。由於病損程度的不同，個體痛閾的差異，表現疼痛症狀的輕重常有所不等，有的自訴胃中不適、胃脹且痛，診查時應四診合參，全面分析，辨別證侯而治之。
導致胃脘痛的病因有多種，但一般以飲食不當和情志失調、勞倦過度為主，且與體質因素有關。飲食饑飽失常，酒食不節，常進食幹硬、生冷食品，或肥甘過多，以致胃氣不和、胃絡受損。情志因素如憂思、躁怒、抑鬱，或因生活節奏加快，工作過度緊張，不僅對整體健康有影響，胃氣亦受害，脾胃功能失常，肝氣犯胃，胃氣鬱滯，如日久不愈，由氣滯而導胃絡瘀阻。
由於上述諸因常可錯雜相加，使胃腑受納與腐熟水谷功能失常，胃中氣滯，久則瘀血內停，故表現為血瘀氣滯證侯者，臨床甚為常見。胃腑有病，出現疼痛症狀，其痛機無不與經絡氣血功能失常有關，誠如葉桂《臨證指南醫案·卷八》「胃脘痛」篇所述「初病在經，久病入絡，經以主氣，絡主血，則知其治氣治血之當然也。凡氣既入阻，血亦應病，循行之脈絡自痺，而辛香理氣，辛柔和血之法，實為對待必然之理。」氣為血帥，血隨氣行。因胃中氣滯，氣機不暢，日久則導致瘀血內留。有形瘀血停滯，故胃脘疼痛痛處固定，痛有定所；脈絡痺阻不通，不通則痛，故痛如針刺；瘀血得寒則尤甚，故痛時喜溫而畏寒；胃既有病，氣血運行失常度，納谷及脾胃運化功能均可減退，是以飲食不同程度減少而神倦乏力。血瘀而舌少滋榮，故舌色暗紫、暗紅；瘀血內留，可見舌上瘀點瘀斑；經絡氣血澀滯，血行不暢，故脈象細澀。綜上所述，凡本病表現血瘀氣滯證侯者，治當活血化瘀，行氣和胃。鑑於胃痛病位在胃而與肝密切相關，故需治胃、治肝相輔而用，配以斂肝，以制肝木恣橫，協同理氣化瘀，剛柔相得益彰。
祖國醫學對胃、十二指腸潰瘍及慢性胃炎的治療積累了極為豐富的經驗，本發明是在漢·張仲景《傷寒論》芍藥甘草湯的基礎上加味而成，是在長期臨床實踐的基礎上，根據傳統中醫藥理論及反覆藥理實驗結果，在本方柔肝緩急止痛的基礎上，另加行氣活血化瘀藥物，經精心篩選組合，選用乳香、芍藥、木香及甘草相配而組成複方製劑。旨在活血化瘀，行氣和胃；主治胃、十二指腸潰瘍及慢性胃炎血瘀氣滯證。通過初步的臨床觀察，本發明具有高效、穩效的特點，同時其藥源豐富、價格低廉、服用方便，又無明顯毒副作用，具有良好的推廣應用前景和廣闊的國內、國際市場，將會取得明顯的社會效益和經濟效益。
乳香為乳香樹的油膠樹脂，《本草綱目》異名摩勒香、浴香。辛苦、微溫，功擅活血行氣，通經、消腫生肌，主治心腹疼痛，風溼痺痛、經閉痛經、瘡潰不收等病證。《珍珠囊·補遺藥性賦》謂此藥「性溫無毒，入十二經，定心腹急痛。」《本草綱目》闡名其機理為「活血定痛」。《本草正》認為能「通血脈」，「內能通臟腑，外可透達經絡，既能活血化瘀，又能行氣消滯」。《攝生眾妙方》載用乳香、胡椒為末，治急心痛。近賢張錫純《醫學衷中參西錄》創活絡效靈丹，用乳香、沒藥、當歸、丹參，四藥藥量相等，治氣血澀滯，心腹疼痛……一切臟腑積聚、經絡瘀滯。並認為「醫者但知其善入經絡，用之以消瘡瘍，而不知用之以調臟腑之氣血」。雖為開通之品，不致耗傷氣血，誠良藥也「。現代藥理及臨床研究表明，乳香有抗胃、十二指腸潰瘍作用，認為可能與胃、十二指腸黏膜保護作用有關，並有抗炎、鎮痛等作用。英國諾丁漢醫院所做的臨床試驗，結果表明，病人每日口服乳香粉末後，兩周內可使胃潰瘍痊癒，其作用甚至優於常用抗潰瘍西藥奧美拉唑。實驗證明，乳香中含有一種未知的殺菌物質，能滲透到胃壁肌肉中殺死幽門螺桿菌。可見乳香活血化瘀，又兼能行氣，對胃脘痛血瘀氣滯證作用顯著，故本方用作君藥。
白芍苦酸、微寒，入肝、脾經，功用為養血和營，緩急止痛，斂肝平肝。歷代對胸脅脘腹疼痛病證，醫家常用此藥。張山雷《本草正義》所述「凡心胃痛、腹痛、胸痛刺痛，支撐脹悶，無一非剛木克脾之端，……用白芍以益脾陰而納至陰耗散之氣，一以養肝陰而柔剛木桀驁之威」。闡明了用白芍之柔，制肝木之剛，對胃脘痛氣血瘀滯之證，肝胃密切相關之病機，作了較為確切並符合臨床實際的闡明，白芍苦酸，功用為養血和營，緩急止痛，列為臣藥。
木香辛苦，性溫，入脾、胃、肝經，功擅行氣止痛，調中導滯，為胸腹脹滿，脘腹疼痛的常用藥。《本草匯言》認為本品對「為痛為脹為結為滯之證，無不宣通」。古方治療脘腹脹痛等病證，用木香者甚多，直至現代，治胃脘痛用木香之方亦不勝枚舉。此藥功在行氣，氣行則血行。與乳香相配，氣血兼通，使胃中氣滯得暢，氣血運行復其常度則疼痛自定，餘症隨之改善。胃主納，腐熟水谷，多數患病者因氣血不暢，胃脘疼痛，痞脹堵悶，常見畏寒喜暖。木香辛溫，利於氣滯消而瘀血祛，氣血流暢，故方中以木香為佐。
甘草甘平，益氣緩中，止痛，調和諸藥，方中用作使藥。
全方四藥，以溫為主，輔為酸甘，有剛有柔，剛柔相濟，溫以行瘀理氣，使氣血流暢；酸以抑制肝木之肄橫，甘以緩中，調和諸藥，使胃得安。治血治氣相兼，治胃治肝兩顧，藥味不多，配伍恰當，功專而藥味不雜，效良而安全無毒，此亦本方特色之一。又經現代科學方法，製成製劑，功效可進一步提高，又便於服用、攜帶，實為治療胃、十一指腸潰瘍及慢性胃炎血瘀氣滯證較為理想，又具特色的新(中)藥。
因此，本發明的目的是提供一種用於胃、十一指腸潰瘍及慢性胃炎血瘀氣滯證的中藥組合物，組合物中各組分的重量配比為乳香0.6-60、白芍0.6-60、木香0.4-40、甘草0.4-40，以及適量的藥學上可接受的載體。
優選組合物中各組分的重量配比為乳香1-12、白芍3-12、木香2-8、甘草1-8；最優選組合物中各組分的重量配比為乳香1、白芍5、木香3、甘草1。
乳香因含有大量的樹脂、樹膠，在常溫下易吸潮而結塊、粘結，在高溫下易軟化，難粉碎。本發明採用乳香在低溫下脆性增加，易於粉碎的性質，優化了乳香的加工工藝條件，即將物料先行冷卻，在10℃低溫，相對溼度小於60％條件下粉碎，並加入適量微粉矽膠等輔料與之混合以改善粉末的流動性和粘結性。
所以本發明的另一目的在於提供一種製備本發明組合物的方法，該方法包括以下步驟1)按處方取乳香藥材，10℃以下先行預冷5小時，在25℃以下、相對溼度小於60％環境下粉碎，過100目篩，細粉得率大於90.0％。在細粉中加入適量微粉矽膠等輔料混勻成乳香混合粉，備用。；1)步中優選的技術方案為預冷溫度4℃；相對溼度小於45％；微粉矽膠用量為細粉重量的5％。
2)按處方取木香粗粉，水浸泡2小時，加熱蒸餾收集揮髮油，另存備用。取藥材水煮液過濾，濃縮至相對密度1.20(50℃測定)，加入乙醇至含醇濃度達75％，靜置，濾過，得醇沉液，備用。
2)步中的優選技術方案為提取揮髮油的水用量為6倍，加熱蒸餾時間為8h；優選50℃時水濃縮液的相對密度為1.1-1.3，更優選相對密度為1.15-1.2；3)按處方取白芍、甘草藥材粗粉，乙醇回流2次，每次2小時，過濾，合併回流液，與木香醇沉液合併，減壓回收乙醇至相對密度1.10(50℃測定)。取濃縮液，噴霧乾燥成細粉，備用。
3)步中的優選技術方案為用6倍量70％乙醇回流2次；醇濃縮液的相對密度為1.0-1.3，更優選相對密度為1.1；4)將木香揮髮油用β-環糊精包合成揮髮油乾粉，與乳香混合粉及木香、白芍、甘草噴霧乾燥粉混合，加入藥學上可接受的輔料適量，混勻，製備成製劑即得。
本發明的組合物可為本領域熟知的口服劑型，如所述適合於本發明的劑型可以為片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑、散劑或滴丸等。可採用本領域熟知的製劑技術手段來製備完成本發明組合物的製備。所述的藥物可接受載體為本領域熟知用於製備口服製劑的常用賦形劑或輔料，如澱粉，微晶矽膠等。
本發明的還一目的在於提供本發明的組合物在治療消化性潰瘍和慢性胃炎的應用。
本發明組合物的常用劑量範圍為每日1-4粒/片，每日三次(膠囊/片)，優選劑量範圍每日2-3粒/片，每日三次。
具體實施例方式
以下將結合實施例具體說明本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質。
實施例1組合物的配比組成為乳香100g白芍500g木香300g甘草100g微粉矽膠適量微晶纖維素 適量β-環糊精 適量澱粉適量共製成1000粒膠囊(0.30g/粒)製備方法1)按處方取乳香藥材，10℃以下先行預冷5小時，在20℃，RH＜50％環境下粉碎，過100目篩，細粉得率大於90.0％。在細粉中加入細粉重量的5％微粉矽膠、50％微晶纖維素混勻成乳香混合粉，備用。
2)按處方取木香粗粉，用6倍量水浸泡2小時，加熱蒸餾8小時，收集揮髮油，另存。取藥材水煮液過濾，濃縮至相對密度1.20(50℃測定)，加入乙醇至含醇濃度達75％，靜置，濾過，得醇沉液，備用。
3)按處方取白芍、甘草藥材粗粉，用6倍量，70％乙醇回流2次，每次2小時，過濾，合併回流液，與木香醇沉液合併，減壓回收乙醇至相對密度1.10(50℃測定)。取濃縮液，噴霧乾燥成細粉，出粉率大於12.0％，備用。
4)將木香揮髮油用β-環糊精包合成揮髮油乾粉，與乳香混合粉及木香、白芍、甘草噴霧乾燥粉混合，加入澱粉適量，混勻，過80目篩，灌裝膠囊。
以下通過藥效試驗例或毒性試驗例來以驗證本發明藥物組合物的治療效果。試驗例所用的藥物為本發明實施例1製備得到的組合物乾粉，試驗時用蒸餾水配成所需濃度的混懸液供試。除非另有說明，本發明試驗例的給藥劑量標準均以生藥計。
試驗例1、本發明組合物對幽門結紮性胃潰瘍的影響取體重180～200g的大鼠60隻，雌雄各半，隨機分為6組模型組、洛賽克組、三九胃泰組、本發明組I(低劑量，簡稱I組)、II(中劑量，簡稱II組)、III(高劑量，簡稱III組)組，每組10隻，各組均灌胃給藥，空白組給等量的蒸餾水，每日1次，連續4天，第四次於術前8h給藥。各試驗組大鼠均於術前禁食36h(禁食期間自由飲水、正常給藥)後進行幽門結紮將大鼠置鐘罩內，用乙醚麻醉後，固定在鼠板上。自胸骨劍突下沿腹中線切開腹壁，切口約1～2cm。在左側肋緣部位，用指輕輕往上推，使胃幽門下穿一線(勿傷及血管)將幽門結紮(不要將鄰近的其它血管結紮)；同時十二指腸給藥1次，然後縫合腹壁切口，用碘酒消毒創口，每鼠腹腔注射青黴素20萬U，以防感染。幽門結紮後，禁食禁水，經18h處死大鼠打開腹腔。在近賁門處結紮食道，將胃取出，注射1％的甲醛溶液8ml於胃內，並浸泡於1％的甲醛溶液中。1h後沿胃大彎切開胃壁，洗淨胃內容物，將胃壁展開，用肉眼或放大鏡觀察胃黏膜面，用遊標卡尺測量潰瘍面積。根據每鼠的潰瘍總面積確定潰瘍指數。潰瘍面積與指數對照如下潰瘍面積(mm2) 1～1213～2526～3738～50≥50或穿孔潰瘍指數 1 23 4 5若潰瘍面積小於1mm2者，其指數為0。

以潰瘍指數為指標比較各組間的差異。結果見表1。
表1 本發明組合物組對大鼠幽門結紮性潰瘍的影響(X±S，n＝10)

與模型組比較*p＜0.05，**p＜0.01實驗結果顯示，本發明組合物組三個劑量組的潰瘍指數顯著低於模型組，其中III組(3.0g/kg)的潰瘍抑制率與陽性藥洛賽克組相近，病理組織學檢查結果表明幽門結紮胃潰瘍模型製作成功。用藥組與模型組、陽性藥組相比，胃黏膜病變有明顯差異。陽性組療效明顯，藥物低劑量組、中劑量組和高劑量組均對胃黏膜有保護作用，其中中、高劑量組更加明顯，效果與陽性藥相當。提示其對幽門結紮性胃潰瘍有明顯的拮抗作用。
試驗例2、本發明組合物對醋酸性胃潰瘍的影響取體重150～180g大鼠90隻，雌雄兼用，禁食12小時後，將動物放入鐘罩內，用乙醚麻醉後將其仰臥位固定於手術臺上。剪去腹部的毛，用碘酒、酒精常規消毒。劍突下腹部正中切口2～2.5cm，用彎止血鉗子在右側肝臟下方將十二指腸輕輕勾出，然後將腺胃部輕輕拉到腹外，在胃的腹側面，胃體部和幽門竇交界處，用0.25ml的注射器將10％醋酸0.05ml注於漿膜下，形成丘疹。將胃輕輕送回，縫合腹壁肌層，然後縫合皮膚。用碘酒、酒精消毒，每鼠腹腔注射青黴素20萬U，連續3天，常規飼養。將手術後的大鼠隨機均分6組模型組、洛賽克組、三九胃泰組、本發明I、II、III組。從手術次日起，各組均灌胃給藥。連續治療12天。第14天處死，開腹、結紮幽門和賁門，注射1％的甲醛溶液10ml於胃內，並浸於1％的甲醛溶液中，固定10分鐘。沿胃大彎剪開，將胃外翻，倒掉內容物，再用乳頭吸管輕輕衝掉食物殘渣。潰瘍呈圓形或橢圓形，中心凹陷，四周微微隆起，密布毛細血管。已癒合的潰瘍，周圍稍有降起，表面紅潤，可見有放射狀細紋。用潰瘍的最長徑和最短徑的均值表示潰瘍指數，進行統計學處理，計算潰瘍癒合百分率，評定藥物對潰瘍癒合的促進作用。結果見表2。

表2.本發明組合物對醋酸性潰瘍的影響(X±S)

與模型組比較*p＜0.05，**p＜0.01實驗結果顯示，I、II、III組的潰瘍指數明顯低於模型組，陽性藥三九胃泰組。病理組織學檢查結果表明醋酸浸潤大鼠胃潰瘍模型製作成功。用藥組胃黏膜病變較與模型組為輕，特別是高劑量組，潰瘍小且數目少。與陽性組相比，本發明組合物對胃黏膜保護作用在高劑量組優於三九胃泰，但遜於洛賽克。不同劑量間比較存在量效關係。提示香芍胃藥膠囊對醋酸性大鼠潰瘍胃黏膜具有顯著的保護作用。
試驗例3、本發明組合物對大鼠胃酸、胃蛋白酶分泌的影響(滴定法、蛋白毛細玻管法)手術與胃液收集取體重180～200g健康SD大鼠，雌雄各半，隨機分為6組模型組、洛賽克組、三九胃泰組、本發明組合物I、II、III組，每組10隻。禁食24小時後(自由飲水)，用乙醚輕度麻醉動物，剪去腹部的毛，常規消毒皮膚，於劍突下沿腹白線開一個約長2.5cm切口，小心提起胃，在幽門與十二指腸結合部用縫線結紮，小心避開血管。立即十二指腸給藥，模型組動物同法給等體積蒸餾水。縫合創口後送回籠中，術後禁食禁水，5小時後脫頸椎處死動物，取出胃，收集胃液於刻度離心管，以3000rpm離心15分鐘，吸取上清液計算胃液量，並進行胃液分析。
胃液分析(1)胃酸測定①取清晰胃液2ml置小燒杯中，加入甲基橙及酚酞指示劑各2滴，含游離酸時呈櫻紅色，如呈黃色則指示無游離酸。②用滴定管慢慢用0.1108mol/L氫氧化鈉溶液滴定，同時不斷搖動，恰至紅色消失，出現薑黃色為止，即為游離酸滴定終點，記錄消耗氫氧化鈉溶液的毫升數。③繼續用氫氧化鈉滴定直至微紅色不退為止，即為總酸度滴定終點，記錄兩次滴定所消耗0.1108mol/L氫氧化鈉溶液的總毫升數。
④結果計算游離酸(mEq/L)＝游離酸滴定終點消耗的氫氧化鈉溶液毫升數×10總酸度(mEq/L)＝兩次滴定消耗的氫氧化鈉毫升數×10總酸排出量(Eq/h)＝總酸度×每小時的胃液量。
胃蛋白酶測定(麥特氏毛細玻管測定法)將內徑1～2mm粗細勻稱的毛細玻管裁成10cm長，洗淨烤乾。用雞蛋一枚，取其蛋清充分打勻後用紗布過濾，將上述毛細玻管利用虹吸作用，灌滿蛋清(注意管內應無氣泡)。然後放在85℃熱水中使蛋白凝固，貯冰箱中備用。試驗時取胃液1ml放入50ml的三角燒瓶中，加0.05mol/L鹽酸溶液15ml搖勻，放進蛋白管二根。塞好瓶口，在37℃恆溫箱中孵育24小時，取出蛋白管，用遊標卡尺測量蛋白管兩端透明部分的長度(mm)，以四端之值求其平均值。
胃蛋白酶活性單位＝平均值2×16胃蛋白酶排出量(活性單位/h)＝胃蛋白酶活性單位×每小時的胃液量結果見表3，4。
表3 本發明組合物對大鼠胃液、胃酸分泌的影響(X±S)


與模型組比較*p＜0.05，**p＜0.01，括號內為n＝動物數。
表4.本發明組合物對胃蛋白酶活性及其排出量的影響(X±S)

與模型組比較*p＜0.05，**p＜0.01，括號內為n＝動物數。
實驗結果顯示，本發明組合物III組能顯著減少胃酶和總酸排出量。本發明組合物的三個劑量組對胃酶活性、游離酸、總酸度及pH值均無明顯影響，但均能顯著減少胃液的生成量。試驗例4、本發明組合物對幽門螺桿菌的體外抑菌試驗大鼠含藥血清製備SD大鼠12隻，♀♂各半。按體重隨機將動物分為2組。A組為給藥組，8隻動物。給藥劑量為3.0g/kg體重(臨床日用量的20倍)，ig給藥，給藥容量為10ml/kg體重，每日分2次給藥，間隔8h，連續7d。B組為空白對照組，4隻動物。給予等量蒸餾水。最後依次給藥後1h，戊巴比妥ip麻醉動物，頸動脈取血。3000rpm×10min分離血清，56℃滅活30min，-20℃儲存備用。
直接加藥試驗的藥物配製用肝浸液(內含43％馬血清，22.0ug/ml兩性黴素，51.0ug/ml萬古黴素)將藥物配成倍比系列濃度，依此為2.0、1.0、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.0312、0.0156g/ml。
實驗方法和結果取不同濃度藥物肝浸液1.0ml，於滅菌試管內，置50℃空腸彎曲菌選擇瓊脂(內含10％綿羊血)9.0ml，迅速混勻，傾入24孔細胞培養板內，每孔2.0ml。藥物在培養基內的終濃度分別為200、100、50、25、12.5、6.25、3.12和1.56mg/ml。另用1.0ml肝浸液加9.0ml空腸彎曲菌選擇瓊脂每孔2.0ml，作為陰性對照。
取培養48h的HP，用生理鹽水配成5×108/ml菌液，取2μl，點種於孔內培養基上，置37℃微氧環境(5％O2，85％N2，10％CO2)培養48h，觀察結果。
每個藥物濃度每株菌株作2個復孔，實驗重複進行二次。
結果如表5所示。
表5.本發明組合物對HP菌株的抑菌作用

實驗結果表明，本發明組合物對檢測HP各型菌株，顯示有一定的抑菌株作用。試驗例5.本發明組合物的毒理研究結果1.急性毒性試驗研究結果本發明組合物灌胃給藥的最大給藥量試驗結果表明20隻小鼠給藥後均無明顯的毒性反應，一周內亦無死亡。因此，本發明組合物灌胃給藥的小鼠最大給藥量為91g(生藥)/kg。如按臨床成人每日口服劑量9.0g(生藥)/60kg計算，則該藥的小鼠一日灌胃劑量給藥量為臨床成人一日口服量的606倍。
2.長期毒性試驗研究結果本發明組合物3.0g/kg、6.0g/kg和12.0g/kg三個劑量組連續灌胃給藥六個月以及停藥後恢復期對大鼠體重增長、攝食量、尿常規無明顯影響。整個給藥期間，除本發明組合物高劑量組有少數大鼠精神較差，毛髮鬆散，活動呆板和個別動物死亡外，三個劑量組及對照組大鼠健康狀況良好，外觀、行為、排洩物等方面均無明顯異常。大鼠解剖後經肉眼觀察，各臟器均未見異常。
血常規檢查，見給藥三個月後高劑量組雄性大鼠紅細胞數較對照組明顯減少，給藥六個月後高、中劑量組雄性大鼠紅細胞數和血紅蛋白含量較對照組明顯減少，其他指標未見異常，恢復期各組各項指標均恢復正常。
血液生化檢查結果表明，給藥三個月時高劑量組雄性大鼠TP、Cr較對照組明顯增加，雌性大鼠TP較對照組明顯增加。給藥六個月時，雄性大鼠高、中、低三個劑量組BUN明顯低於對照組，高劑量組ALT、ALB與對照組比較有明顯升高，雌性大鼠高、中劑量組BUN明顯低於對照組，高、中、低劑量組T-Bil均明顯高於對照組，但上述變化均在本室測定值範圍內波動。
組織學檢查結果表明，本發明組合物連續給藥三個月、六個月及給藥後停藥一個月對大鼠心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟、腦、腦垂體、腎上腺、胸腺、睪丸、附睪、卵巢、胃等臟器的組織學結構基本無影響，未見病理性改變。
表明本發明組合物長期連續灌胃給藥六個月，對大鼠的生長發育，肝功能，腎功能以及各主要臟器官無明顯不良影響。
權利要求
1.一種用於治療消化性潰瘍和慢性胃炎的中藥組合物，組合物中各組分的重量配比為乳香0.6-60、白芍0.6-60、木香0.4-40、甘草0.4-40，以及適量的藥學上可接受的載體。
2.如權利要求1所述的中藥組合物，組合物中各組分的重量配比為乳香1-12、白芍3-12、木香2-8、甘草1-8。
3.如權利要求2所述的中藥組合物，組合物中各組分的重量配比為乳香1、白芍5、木香3、甘草1。
4.如權利要求1-3任一所述的中藥組合物，組合物中的乳香為生乳香。
5.如權利要求4所述的中藥組合物，該組合物可為常用的口服劑型。
6.如權利要求5所述的中藥組合物，所述的口服劑型選自片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑、散劑或滴丸或其相應的緩控釋劑型。
7.如權利要求1-6任一所述的中藥組合物，在製備用於治療消化性潰瘍和慢性胃炎藥物中的應用。
8.一種製備權利要求1-7任一所述中藥組合物的方法，包括如下步驟1)按處方取乳香藥材，10℃以下先行預冷5小時，在25℃以下、相對溼度小於60％的環境下粉碎，過100目篩，在細粉中加入適量微粉矽膠等輔料混勻成乳香混合粉，備用。2)按處方取木香粗粉，水浸泡2小時，加熱蒸餾收集揮髮油，另存備用。取藥材水煮液過濾，濃縮至相對密度1.20(50℃測定)，加入乙醇至含醇濃度達75％，靜置，濾過，得醇沉液，備用。3)按處方取白芍、甘草藥材粗粉，乙醇回流2次，每次2小時，過濾，合併回流液，與木香醇沉液合併，減壓回收乙醇至相對密度1.10(50℃測定)。取濃縮液，噴霧乾燥成細粉，備用。4)將木香揮髮油用β-環糊精包合成揮髮油乾粉，與乳香混合粉及木香、白芍、甘草噴霧乾燥粉混合，加入藥學上可接受的輔料適量，混勻，製備成製劑即得。
9.如權利要求8所述的方法，優選1)步中的技術方案為預冷溫度4℃；相對溼度小於45％，微粉矽膠用量為細粉重量的5％。
10.如權利要求8所述的方法，優選2)步中的技術方案為提取揮髮油的水用量為6倍，加熱蒸餾時間為8h；優選50℃時水濃縮液的相對密度為1.1-1.3，更優選相對密度為1.15-1.2。
11.如權利要求8所述的方法，優選3)步中的技術方案為用6倍量70％乙醇回流2次；醇濃縮液的優選相對密度為1.0-1.3，更優選相對密度為1.1。
12.如權利要求8所述的方法，優選4)步中的技術方案為優選β-環糊精用量是木香揮髮油的6-12倍，更優選6倍。
全文摘要
本發明涉及一種用於治療治療胃、十二指腸潰瘍及慢性胃炎的中藥組合物及其製備方法和其用途。該組合物以乳香為君藥，選用乳香、芍藥、木香及甘草相配而組成，旨在活血化淤，行氣和胃；主治胃、十二指腸潰瘍及慢性胃炎血淤氣滯。本發明的組合物毒理作用研究表明本發明組合物療效確切、安全無毒。
文檔編號A61K9/20GK1833687SQ20061003764
公開日2006年9月20日 申請日期2006年1月9日 優先權日2006年1月9日
發明者朱學東, 顧偉偉, 夏培源, 刁勇 申請人:南京易亨製藥有限公司