胞磷膽鹼鈉片及其製備方法
2023-06-12 02:19:01 2
專利名稱：胞磷膽鹼鈉片及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥品及其製備方法，具體涉及胞磷膽鹼鈉片及其製備方法。
背景技術：
胞磷膽鹼鈉(Citicoline Sodium)，其分子式為C14H25N4NaO11P2,為膽鹼胞嘧啶核苷 二磷酸酯的單鈉鹽，是核苷衍生物，乾燥品中胞磷膽鹼鈉不少於98 %。胞磷膽鹼鈉可以通過 降低腦血管阻力，增加腦血流來促進腦物質代謝，改善腦循環。也可增強腦幹上行網狀激活 系統的機能，增強椎體系統的功能，改善運動麻痺，故對促進大腦功能的恢復和促進甦醒有 一定作用。注入胞磷膽鹼鈉注射液後可迅速進入血液，有部分通過血腦屏障進入腦組織，膽 鹼部分在體內成為良好的甲基化供體，可對多種化合物有轉甲基化作用，約1 %的膽鹼從尿 排出。胞磷膽鹼鈉主要用於急性顱腦外傷和腦手術後意識障礙，對腦中風所致的偏癱可逐 漸恢復四肢的功能，也可用於其他中樞神經系統急性損傷引起的功能和意識障礙，也用於 缺血性腦血管病和血管性痴呆。
根據目前公開的專利文獻，可以看出，目前對胞磷膽鹼鈉的研究主要集中在胞磷 膽鹼鈉的製備方法，以及胞磷膽鹼鈉分散片、注射液等的製備方法。如中國專利公開號為 CN1944661的發明專利公開了一種胞磷膽鹼鈉的製備方法，主要是以酵母為生物催化劑， 以5'-胞苷酸、磷酸膽鹼、氫氧化鉀、葡萄糖為原料進行生物轉化的生產方式進行生產制 備。中國專利公開號為CN1395935的發明專利公開了一種胞磷膽鹼鈉靜脈注射液及其製備 方法，其公開的胞磷膽鹼鈉靜脈注射液，包括下列組分(以重量份計)胞磷膽鹼鈉0. 25至 1. 0，氯化鈉0. 45至4. 5，注射用水50至500。中國專利公開號為CN101204396的發明專利 公開了一種胞磷膽鹼鈉分散片及其製備方法，其分散片包括胞磷膽鹼鈉和藥物可以接受的 載體如乳糖、澱粉、纖維素等等。但作為注射液，其生產成本高，攜帶使用不是很方便，且藥 物理化性質不是很穩定。發明內容
本發明的目的在於提供一種片劑產量高、成本低；分劑量準確、攜帶和使用方便； 藥物理化性質比較穩定、貯存期較長的胞磷膽鹼鈉片。
胞磷膽鹼鈉100．0至300g[o008] 澱粉20．0至70．og[o009] 微晶纖維素50．0至160．Og[OOlo] 羥丙基甲基纖維素0．6至4．5g[OOl1] 預膠化澱粉0至6．Og[OOl2] 硬脂酸鎂1．7至5．5g。[OOl3] 羧甲澱粉鈉0至lo．og
更進一步的方案是預膠化澱粉用量為1至5g，羧甲澱粉鈉用量為2至Sg。
本發明還公開了所述胞磷膽鹼鈉片的製備方法，包括如下步驟
1)備料將胞磷膽鹼鈉粉碎過100目篩，將羥丙基甲基纖維素配製成1. 0至4. 0% 的水溶液作為粘合劑，將澱粉、微晶纖維素、預膠化澱粉、硬脂酸鎂、羧甲澱粉鈉目篩；
2)稱取胞磷膽鹼鈉、澱粉、微晶纖維素、預膠化澱粉、硬脂酸鎂、羧甲澱粉鈉、粘合 劑；
3)將澱粉、微晶纖維素和胞磷膽鹼鈉混合均勻，加入粘合劑，攪拌均勻，製成軟材， 過20目尼龍篩制顆粒；
4)將顆粒置於乾燥箱中，於50°C條件下加熱乾燥；
5)乾燥後的顆粒用18目不鏽鋼篩整粒，加入硬脂酸鎂等外加輔料混合均勻；
6)半成品化驗，測定顆粒中胞磷膽鹼鈉的含量確定片重；
7)衝模壓片，檢驗合格後採用鋁塑鋁包裝，即製得胞磷膽鹼鈉片。
本發明將胞磷膽鹼鈉、澱粉、微晶纖維素等粉碎過100目篩，粉碎得更細，更有利 於藥物有效成分的發揮，見效快；採用羥丙基甲基纖維素水溶液作為粘合劑，更容易將各種 成分潤溼均勻使其粘合在一起，形成薄膜型顆粒，增強制出顆粒的流動性及均勻性，為準確 控制劑量提供了保證，並增加了該藥品的溶出度；採用50°C的低溫烘乾，既能夠達到烘乾 的效果，又避免了溫度過高導致產品化學成分的變化，最後採用鋁塑鋁包裝，即起到防潮又 起到遮光的作用，製備的片劑性質穩定，存儲期較長(有效期為36個月)；整粒後加入硬脂 酸鎂，一方面要控制硬脂酸鎂的用量最低，達到助流的效果，另一方面讓其與片劑中的澱粉 相互作用，促使壓片順利，而且澱粉能改善硬脂酸鎂的疏水性而降低對片劑崩解及功能成 分溶出的影響，且壓片後片面光潔美觀。通過測定中間體總混顆粒中胞磷膽鹼鈉含量確定 片重，將使本發明製備的片劑分劑量更準確，提高產品的穩定性和適用性。經多次試驗證明 在配方中加入了預膠化澱粉可顯著提高顆粒的均勻性，增加顆粒的舒松度及片芯外觀的光 潔度，從而提高胞磷膽鹼鈉片的外觀質量及片重差異質量。另外，羧甲澱粉鈉作為崩解劑添 加到本配方中，加速本品的迅速崩解提高本品的溶出速率，提高本品的內在質量。
本發明所採用的質量標準試驗方法
(1)有關物質精密稱取本品細粉適量(約相當於胞磷膽鹼鈉50mg)，加流動相溶 解，過濾，取續濾液製成每Iml約含胞磷膽鹼鈉0. 5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取供 試品溶液適量，用流動相製成每Iml約含胞磷膽鹼鈉5μ g的溶液，作為對照溶液。照含量 測定項下的色譜條件試驗，量取對照溶液20 μ 1注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成 分色譜峰的峰高約為記錄儀滿量程的20% 25%。再量取上述兩種溶液各20μ 1注入液 相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如顯雜質峰，量 取各雜質峰面積之和，不得大於對照溶液主成分峰的峰面積(1. 0% )。
(2)溶出度取本品，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄)(C第二法)， 以鹽酸溶液(9 — 1000) 900ml為溶劑，轉速為每分鐘75轉，依法操作。經30分鐘時，取溶 液適量，濾過，精密量取續濾液1ml，加鹽酸溶液(9 — 1000)稀釋成IOml作為供試品溶液； 另取胞磷膽鹼鈉對照品適量加鹽酸溶液(9 — 1000)製成每Iml含20 μ g的溶液，作為對照 品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在^Onm的 波長處分別測定吸收度，計算出每片的溶出量。限度為標示量的80%，應符合規定。4
(3)含量測定照高效液相色譜法測定(中國藥典2005年版二部附錄V D)。
色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以磷酸二氫鉀溶 液(取2. 72g磷酸二氫鉀，加水溶解並稀釋成IOOOml，加5ml三乙胺後，用磷酸調節pH值至 5. 5)為流動相；檢測波長為274nm。理論塔板數按胞磷膽鹼鈉峰計算應不低於1500。
測定法取本品10片，精密稱定，研細，混合均勻，精密稱取適量(約相當於胞磷膽 鹼鈉50mg)，置IOOml量瓶中，加流動相溶解，並稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液 5ml，置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，作為供試品溶液；另取經以五氧化二磷為乾燥 劑，100°C減壓乾燥至恆重的胞磷膽鹼鈉對照品適量，用流動相製成每Iml中約含胞磷膽鹼 鈉50 μ g的溶液，作為對照品溶液。取上述溶液各20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按 外標法以峰面積計算即得。
具體實施方式
實施例1
一種胞磷膽鹼鈉片，每1000片包括如下的組分
胞磷膽鹼鈉200. Og
澱粉50. Og
微晶纖維素100. Og
羥丙基甲基纖維素0. 125g
硬脂酸鎂3. 5g。
上述胞磷膽鹼鈉片的製備方法，包括如下步驟
1)備料將胞磷膽鹼鈉粉碎過100目篩，將澱粉、微晶纖維素和硬脂酸鎂過100目 篩，將羥丙基甲基纖維素配製成2. 5%的水溶液作為粘合劑；
2)按準確稱取各原輔料；
3)將澱粉、微晶纖維素和胞磷膽鹼鈉混合均勻，加入粘合劑，攪拌均勻，製成軟材， 過20目尼龍篩制顆粒；
4)將顆粒置於乾燥箱中，於50°C條件下加熱乾燥；
5)乾燥後的顆粒用18目不鏽鋼篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻；
6)半成品化驗，測定顆粒中胞磷膽鹼鈉的含量確定片重；
7)衝模壓片，採用鋁塑鋁包裝，即製得胞磷膽鹼鈉片。
實施例2
一種胞磷膽鹼鈉片，每1000片包括如下的組分
胞磷膽鹼鈉300. Og
澱粉60. Og
微晶纖維素110. Og
羥丙基甲基纖維素1.8g
預膠化澱粉5. Og
硬脂酸鎂5g
羧甲澱粉鈉8g
上述胞磷膽鹼鈉片的製備方法，包括如下步驟
1)備料將胞磷膽鹼鈉粉碎過100目篩，將澱粉、微晶纖維素、羧甲澱粉鈉和硬脂 酸鎂過100目篩，將羥丙基甲基纖維素配製成2. 5%的水溶液作為粘合劑；
2)按準確稱取各原輔料；
3)將澱粉、微晶纖維素、胞磷膽鹼鈉混合均勻，加入粘合劑，攪拌均勻，製成軟材， 過20目尼龍篩制顆粒；
4)將顆粒置於乾燥箱中，於50°C條件下加熱乾燥；
5)乾燥後的顆粒用18目不鏽鋼篩整粒，加入硬脂酸鎂、羧甲澱粉鈉混合均勻；
6)半成品化驗，測定顆粒中胞磷膽鹼鈉的含量確定片重；
7)衝模壓片，採用鋁塑鋁包裝，即製得胞磷膽鹼鈉片。
實施例3
一種胞磷膽鹼鈉片，每1000片包括如下的組分
胞磷膽鹼鈉100. Og
澱粉40g
微晶纖維素55. Og
羥丙基甲基纖維素0.7g
硬脂酸鎂1. 5g
羧甲澱粉鈉2g
上述胞磷膽鹼鈉片的製備方法，包括如下步驟
1)備料將胞磷膽鹼鈉粉碎過100目篩，將澱粉、微晶纖維素、預膠化澱粉和硬脂 酸鎂過100目篩，將羥丙基甲基纖維素配製成2. 5%的水溶液作為粘合劑；
2)按準確稱取各原輔料；
3)將澱粉、微晶纖維素、預膠化澱粉和胞磷膽鹼鈉混合均勻，加入粘合劑，攪拌均 勻，製成軟材，過20目尼龍篩制顆粒；
4)將顆粒平置於乾燥箱中，於50°C條件下加熱乾燥；
5)乾燥後的顆粒用18目不鏽鋼篩整粒，加入硬脂酸鎂、羧甲澱粉鈉混合均勻；
6)半成品化驗，測定顆粒中胞磷膽鹼鈉的含量確定片重；
7)衝模壓片，採用鋁塑鋁包裝，即製得胞磷膽鹼鈉片。
為更好的說明本發明的實質，下面將用本發明所製備的胞磷膽鹼鈉片的長期穩定 性試驗來說明其藥物理化性質穩定、貯存期長。
取實施例一至三製成的胞磷膽鹼鈉片三批，批號分別為060601，060602，060603。
對照品胞磷膽鹼鈉對照品(批號140675-200401)，中國藥品生物製品檢定所。
儀器756紫外可見分光光度計(上海光譜儀器有限任公司)JRS_8G智能型溶出 試驗儀(天津大學無線電廠)；LC-10AT型高效液相色譜儀(日本島津)，SPD-10AVP型檢測 器，N2000雙道色譜工作站；BP211D型電子天平(德國賽多利斯)
試劑磷酸二氫鉀天津市福星化學試劑廠；三乙胺重慶申渝化學試劑廠；磷酸 成都化學試劑廠；甲醇進口 ；重蒸水自製。
考察項目性狀、溶出度、有關物質、標示含量、微生物限度檢查。
檢驗依據《國家藥品標準》(試行)TOH07132006。
試驗內容及條件
鋁塑鋁包裝，常溫條件下長期穩定性試驗。
長期穩定性試驗結果見表1至3。
表1胞磷膽鹼鈉片36個月常溫穩定性試驗結果
產品批號06060權利要求
1.一種胞磷膽鹼鈉片，其特徵在於每1000片包括如下的組分胞磷膽鹼鈉 澱粉100. 0 至 300g 20. 0 至 70. Og 50. 0 至 160. Og 0. 6 至 4. 5g 0至6.08微晶纖維素 羥丙基甲基纖維素預膠化澱粉 硬脂酸鎂 羧甲澱粉鈉1. 7 至 5. 5g 0 至 10g。
2.根據權利要求1所述的胞磷膽鹼鈉片，其特徵在於所述預膠化澱粉用量為1至5g， 羧甲澱粉鈉用量為2至Sg。
3.權利要求1或2所述胞磷膽鹼鈉片的製備方法，其特徵在於包括如下步驟1)備料將胞磷膽鹼鈉粉碎過100目篩，將羥丙基甲基纖維素配製成1.0至4.0%的水 溶液作為粘合劑，將澱粉、微晶纖維素、預膠化澱粉、硬脂酸鎂、羧甲澱粉鈉過100目篩；2)稱取胞磷膽鹼鈉、澱粉、微晶纖維素、預膠化澱粉、硬脂酸鎂、羧甲澱粉鈉、粘合劑；3)將澱粉、微晶纖維素、預膠化澱粉和胞磷膽鹼鈉混合均勻，加入粘合劑，攪拌均勻，制 成軟材，過20目尼龍篩制顆粒；4)將顆粒置於乾燥箱中乾燥，於50°C條件下加熱乾燥；5)乾燥後的顆粒用18目不鏽鋼篩整粒，外加輔料硬脂酸鎂和羧甲澱粉鈉，混合均勻；6)半成品化驗，測定顆粒中胞磷膽鹼鈉的含量確定片重；7)衝模壓片，檢驗合格後採用鋁塑鋁包裝，即製得胞磷膽鹼鈉片。
全文摘要
本發明提供了一種治療顱腦損傷或腦血管意外所引起的神經系統的後遺症的藥物製劑胞磷膽鹼鈉片及其製備方法，每1000片包括如下的組分胞磷膽鹼鈉100.0至300.0g，澱粉20.0至70.0g，微晶纖維素50.0至160.0g，羥丙基甲基纖維素0.6至3，硬脂酸鎂1.7至5.5g，羧甲澱粉鈉0至10g，預膠化澱粉0至6.0g。本發明公開了所述胞磷膽鹼鈉片的製備方法，主要包括過篩、稱量配料、預混、制軟材、制溼粒、乾燥、整粒、總混、壓片及鋁塑鋁包裝及外包等幾個步驟。本發明製備的片劑產量高、成本低；分劑量準確、攜帶和使用方便；藥物理化性質比較穩定、貯存期較長。
文檔編號A61K47/38GK102028664SQ20101060036
公開日2011年4月27日 申請日期2010年12月22日 優先權日2010年12月22日
發明者唐銑, 張義發, 李威, 陳健, 黃學兵 申請人:四川梓橦宮藥業有限公司