奧拉西坦製劑及製備方法

2023-06-12 02:07:31

專利名稱：:奧拉西坦製劑及製備方法奧拉西坦製劑及製備方法駄領域本發明涉及一種藥物製劑及製備方法，特別涉及一種具W^高血-腦屏障iiSl率的奧拉西坦製劑，屬醫藥絲領域。技術背景奧拉西坦(oxiracetam)是一種合成的,MS丁酸(GAB0B)環狀衍生物，僅作用於中樞神經系統，主要分布在:WiI鵬、海馬，有欽活、做或艦神,胞的功能恢復，改善智能障礙患者的記憶和學習功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學習記憶能力的影響是一種持久的作用。由於奧拉西坦主要作用于娜腿、海馬，因此，需要3I5iJflL-腦屏障。血-腦屏障(blood-brainbarrier,簡稱B啦是由魏血管內皮細鵬成的血液與腦組織間的屏障。它為腦組織鵬了一個相^!定的內環境，保障了腦的正常功能。但是由於BBB的存在，多數抗生素類，抗病毒、拋中瘤、中樞神魏統藥物以及多肽、蛋白類藥物都難以AM。總的來說，親水性，大肝藥物難以細BB。一些親離，肝M^t的藥物雖會^aBBB，但很快又被細mh的高效外排泵攝取回到血液中，因itkil內藥量甚少。而奧拉西坦是一種極性很強的小^f物質，親水性很強，在有機翻仲分配係數很小，血-腦屏障淑率低，加之，細鵬上的高效外排泵攝取作用，〈跌拉西鵬內的藥量很少，影響了療效的辦。中國專利公開號為CN1555794、名稱為"奧拉西坦分散片及其第恪方法"；中國專利公開號為CN1424034、名稱為"一種奧拉西坦注針液製劑的製備方法及製品"；中國專利公開號為CN1390543、名稱為'駐射用奧拉西坦藥品"；中國專利公開號為CN1486693、名稱為"一種奧拉西坦凍幹微劑的製備方艦製品"分別記載了奧拉西坦的不同劑型，但這些劑型均沒有提及如何提高奧拉西SJfiL-腦屏障皿率、增加SA腦內藥量的問題o
發明內容本發明所要解決的技術問題是克服現有fe^之缺陷,一種旨鄉顯著提高奧拉西fii&L-腦屏Ptita率的奧拉西坦製劑；本發明還要皿製備所述奧拉西坦製劑的方法。本發明臓問題是由以下技術方鄉決的200710139317.3說明書第2/7頁一種奧拉西坦製劑，它包括奧拉西坦納米顆粒和藥用輔料，所述奧拉西坦納米顆粒由藥芯和表面f,層構成，,藥芯由主藥和載體組成，其中載體為含氨基多糖的高^材料、含量為7095%，主藥為奧拉西坦、含量為530%。Jl^奧拉西坦製劑，戶/M，基多糖的高W材料選自甲殼素、脫乙醯甲殼素或葡萄糖胺鎌，戶腿表面,層選自類表面活性齊1」娜或甲基葡糖,。，奧拉西坦製劑，戶，^MS多糖的高M材料是聚合度為6的葡萄糖胺SM，所述醯胺類表面活性劑為甲8^糖。戰奧拉西坦製劑，戶>^面^^層的錢為藥芯重量的210%。，奧拉西坦製劑，戶皿奧拉西felrt米顆粒的粒徑在200nm300nm。，奧拉西坦製劑，所述藥用輔料為稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑及助流劑。一種奧拉西坦製劑的製備方法，它按如下步,行a、稱取配方量的載^W料溶於二氯甲垸中形啦Omg/ml的溶液，稱取配方量的奧拉西坦溶於丙酮中，形淑Omg/ml的溶液，然後混M兩種有機溶液；b、將戰混合有機溶働t]入到2XPVA溶液中，混合有機溶液與PVA溶液的^i口、比為l:4，冰浴^fTH鯛探頭超聲儀，超聲鵬min，形戱L液；c、常壓下揮^2h，MlH婦Omin，除去有機翻!j,IO'C，23000r/rai^高速離心30min，收集固化的納^a再用體蒸餾水洗滌、離心2次，冷凍千燥即得納^^粒；d、！^配方量的表面^tfp劑，加入蒸餾水，形成5mg/ml的溶液，再加A^^IL在冰浴餅下超聲艦60s,使納^f立均勻懸浮，l(TC，23衡mi^高速離心30min，然後棄上清液，加入固糊2倍量的蒸餾水^^懸液，冷凍千燥即衞,納糊粒。本發明針對現有奧拉西坦製劑血-腦屏障皿率低、療效欠佳的問皿行了以下改進l.以含有錢多糖的高OT材料為載^t才料承載奧拉西坦，使之具有很好的腦耙向作用，肯嫩腿穿-腦屏障，辦治療作用；2.使用表面活性劑，修飾載藥納綠面，使之延長載藥納米顆粒在循環系統中的循環時間、抑制髙效外排泵攝取作用，從而為奧拉西坦大量進AM部奠定了基礎。微表明，24h血-腦屏P章艦率，本發明帝擠吡普通奧拉西坦製劑高出36.75%，顯著增加了奧拉西SKlfiL-腦屏障的藥量。具體實肺式本發明以含有氨基多糖的高分子材料，如甲殼素、脫乙醯甲殼素、葡萄糖胺寡糖為載體承^拉西坦，具有很好的腦耙向作用，會激腿穿-腦屏障，使奧拉西坦分布於頗、海馬，即倉撥揮治療作用。但在另一方面，載藥納米顆豐腿AifiL液循環後大部分又被識別為外源物質而M網狀內皮系統的髙吞噬性單核吞噬細胞系統(包括吞噬病原異物的單核細MR衍生的巨噬細胞群)攝取，在循環系統逗留時間很短，也皿無法大量SA腦部。為克服單純載藥納米顆豐戰一不;^t處，本發明{頓表面活性劑，如繊TO、甲基葡糖〗,載藥納米顆粒表面，使之肯辦延長載藥納米顆粒在循環系統中的循環時間、抑制高效外排泵攝取作用，從而為奧拉西坦大K4AM部奠定了基礎。本發明所述製劑具有在循環系統內長時間循環、迅iM&fiL-腦屏障的腦耙向作用的雙重特性，使得奧拉西坦腦內藥物容iffl速升高成為可能。以下給出幾個具體的實施例實施例l.a、稱取80mg奧拉西坦溶於丙酮中，形働Omg/ml的溶液，稱艱1520mg的甲殼素溶於二氯甲烷中形啦Omg/ml的溶液，然後混合這兩種有機溶液；b、將混合有機溶漱口A^其^f只4倍量的2XPVA溶液中，冰浴剝牛下1頓探頭超聲儀，超聲處S2min，形成乳液；c、常壓下揮婦h，Mil揮婦Omin，除去有機翻U，IO'C，23000r/mi^高速離心30min，收集固化的納粒，再用纏蒸餾7K洗滌、離心2次，冷凍千燥即得納米顆粒；d、稱艱32mg,醯氨，加入蒸餾水，形戱mg/ml的溶液，再加A^米^f立。在冰浴劍牛下超聲鵬60s，使納米^f立均勻懸浮。IO'C，23000r/mi^高速離心30min,然後棄上清液，加入固胸2倍量蒸餾水^1液，冷凍千燥即衞,納娜立。實施例2.a、稱取120mg奧拉西坦溶於丙酮中，形淑Omg/ml的溶液，稱艱1080mg脫乙醯甲殼素溶於二氯甲烷中形啦Omg/ml的溶液，然後混^g兩種有機溶液；b、將混合有機溶鄉Q入到其^f只4倍量的2XPVA溶液中，冰浴^f牛下^ffl探頭超聲儀，超聲處S2min，形戱L瓶c、常壓下揮愁h,MiSf婦Omin，除去有機溶劑，IO'C，23000r/mi^高速離心30min,收集固化的納糊粒，再用錢蒸餾7乂洗滌、離心2次，冷凍千燥即得納米顆粒；d、稱取36mg甲S^II醯氨，加入蒸餾水，形戱mg/ml的溶液，再加A^米顆粒。在冰浴斜牛下超聲^bS60s，使納，粒均勻懸浮。IO'C，23000r/mi^高速離心30min，然後棄上清液，加入固嫩倍量蒸餾水艦懸液，冷凍千燥即得,納米顆粒。實施例3.a、Ml60mg奧拉西坦溶於丙酮中，形微Omg/ml的溶液，稱艱906mg繊醯ES^溶於二氯甲烷中形成20mg/ml的溶液，然後混M兩種有機溶液；b、將混合有機溶液加入至唭體積4倍量的2XPVA溶液中，冰浴斜牛下〗頓探頭超聲儀，超聲^S2min，形戱L液；c、常壓下揮數h,鵬揮發30min，除去有機翻U，l(TC，23000r/mi^高速離心30min，收集固化的納米顆粒，再用體蒸餾7K洗滌、離心2次，冷凍千燥即得納米顆粒；d、艦42mg葡糖醯氨，加入蒸餾水，形戱mg/ml的溶液，再加A^I米顆粒。在冰浴斜牛下超聲處理60s，使納米顆粒均勻懸浮。IO'C，23000r/mi^高速離心30min，然後棄上清液，加入固體物2倍量蒸餾水^i5t懸液，冷凍T"燥即得《,納，粒。實施例4.a、稱取200mg奧拉西坦溶於丙酮中，形淑Omg/ml的溶液，稱取800mg聚合度為6的箭糖醯MS糖溶於二氯甲烷中形^20mg/ml的溶液，然後混M兩種有機溶液；b、將混合有機溶液加入到其體積4倍量的2XPVA溶液中，冰浴劍牛下j柳探頭超聲儀，超聲處S2min，形戱L液；c、常壓下揮數h，艦揮婦Omin,除去有機翻U，IO'C，23000r/mi^高速離心30min，收集固化的納米顆粒，再用縫蒸餾水洗滌、離心2次，冷凍千燥即得納米顆粒；d、稱艱60mgTO醯氨，加入蒸餾水，形戱mg/ml的溶液，再加A^^15粒。在冰浴斜牛下超聲處理60s，使納米顆粒均勻懸浮。IO'C，23000r/mi^高速離心30min，然後棄上清液，加入固體物2倍量蒸餾7W^t懸液，冷凍千燥即得^^納^^粒。實施例5.a、稱取240mg奧拉西坦溶於丙酮中，形戱Omg/ml的溶液，稱取720mg聚合度為6的HH醯MS糖溶於二氯甲垸中形淑Omg/nil的溶液，然後混M兩種有機溶液；b、將混合有機溶鄉n入到其^f只4倍量fi^^PVA溶液中，冰浴^f牛下艦探頭超聲儀，超聲^S2min,形戱L瓶c、常壓下揮數h,艦揮婦Omin，除去有機翻，IO'C，23000r線高速離心30min，收集固化的納米顆粒，再用驢蒸餾水洗滌、離心2次，冷凍千燥即得納^f立；氨，加入蒸餾水，形啦mg/ml的溶液，再加A^，粒。在冰浴條件下超聲鵬60s，使納糊粒均勻懸浮。IO'C，23000r/mi^高速離心30min，然後棄上清液，加入一定量蒸餾水艦懸液，冷凍千燥即衝,納娜立。實施例6.a、稱取280mg奧拉西坦溶於丙酮中，形戱Omg/ml的溶液，稱取840mg葡糖醯氨,溶於二氯甲'，中啦Omg/ml的溶液，然後混^S兩種有機溶液；b、將混合有機溶働卩入到其體積4倍量的2XPVA溶液中，冰浴^(牛下{頓探頭超聲儀，超聲^bS2min，形戱L液；c、常壓下揮數h，Mffi揮婦Omin，除去有機歸i」，IO'C，23000r/mi^高速離心30min，收集固化的納米顆粒，再用縫蒸餾7jC洗滌、離心2次，冷凍千燥即得納米顆粒；d、艦100mg窗糖醯氨，加入蒸餾水，形淑mg/ml的溶液，再加Alft米顆粒。在冰浴割牛下超聲處理60s，使納^l立均勻懸浮。10°C，23000r/mi^高速離心30min，然後棄上清液，加入固體敝倍量蒸餾7K艦懸液，冷凍千燥即得飾納糊粒。實施例7.a、稱取300mg奧拉西坦溶於丙酮中，形淑Omg/ml的溶液，稱取700mg葡糖醯氨SM溶於二氯甲垸中形成20mg/ml的溶液，然後混合這兩種有機溶液；b、將混合有機溶働卩ASU其^R4倍量的2XPVA溶液中，冰浴斜牛下{鯛探頭超聲儀，超聲^hS2min，形戱L液；c、常壓下揮^2h，MiSf婦Omin,除去有機翻U，l(TC，23000r/mi^高速離心30min，收集固化的納米PM再用縫蒸餾7K洗滌、離心2次，冷凍千燥即得納米^l立；d、^aOOmg^醯氨，加入蒸餾水，形淑mg/ml的溶液，再加Alft米顆粒。在冰浴^f牛下超聲處理60s,使納*立均勻懸浮。IO'C，23000r/mi^高速離心30min，然後棄上清液，加入固體物2倍量蒸餾水^^l懸液，冷凍千燥即得《,納粒。將戰卜7實施例中所得的奧拉西坦納米^fMlJl幹法或溼法偉懶與稀釋劑、崩解劑、黏合劑混合、潤滑劑及助流劑等藥用輔料混合均勻壓片或裝A^囊。本發明奧拉西坦製劑由於具有在循環系統內長時間循環、ffliiMiiifiL-腦屏障的腦耙向作用的雙重特性，提高了藥物的生物利用度，可以根據劑量每日口服一次，或兩次，服用方便，提高了患者的依從性。以下給出本發明製劑與普通奧拉西坦制齊髒體外血腦屏障艦率方面的對比測試1.實驗施1.1小鼠脫微血管內皮細胞的獲取從6-8周齡的BALB/c小鼠腦皿分離小鼠腦mifiL管內皮細胞(MB-MVEC)，本發明實^^使用的脂r微血管內皮細胞為第8代，以ECCM(DMEM，20%胎牛血清，100000U/L青黴素，100mg/L鏈黴素，2隨1/L谷胺鵬，100mg/L內皮細胞生長因子(ECGS),40000U/L肝素)培養。1.2血-腦屏障(blood-brainbanier^BB)體外實驗模型:採用單層內皮細胞培養體外模擬正常狀態血腦屏障。細胞插入器預先以2P月膠包被,將gjmifiL管內皮細鵬勻地接種在24孑liffl胞插人器中，密度為200000個/cm2，在5^Ca，37。C孵箱中培養至匯合狀態，鄉Sg^t電鏡證實形成細胞間緊密連接，跨細胞電阻增大，辣ma氧化物酶(HRP)4h鵬率為0.33免，具備了BBB的基本特性。加廟進行4h液面鄉實驗，將培養基加人至鵬池內，使供池與受池的液面差〉0.5cm,4h後若仍能保持明顯的液面差，為實驗陽性，認為BBB基本形成。1.3奧拉西坦藥液的配製:隨t腿取利用本發明戶腿技術特徵製備的規格為400mg/粒的奧拉西鵬囊10粒，與市售同規格的奧拉西坦麟10粒，分別作為受試組和對照組，除去膠囊殼，各自內糊混合溶於100ml7K形成40mg/ml的奧拉西坦藥液，備用。1.4藥物MBBB體外實驗模型的鵬性實驗:選^i^i實驗陽性的子Ut行鵬性實驗，向供池中分別加入奧拉西坦^組和對照組藥液(40mg/ml)各M，受池中加2mLECCM。在第0,2，4,8，12，24小時分別從受池中小心收餓液各200ul於4。C保存，待所有取樣結束後做樣品處理。分別向、搶液中加2倍量甲醇，超聲處理20min，經4。C，5000r/min離心10min，取上清液，作LC/MS分析。1,5艦率計算:根據LC/MS分析所得各時間點所取、搶液濃度計算受池中的總敏量佔供池藥物原瓶總含量的百分比。M受池P糊X:本發明臓製劑比普通奧拉西坦製劑體外血腦屏障各時間TO1率tableseeoriginaldocumentpage9由此可見，本發明所述奧拉西坦製劑比普通奧拉西坦製劑表現出良好的血-腦屏障艦特性。24h血-腦屏障3ta率，本發明戶腿奧拉西坦製劑比普通奧拉西坦製劑高出36.75%，顯著增加了奧拉西坦ffliiifii-腦屏障的藥量。顯然，本發明中上述實施例僅僅是為清楚說明而列舉的實例，而並非M本發明保護範圍的限定。在，基礎上做出的其它形式的變化，仍處於本發明的保護範圍之中。權利要求1.一種奧拉西坦製劑，它包括奧拉西坦納米顆粒和藥用輔料，其特徵在於所述奧拉西坦納米顆粒由藥芯和表面修飾層構成，所述藥芯由主藥和載體組成，其中載體為含氨基多糖的高分子材料、含量為70～95％，主藥為奧拉西坦、含量為5～30％。2.根據權利要求1所述的奧拉西坦製劑，其特徵在於所述^M基多糖的高^T材料選自甲殼素娜乙醯甲殼素或葡萄糖胺寡糖，所述表面修飾層選自鵬類表面活性劑葡糖鵬或甲基繊,。3.根據權利要求2所述的奧拉西坦製劑，，徵在於所述^ms多糖的高^r材料是聚合度為6的，糖胺寡瞎，所述自類表面活性劑為甲S^H醯胺。4.根據權利要求l所述的奧拉西坦製劑，其特徵在於戶，表面修飾層的重量為藥芯重量的210%。5.根據權利要求l、2、3或4所述的奧拉西坦製劑，，徵在於所述奧拉西坦納米顆粒的粒徑在200nm300nm。6.根據權利要求5所述的奧拉西坦製劑，其特徵在於所述藥用輔料為稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑及助流劑。7.—種如權利要求l、2、3、4、5或6所述奧拉西坦製劑的製備方法，其特徵在於，它按如下步鵬行a、稱取配方量的載^t才料溶於二氯甲烷中形戱Omg/ral的溶液，稱取配方量的奧拉西坦溶於丙酮中，形淑Omg/ml的溶液，然後混^^兩種有機溶液；b、將Jd^混合有機溶鄉[]入至lj2XPVA溶液中，混合有機溶液與PVA溶液的^IR比為1:4，冰浴餅下艦探頭超聲儀，超聲處S2min，形戱L液；c、常壓下揮數h,艦揮a30min,除去有機翻U，IO'C，23000r/mi^高速離心30min，收集固化的納米^l立，再用縫蒸餾7jC洗滌、離心2次，冷凍千燥即得納米顆粒；d、稱取配方量的表面〗,劑，加入蒸餾水，形成5mg/ml的溶液，再加A^米顆粒。在冰浴割牛下超聲艦60s，使納^l立均勻懸浮，IO'C，23000r/mii^高速離心30min,然後棄上清液，加入固體物2倍量蒸餾水^^懸液，冷凍千燥即得i,納米顆粒。專利摘要一種奧拉西坦製劑及其製備方法，屬醫藥
技術領域：
：，用於解決藥物透過血-腦屏障、提高療效問題。該製劑包括奧拉西坦納米顆粒和藥用輔料，改進後，奧拉西坦納米顆粒由藥芯和表面修飾層構成，藥芯由主藥和載體組成，其中載體為含氨基多糖的高分子材料、含量為70～95％，主藥為奧拉西坦、含量為5～30％。本發明以含有氨基多糖的高分子材料為載體材料承載奧拉西坦，使之具有很好的腦靶向作用；使用表面活性劑修飾載藥納米表面，使之延長載藥納米顆粒在循環系統中的循環時間。試驗表明，24h血-腦屏障透過率，本發明比普通奧拉西坦製劑高出36.75％，顯著增加了奧拉西坦通過血-腦屏障的藥量。文檔編號A61K31/4015GKCN101152175SQ200710139317公開日2008年4月2日申請日期2007年8月31日發明者育張,李國聰,郭衛芹申請人:石家莊歐意藥業有限公司導出引文BiBTeX,EndNote,RefMan