一種通過添加十二烷基硫酸鈉自水溶液中製備長針狀布洛芬晶體的方法與流程

2023-06-11 15:29:41

一種通過添加十二烷基硫酸鈉自水溶液中製備長針狀布洛芬晶體的方法，屬於藥物製劑新技術領域。

背景技術：

布洛芬可用於治療發熱和疼痛等病症，不同形態的布洛芬晶體的溶解度、熔點和治療效果等性能不同，同時晶形也會影響布洛芬的流動性能、壓片性能和包裹性能。布洛芬的結晶可通過熔融法、溶劑法和超臨界流體法來實現，最常用的溶劑法是先將布洛芬溶於有機溶劑，如正己烷、正庚烷和無水乙醇等，再通過反溶劑結晶的方法自反溶劑中製備得到布洛芬晶體，但這種方法製備得到的布洛芬產物中會殘存一部分有機溶劑，這會產生一定的人身安全和環境安全問題。近年來為了避免有機溶劑的使用，開始發展經熔融後直接在水溶液中製備布洛芬晶體的方法（A.O. Abioye et al. International Journal of Pharmaceutics 509(2016)264-278）。另外，普通布洛芬晶體呈短棒狀，晶體比表面積大，易團聚，在水溶液中漂浮，不利於顆粒的包裹和在水相中開展的後處理工藝。但到目前為止，用水溶液而不直接經熔融過程製備布洛芬晶體的研究較少，尤其是自水溶液中製備特定形貌（如長針狀等）布洛芬的研究報導非常少。

技術實現要素：

本發明的目的是提供一種通過添加十二烷基硫酸鈉自水溶液中製備長針狀布洛芬晶體的方法，即先將含布洛芬、尿素和聚乙烯醇的水溶液加熱後再冷卻製備得到含布洛芬的水溶液，再將其滴加到含有十二烷基硫酸鈉且pH=1的緩衝水溶液中，攪拌4小時後過濾、洗滌和乾燥，即製備得到長針狀布洛芬晶體。為實現上述目的，通過以下步驟來實現：

步驟1. 配製含8.88毫克每毫升的布洛芬、3.33毫克每毫升的尿素和3.33毫克每毫升的聚乙烯醇（分子量為105000克每摩爾的聚乙烯醇124）的水溶液，升溫至100°C，保溫12～24小時後冷卻至室溫，製備得到布洛芬水溶液；

步驟2. 用鹽酸和氯化鉀配製pH=1的緩衝水溶液，再加入十二烷基硫酸鈉，使十二烷基硫酸鈉的濃度為0.83～2.50毫克每毫升，隨後將經步驟1製備得到的布洛芬水溶液滴加到含十二烷基硫酸鈉的pH=1的緩衝水溶液中，攪拌反應4小時後過濾，用去離子水洗滌兩次，最後在40°C下乾燥12小時即製備得到長針狀布洛芬晶體。

其中，步驟1中升溫至100°C後最佳的保溫時間為24小時。步驟2中通過調節十二烷基硫酸鈉的濃度可以調控長針狀布洛芬晶體的長徑比，布洛芬晶體長徑比最高的十二烷基硫酸鈉的濃度為2.50毫克每毫升。步驟2中含十二烷基硫酸鈉的pH=1的緩衝水溶液與經步驟1製備得到的布洛芬水溶液的體積比為2:1～12:1，最佳的為12:1 。

本發明的有益效果在於：

1. 本方法所採用的原料價格低廉、工藝簡單，易於工業化生產；

2. 本方法製備得到的長針狀布洛芬晶體尺寸可調控、大小均一，置於水溶液中布洛芬晶體會沉在水底，有利於後續的壓片、包裹和在水相中進行的後處理工藝的實現；

3. 本方法不添加有機溶劑，減少了生產過程中有機溶劑的揮發和在布洛芬晶體內的殘留，大幅度降低了生產過程對環境和人體健康的不利影響；

4. 相比於短棒狀布洛芬晶體而言，本方法所製備得到的長針狀布洛芬晶體比表面積小，可實現緩慢釋放布洛芬的效果。

附圖說明

圖1是實施例1步驟1所採用的布洛芬的光學顯微鏡照片。

圖2是實施例1製備得到的長針狀布洛芬晶體的光學顯微鏡照片。

具體實施方式

實施例1

（1）配製含8.88毫克每毫升的布洛芬、3.33毫克每毫升的尿素和3.33毫克每毫升的聚乙烯醇（分子量為105000克每摩爾的聚乙烯醇124）的水溶液，升溫至100°C，保溫24小時後冷卻至室溫，製備得到布洛芬水溶液；

（2）用鹽酸和氯化鉀配製pH=1的180毫升緩衝水溶液，再加入十二烷基硫酸鈉，使十二烷基硫酸鈉的濃度為2.50毫克每毫升，隨後將15毫升經步驟（1）製備得到的布洛芬水溶液滴加到含十二烷基硫酸鈉的pH=1的緩衝水溶液中，攪拌反應4小時後過濾，用去離子水洗滌兩次，最後在40°C下乾燥12小時即製備得到長針狀布洛芬晶體（見圖2）。