普拉格雷化合物及其新製法的製作方法

2023-06-11 09:21:56

專利名稱：普拉格雷化合物及其新製法的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種普拉格雷化合物及其新製法，屬於醫藥技術領域。

背景技術：
心血管疾病成逐年上升趨勢，是目前導致人類殘疾與死亡的嚴重疾病之一。二磷酸腺苷受體抑制劑的出現是抗血小板治療的一個重要裡程碑，它可降低高危患者發生心血管事件風險，防治經皮冠脈介入治療者突發遠端血管阻塞，顯著降低心肌梗死、腦卒中、肺或靜脈血栓的發生率和死亡率。
繼噻氯匹胺和氯吡格雷之後，由日本Sankyo公司和美國Eli Lilly公司聯合開發的新一代血小板二磷酸腺苷受體阻斷劑普拉格雷，能更快速、有效地抑制血小板聚集，是一種噻吩並吡啶類藥物，將其和經皮冠脈介入術結合，很可能成為治療急性冠狀動脈綜合症的最佳療法。
普拉格雷，化學名為2-[2-(乙醯氧基)-6，7-二氫噻吩並[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-環丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，分子式C20H20FNO3S，分子量373.44，結構式為
普拉格雷目前已獲得美國FDA的優先審批權，並與2009年2月23日獲歐盟批准上市。美國專利US5288726公開了普拉格雷和其在治療與血栓有關的心血管疾病的用途；中國專利ZL98109220.9公開了普拉格雷用於治療與血栓有關的心血管疾病的口服製劑組合物；中國專利ZL200780021085.x公開了高純度普拉格雷或其酸加成鹽製備方法。
普拉格雷的合成路線現有技術中主要是日本Sankyo公司的原始合成路線，以鄰氟溴苄為起始原料，將其製成格式試劑後與環丙腈縮合得到1-環丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，然後將其α位溴代，再與2-噻吩酮並哌啶發生取代反應，所得產物經過乙醯化後得到普拉格雷。該路線比較簡潔，產率過低，成本太高，得到的產物純度較差。


發明內容
本發明的目的在於提供一種普拉格雷化合物及其新製法，將普拉格雷粗品通過水解反應得到普拉格雷前體中間體，加入活性炭吸附純化，再進行酯化反應得到高純度的普拉格雷，反應步驟簡單，產率高，成本低，產物純度高。
本發明解決的技術方案包括 一種式(I)所示的普拉格雷化合物的製備方法，
步驟包括 (1)將普拉格雷粗品分散於水中，加入氫氧化鈉溶液作為催化劑，加熱，攪拌反應，析出固體，過濾，乾燥，得中間體(II)；
(2)將中間體(II)溶於有機溶劑中，加入活性炭攪拌吸附，過濾脫碳，得濾液； (3)向濾液中加入冰乙酸混合攪拌，再加入強酸鹽作為催化劑，環己烷作為帶水劑，攪拌反應，濾除不溶物，濾液再用固體乾燥劑乾燥，減壓蒸餾除去有機溶劑，真空乾燥，得到高純度的普拉格雷；
進一步地，作為優選，上述方法中有機溶劑選自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙腈、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺中的一種或幾種，優選為N，N-二甲基甲醯胺。
進一步地，作為優選，上述方法中強酸鹽催化劑選自氯化鐵(FeCl3·6H2O)、氯化銅(CuCl2·2H2O)、硫酸鐵(Fe2(SO4)3·9H2O)、硫酸銅(CuSO4·5H2O)中的一種，優選為氯化鐵(FeCl3·6H2O)。
進一步地，作為優選，上述方法中固體乾燥劑選自無水硫酸鎂、無水氯化鈣、無水硫酸鈉、無水硫酸鈣或活性氧化鋁中的一種，優選為活性氧化鋁。
本發明所述的方法製備的普拉格雷化合物純度均大於99.8％。
作為本發明一優選實施方案，所述的普拉格雷化合物的製備步驟包括 (1)將普拉格雷粗品分散於水中，加入10％氫氧化鈉溶液作為催化劑，加熱至70-80℃，攪拌反應1-2小時，析出固體，過濾，乾燥，得中間體(II)；
(2)將中間體(II)溶於有機溶劑中，加入液體總體積0.1-0.5％(g/ml)的活性炭，保溫70-80℃攪拌吸附30min，過濾脫碳，得濾液； (3)向濾液中加入冰乙酸混合攪拌，再加入強酸鹽作為催化劑，環己烷作為帶水劑，40-50℃攪拌反應40-60min，濾除不溶物，濾液再用固體乾燥劑乾燥，減壓蒸餾除去有機溶劑，50-60℃真空乾燥，得到高純度的普拉格雷；
本發明的優點表現在本發明通過水解反應和酯化反應製得高純度的普拉格雷化合物，反應步驟簡單，產率高，成本低。另外，本發明選用強酸鹽催化劑，反應時間短，收率高，成本低，是一種理想的優良催化劑。

具體實施例方式 實施例1普拉格雷的製備 (1)將100g普拉格雷粗品分散於500ml水中，加入10％氫氧化鈉溶液20ml作為催化劑，加熱至70℃，攪拌反應2小時，析出固體，過濾，50℃真空乾燥，得82.17g中間體(II)，收率92.6％； (2)將82.17g中間體(II)溶於N，N-二甲基甲醯胺500ml中，加入0.5g活性炭，保溫80℃攪拌吸附30min，過濾脫碳，得濾液； (3)向濾液中加入16.1g冰乙酸混合攪拌，再加入3.5g氯化鐵(FeCl3·6H2O)作為催化劑，20ml環己烷作為帶水劑，40℃攪拌反應60min，濾除不溶物，濾液再用活性氧化鋁乾燥，減壓蒸餾除去N，N-二甲基甲醯胺，60℃真空乾燥，得到高純度的普拉格雷91.5g，收率91.5％，純度99.92％，mp122℃。
實施例2普拉格雷的製備 (1)將100g普拉格雷粗品分散於500ml水中，加入10％氫氧化鈉溶液20ml作為催化劑，加熱至80℃，攪拌反應1小時，析出固體，過濾，50℃真空乾燥，得83.05g中間體(II)，收率93.5％； (2)將83.05g中間體(II)溶於N，N-二甲基甲醯胺500ml中，加入2.5g活性炭，保溫70℃攪拌吸附30min，過濾脫碳，得濾液； (3)向濾液中加入16.2g冰乙酸混合攪拌，再加入3.5g氯化鐵(FeCl3·6H2O)作為催化劑，20ml環己烷作為帶水劑，50℃攪拌反應40min，濾除不溶物，濾液再用活性氧化鋁乾燥，減壓蒸餾除去N，N-二甲基甲醯胺，50℃真空乾燥，得到高純度的普拉格雷90.6g，收率90.6％，純度99.89％，mp122℃。
實施例3普拉格雷的製備 (1)將100g普拉格雷粗品分散於500ml水中，加入10％氫氧化鈉溶液20ml作為催化劑，加熱至75℃，攪拌反應1.5小時，析出固體，過濾，50℃真空乾燥，得81.15g中間體(II)，收率91.4％； (2)將81.15g中間體(II)溶於N，N-二甲基甲醯胺500ml中，加入1.5g活性炭，保溫75℃攪拌吸附30min，過濾脫碳，得濾液； (3)向濾液中加入16.15g冰乙酸混合攪拌，再加入3.5g氯化鐵(FeCl3·6H2O)作為催化劑，20ml環己烷作為帶水劑，45℃攪拌反應50min，濾除不溶物，濾液再用活性氧化鋁乾燥，減壓蒸餾除去N，N-二甲基甲醯胺，55℃真空乾燥，得到高純度的普拉格雷91.1g，收率91.1％，純度99.90％，mp121℃。
實施例4結構確證 1、元素分析C20H20FNO3S 理論值C64.32％；H5.39％；F5.08％；N3.75％；O12.85％；S8.58％。
實測值C64.55％；H5.41％；F5.03％；N3.77％；O12.81％；S8.62％。
2、核磁波普數據 1HNMR(CDCl3)δ7.05-7.44(m，4H)，6.26(s，1H)，4.82(s，1H)，3.47-3.59(m，2H)，2.77-2.94(m，4H)，2.27-2.29(m，1H)，2.27(s，3H)，1.01-1.06(m，2H)，0.82-0.88(m，2H)。
MS-ESI(m/z)374[M+H]+。
權利要求
1.一種式(I)所示的普拉格雷化合物的製備方法，
步驟包括
(1)將普拉格雷粗品分散於水中，加入10％氫氧化鈉溶液作為催化劑，加熱至70-80℃，攪拌反應1-2小時，析出固體，過濾，乾燥，得中間體(II)；
(2)將中間體(II)溶於有機溶劑中，加入液體總體積0.1-0.5％(g/ml)的活性炭，保溫70-80℃攪拌吸附30min，過濾脫碳，得濾液；
(3)向濾液中加入冰乙酸混合攪拌，再加入強酸鹽作為催化劑，環己烷作為帶水劑，40-50℃攪拌反應40-60min，濾除不溶物，濾液再用固體乾燥劑乾燥，減壓蒸餾除去有機溶劑，50-60℃真空乾燥，得到高純度的普拉格雷；
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於有機溶劑選自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙腈、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺中的一種或幾種，優選為N，N-二甲基甲醯胺。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於強酸鹽催化劑選自氯化鐵(FeCl3·6H2O)、氯化銅(CuCl2·2H2O)、硫酸鐵(Fe2(SO4)3·9H2O)、硫酸銅(CuSO4·5H2O)中的一種，優選為氯化鐵(FeCl3·6H2O)。
4.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於固體乾燥劑選自無水硫酸鎂、無水氯化鈣、無水硫酸鈉、無水硫酸鈣或活性氧化鋁中的一種，優選為活性氧化鋁。
5.根據權利要求1-4任一項所述的方法製備的普拉格雷化合物純度均大於99.8％。
全文摘要
本發明提供了一種普拉格雷化合物及其新製法，將普拉格雷粗品通過水解反應得到普拉格雷前體中間體，加入活性炭吸附純化，再在強酸鹽催化劑催化下進行酯化反應得到高純度的普拉格雷，反應步驟簡單，產率高，成本低，產物純度高。
文檔編號C07D495/04GK101812070SQ20101014838
公開日2010年8月25日 申請日期2010年4月16日 優先權日2010年4月16日
發明者廖愛國 申請人:海南美大製藥有限公司