曲克蘆丁的製備方法

2023-06-11 21:39:01 2

專利名稱：曲克蘆丁的製備方法
技術領域：
本發明涉及化學製藥技術領域，具體為一種曲克蘆丁的製備方法。
背景技術：
曲克蘆丁(Troxerutin)系蘆丁經輕乙基化製成的半合成黃酮化合物的混合物,具有抑制紅細胞和血小板凝聚作用，防止血栓形成，同時能增加血中氧的含量，改善微循`環，促進新血管生成以增進側支循環。它對內皮細胞有保護作用，能對抗5-羥色胺和緩激肽引起的血管損傷，增加毛細血管的抵抗力，降低毛細血管的通透性，有防止因血管通透性升高而引起的水腫的作用，並有抗放射性損傷、抗炎症、抗過敏、抗潰瘍等作用。適用於腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語以及心肌梗塞前症候群、動脈硬化、中心性視網膜炎、血栓性靜脈炎、靜脈曲張、血管通透性升高引起的水腫等。本品經臨床應用表明，應用範圍廣，療效好，尤其對治療閉塞性腦血管病較好。蘆丁的分子結構式如圖I所示。蘆丁的4個酚羥基酸性不同，4』位和7位酸性最強，易進行羥乙基化反應，5位酚羥基反應最弱。蘆丁與環氧乙烷在鹼性條件下發生醚化親核取代反應，根據4個酚羥基親核取代組合，共可以產生15種羥乙基化合物。蘆丁與環氧乙烷在鹼性條件下發生醚化親核取代反應，反應過程和主要產物如圖3所示。蘆丁V與環氧乙烷可以生成一羥乙基蘆丁 I，之後，一羥乙基蘆丁進一步反應可以生成二羥乙基蘆丁II，然後，二羥乙基蘆丁進一步反應生成三羥乙基蘆丁III，如果反應控制不當，環氧乙烷過量，則三羥乙基蘆丁進一步反應生成四羥乙基蘆丁IV。在上述反應中，以上產物會同時出現。但是，曲克蘆丁的混合物中生理活性最強的為三羥乙基蘆丁(7，3』，4』 -羥乙基蘆丁)III，分子結構式如圖2所示。現有技術中，研發的焦點在於如何控制反應過程，使得在投入原料(蘆丁和環氧乙烷)一定的情況下，產物中三羥乙基蘆丁的比例最高，而且，反應底物的重量比例、反應過程的參數設置均是影響三羥乙基蘆丁生成的重要因素。那麼，現有技術的缺點在於在製得的曲克蘆丁的混合物中三羥乙基蘆丁的比例較低，一般在70%左右，並且，在反應時，將水作為反應溶劑，不可避免得使蘆丁在水中發生水解及氧化反應，生成反應副產物，在終產物中增加了雜質的含量。具有高含量(85%以上)的三羥乙基蘆丁的曲克蘆丁在用於製備曲克蘆丁注射劑和凍乾粉劑後，由於提高了有效成分三羥乙基蘆丁(7，3』，4』 -羥乙基蘆丁)的含量，避免了注射中可能發生的過敏反應，並相應提高了藥物的療效。

發明內容
本發明的目的是解決現有的曲克蘆丁製備方法中，以水為反應溶劑，蘆丁發生水解及氧化反應的問題；本發明的另一目的是解決現有的曲克蘆丁製備方法中，三羥乙基蘆丁含量較低的問題，提供了一種曲克蘆丁的製備方法。本發明是採用如下技術方案實現的
一種曲克蘆丁的製備方法，包括如下步驟
3(I)、將反應溶劑甲醇抽入反應釜中，依次投入反應底物蘆丁、催化劑氫氧化鈉，之後壓入反應底物環氧乙烷，然後通入惰性氣體(保護氣體)，調整反應釜的壓力為O. 4-0. 6Mpa，通入蒸汽加熱至溫度為85-95°C後保溫；其中，蘆丁與甲醇的重量比為1:3. 5-5，蘆丁與氫氧化鈉的重量比為100:0. 55-0. 7，蘆丁與環氧乙烷的重量比為I :0. 3-0. 5。(2)、待反應釜中反應液PH值為9. 8-10. 6時，停止反應，將反應液進行脫色、壓濾。(3)、在步驟(2)中所得的反應液中加入酸性溶劑中和至反應液的PH值為5-6，之後在18-23°C條件下養晶20-25小時(充分結晶析出)，然後進行離心甩濾製得所得物即曲克蘆丁 (粗製品)，所述曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁(7，3』，4』 -羥乙基蘆丁)的含量為60% -65%。優選地，繼續進行如下步驟
(4)、將上述步驟(3)中所得的曲克蘆丁與乙酸乙酯的重量比按I :4-5. 5投入到反應罐中，升溫至70-80°C，回流75-90分鐘後停止，然後降溫至18_23°C下養晶10-15小時，然後進行離心甩濾、烘乾製得所得物。(5)、將步驟(4)所得的所得物與無水乙醇的重量比按1:3. 5-5投入到反應罐中，升溫至65-75°C，回流50-65分鐘後停止，然後降溫至18_23°C下養晶10-15小時，然後進行離心甩濾、烘乾製得所得物即純化曲克蘆丁 (精製品)，所述純化曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁(7，3』，4，-羥乙基蘆丁)的含量為88%-93%。更加優選地，步驟(I)中蘆丁與甲醇的重量比為1:4，蘆丁與氫氧化鈉的重量比為100:0. 6，蘆丁與環氧乙烷的重量比為I :0. 4。步驟(4)中曲克蘆丁與乙酸乙酯的重量比為1:5，步驟(5)中曲克蘆丁與無水乙醇的重量比為1:4。所述環氧乙烷是一種有機化合物，化學式是C2H4O,為一種最簡單的環醚，屬於雜環類化合物，是重要的石化產品。環氧乙烷在低溫下為無色透明液體，在常溫下為無色帶有刺激性氣味的氣體。在本發明中加入環氧乙烷時，均是通過管道將環氧乙烷以氣體的形式投入到反應罐中。所述甲醇，指無水甲醇，是結構最為簡單的飽和一元醇，化學式CH3OH,是無色有酒精氣味易揮發的液體。所述反應容器如反應釜、用於回流的反應罐等均是本領域的常規反應容器。工作時，對反應液進行脫色、壓濾等均採用本領域內常規的技術手段，例如脫色採用活性炭脫色處理，壓濾採用硅藻土板式過濾等等。酸性溶劑中和可以採用一般實驗室使用的PH值在1-3左右的鹽酸等。對重結晶後的曲克蘆丁進行離心甩濾、烘乾等均採用本領域內常規的技術手段。在本發明所述的製備曲克蘆丁的方法中，反應溶劑選用甲醇，避免了蘆丁在水中發生水解及氧化反應，從而制止了反應副產物，減少了雜質的產生，提高了收率。在反應過程中，通入惰性氣體，去除反應釜中的氧氣，有效避免了氧化副反應發生。本發明的主要目的是蘆丁與環氧乙烷在鹼性條件下發生醚化親核取代反應過程中，使得生成的三羥乙基蘆丁(7，3』，4』 -羥乙基蘆丁)的量最大，同時令一羥乙基蘆丁、二羥乙基蘆丁、四羥乙基蘆丁的量最小，如果反應過程中，各種參數控制不當、環氧乙烷過量，會使大量生成的三羥乙基蘆丁進一步轉化為四羥乙基蘆丁，所以，為了使生成的三羥乙基蘆丁(7，3』，4』 -羥乙基蘆丁)的量最大，合理的反應底物、反應溶劑、催化劑之間的比例選擇(即蘆丁與甲醇的重量比為1:3. 5-5,蘆丁與氫氧化鈉的重量比為100:0. 55-0. 7,蘆丁與環氧乙燒的重量比為I :0. 3-0. 5)，在反應過程中，控制反應溫度在85-95°C之間、壓力在O. 4-0. 6Mpa之間，提高了反應速度，並且，當反應液的PH值為9. 8-10. 6時及時終止反應，終止了三羥乙基蘆丁進一步轉化為四羥乙基蘆丁。在反應結束後，利用酸性溶劑中和後，進行曲克蘆丁的結晶，並且，進一步依次通過乙酸乙酯、無水乙醇的兩次重結晶，得到曲克蘆丁精製品，使得曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁的含量達到88%-93%。原理是，利用一羥乙基蘆丁、二羥乙基蘆丁、三羥乙基蘆丁、四羥乙基蘆丁在乙酸乙酯和無水乙醇的溶解度不同，三羥乙基蘆丁在上述兩種有機溶劑中的溶解度大於一羥乙基蘆丁、二羥乙基蘆丁、四羥乙基蘆丁，所以，曲克蘆丁溶於乙酸乙酯或者無水乙醇後，經反覆回流後進行重結晶，有效去除雜質(一羥乙基蘆丁、二羥乙基蘆丁、四羥乙基蘆丁)，提高曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁的含量。而且，三羥乙基蘆丁在乙酸乙酯和無水乙醇的溶解度也不同，所以，曲克蘆丁依次經過乙酸乙酯和無水乙醇的反覆回流後進行重結晶，進一步提高曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁的含量，使之含量到達88% -93%。運用本發明所述的方法製備的曲克蘆丁精製品的收率在60% -70%，這裡的收率是指在化學反應或相關的化學工業生產中，投入單位數量原料獲得的實際生產的產品產量與理論計算的產品產量的比值。本發明設計合理，解決了現有的曲克蘆丁製備方法中，以水為反應溶劑，蘆丁發生水解及氧化反應的問題和生成的三羥乙基蘆丁含量較低的問題。


圖I是蘆丁的分子結構式。圖2是7，3』，4』 -羥乙基蘆丁的分子結構式。圖3是蘆丁與環氧乙烷在鹼性條件下發生醚化親核反應。圖中，I -一羥乙基蘆丁，II -二羥乙基蘆丁，III-三羥乙基蘆丁，IV-四羥乙基蘆丁，V -蘆丁。
具體實施例方式下面對本發明的具體實施例進行詳細說明。實施例I
一種曲克蘆丁的製備方法，包括如下步驟
(I)、將反應溶劑甲醇70kg抽入反應釜中，依次投入反應底物蘆丁 20kg、催化劑氫氧化鈉O. 14kg，之後壓入反應底物環氧乙烷6kg，然後通入氮氣，調整反應釜的壓力為O. 5Mpa,通入蒸汽加熱至溫度為85°C後保溫(約I小時)。(2)、待反應釜中反應液PH值為10. 6時，停止反應，將反應液進行脫色、壓濾。(3)、在步驟(2)中所得的反應液中加入鹽酸中和至反應液的PH值為6，之後在18°C條件下養晶25小時，然後進行離心甩濾製得所得物即曲克蘆丁，所述曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁(7，3』，4』 -羥乙基蘆丁)的含量為62%。實施例2
一種曲克蘆丁的製備方法，包括如下步驟(I)、將反應溶劑甲醇450kg抽入反應釜中，依次投入反應底物蘆丁 100kg、催化劑氫氧化鈉O. 55kg,之後壓入反應底物環氧乙烷50kg，然後通入氮氣，調整反應釜的壓力為O. 6Mpa，通入蒸汽加熱至溫度為87°C後保溫。(2)、待反應爸中反應液PH值為9. 8時,停止反應,將反應液進行脫色、壓濾。(3)、在步驟(2)中所得的反應液中加入鹽酸中和至反應液的PH值為5. 5，之後在23°C條件下養晶21小時，然後進行離心甩濾製得所得物即曲克蘆丁，所述曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁(7，3』，4』 -羥乙基蘆丁)的含量為60%。實施例3
一種曲克蘆丁的製備方法，包括如下步驟
(I)、將反應溶劑甲醇800kg抽入反應釜中，依次投入反應底物蘆丁 200kg、催化劑氫氧化鈉I. 2kg，之後壓入反應底物環氧乙烷80kg，然後通入氮氣，調整反應釜的壓力為O. 4Mpa，通入蒸汽加熱至溫度為90°C後保溫。(2)、待反應爸中反應液PH值為10時,停止反應,將反應液進行脫色、壓濾。(3)、在步驟(2)中所得的反應液中加入鹽酸中和至反應液的PH值為5，之後在20°C條件下養晶23小時，然後進行離心甩濾製得所得物即曲克蘆丁，所述曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁(7，3』，4』 -羥乙基蘆丁)的含量為65%。實施例4
一種曲克蘆丁的製備方法，包括如下步驟
(I)、將反應溶劑甲醇250kg抽入反應釜中，依次投入反應底物蘆丁 50kg、催化劑氫氧化鈉O. 325kg，之後壓入反應底物環氧乙烷22. 5kg，然後通入氬氣，調整反應釜的壓力為O. 55Mpa，通入蒸汽加熱至溫度為95°C後保溫。(2)、待反應爸中反應液PH值為10. 4時,停止反應,將反應液進行脫色、壓濾。(3)、在步驟(2)中所得的反應液中加入硫酸中和至反應液的PH值為5. 8，之後在21°C條件下養晶22小時，然後進行離心甩濾製得所得物即曲克蘆丁，所述曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁(7，3』，4』 -羥乙基蘆丁)的含量為61 %。實施例5
一種曲克蘆丁的製備方法，包括如下步驟
(I)、將反應溶劑甲醇1260kg抽入反應釜中，依次投入反應底物蘆丁 300kg、催化劑氫氧化鈉I. 74kg，之後壓入反應底物環氧乙烷105kg，然後通入氮氣，調整反應釜的壓力為O. 45Mpa，通入蒸汽加熱至溫度為93°C後保溫。(2)、待反應釜中反應液PH值為10. 2時，停止反應，將反應液進行脫色、壓濾。(3)、在步驟(2)中所得的反應液中加入鹽酸中和至反應液的PH值為5. 7，之後在22°C條件下養晶24小時，然後進行離心甩濾製得所得物即曲克蘆丁。(4)、將步驟(3)所得的曲克蘆丁與乙酸乙酯的重量比按I :4. 5投入到反應罐中，升溫至75°C，回流80分鐘後停止，然後降溫至18°C下養晶13小時，然後進行離心甩濾、烘乾製得所得物。(5)、將步驟(4)所得的所得物與無水乙醇的重量比按1:3. 5投入到反應罐中，升溫至75°C，回流50分鐘後停止，然後降溫至18°C下養晶12小時，然後進行離心甩濾、烘乾製得所得物即純化曲克蘆丁 (精製品)183kg，所述純化曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁(7，3』，4』-羥乙基蘆丁)的含量為89%。實施例6
一種曲克蘆丁的製備方法，包括如下步驟
(I)、將反應溶劑甲醇40kg抽入反應釜中，依次投入反應底物蘆丁 10kg、催化劑氫氧化鈉O. 06kg，之後壓入反應底物環氧乙烷4kg，然後通入氮氣，調整反應釜的壓力為O. 4Mpa,通入蒸汽加熱至溫度為95°C後保溫。(2)、待反應釜中反應液PH值為10. 5時，停止反應，將反應液進行脫色、壓濾。(3)、在步驟(2)中所得的反應液中加入鹽酸中和至反應液的PH值為6，之後在19°C條件下養晶21小時，然後進行離心甩濾製得所得物即曲克蘆丁。(4)、將步驟(3)所得的曲克蘆丁與乙酸乙酯的重量比按I :5投入到反應罐中，升溫至80°C，回流75分鐘後停止，然後降溫至23°C下養晶10小時，然後進行離心甩濾、烘乾製得所得物。(5)、將步驟(4)所得的所得物與無水乙醇的重量比按1:4投入到反應罐中，升溫至68°C，回流63分鐘後停止，然後降溫至23°C下養晶15小時，然後進行離心甩濾、烘乾製得所得物即純化曲克蘆丁 (精製品)6. 8kg，所述純化曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁(7，3』，4』-羥乙基蘆丁)的含量為93%。實施例7
一種曲克蘆丁的製備方法，包括如下步驟
(I)、將反應溶劑甲醇抽750kg入反應釜中，依次投入反應底物蘆丁 250kg、催化劑氫氧化鈉I. 625kg，之後壓入反應底物環氧乙烷75kg，然後通入惰性氣體，調整反應釜的壓力為O. 6Mpa，通入蒸汽加熱至溫度為85°C後保溫。(2)、待反應釜中反應液PH值為10. 3時，停止反應，將反應液進行脫色、壓濾。(3)、在步驟(2)中所得的反應液中加入鹽酸中和至反應液的PH值為5. 2，之後在22°C條件下養晶23小時，然後進行離心甩濾製得所得物即曲克蘆丁。(4)、將步驟(3)所得的曲克蘆丁與乙酸乙酯的重量比按I :5. 5投入到反應罐中，升溫至70°C，回流90分鐘後停止，然後降溫至21°C下養晶15小時，然後進行離心甩濾、烘乾製得所得物。(5)、將步驟(4)所得的所得物與無水乙醇的重量比按1:4. 5投入到反應罐中，升溫至65°C，回流65分鐘後停止，然後降溫至20°C下養晶13小時，然後進行離心甩濾、烘乾製得所得物即純化曲克蘆丁 (精製品)169kg，所述純化曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁(7，3』，4』-羥乙基蘆丁)的含量為88%。實施例8
一種曲克蘆丁的製備方法，包括如下步驟
(I)、將反應溶劑甲醇400kg抽入反應釜中，依次投入反應底物蘆丁 100kg、催化劑氫氧化鈉O. 7kg，之後壓入反應底物環氧乙烷35kg，然後通入氦氣，調整反應釜的壓力為O. 5Mpa，通入蒸汽加熱至溫度為87°C後保溫。(2)、待反應爸中反應液PH值為10. I時,停止反應,將反應液進行脫色、壓濾。(3)、在步驟(2)中所得的反應液中加入酸性溶劑中和至反應液的PH值為5，之後在23°C條件下養晶22小時，然後進行離心甩濾製得所得物即曲克蘆丁。
(4)、將步驟(3)所得的曲克蘆丁與乙酸乙酯的重量比按I :4投入到反應罐中，升溫至78°C，回流85分鐘後停止，然後降溫至20°C下養晶12小時，然後進行離心甩濾、烘乾製得所得物。
(5)、將步驟(4)所得的所得物與無水乙醇的重量比按I: 5投入到反應罐中，升溫至70°C，回流55分鐘後停止，然後降溫至22°C下養晶10小時，然後進行離心甩濾、烘乾製得所得物即純化曲克蘆丁(精製品)69kg，所述純化曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁(7，3』，4』 -羥乙基蘆丁)的含量為91%。
權利要求
1.一種曲克蘆丁的製備方法，其特徵在於包括如下步驟 (1)、將反應溶劑甲醇抽入反應釜中，依次投入反應底物蘆丁、催化劑氫氧化鈉，之後壓入反應底物環氧乙烷，然後通入惰性氣體，調整反應釜的壓力為O. 4-0. 6Mpa，通入蒸汽加熱至溫度為85-95°C後保溫；其中，蘆丁與甲醇的重量比為1:3. 5-5，蘆丁與氫氧化鈉的重量比為100:0. 55-0. 7，蘆丁與環氧乙烷的重量比為I :0. 3-0. 5 ； (2)、待反應釜中反應液PH值為9.8-10.6時，停止反應，將反應液進行脫色、壓濾； (3)、在步驟(2)中所得的反應液中加入酸性溶劑中和至反應液的PH值為5-6，之後在18-23°C條件下養晶20-25小時，然後進行離心甩濾製得所得物即曲克蘆丁，所述曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁的含量為60% -65%。
2.根據權利要求I所述的曲克蘆丁的製備方法，其特徵在於步驟(I)中蘆丁與甲醇的重量比為1:4，蘆丁與氫氧化鈉的重量比為100:0. 6，蘆丁與環氧乙烷的重量比為I :0. 4。
3.根據權利要求I或2所述的曲克蘆丁的製備方法，其特徵在於還包括如下步驟 (4)、將步驟(3)所得的曲克蘆丁與乙酸乙酯的重量比按I:4-5. 5投入到反應罐中，升溫至70-80°C，回流75-90分鐘後停止，然後降溫至18_23°C下養晶10-15小時，然後進行離心甩濾、烘乾製得所得物； (5)、將步驟(4)所得的所得物與無水乙醇的重量比按1:3.5-5投入到反應罐中，升溫至65-75°C，回流50-65分鐘後停止，然後降溫至18_23°C下養晶10-15小時，然後進行離心甩濾、烘乾製得所得物即純化曲克蘆丁，所述純化曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁的含量為88% -93%。
4.根據權利要求3所述的曲克蘆丁的製備方法，其特徵在於步驟(4)中曲克蘆丁與乙酸乙酯的比例為1:5，步驟(5)中曲克蘆丁與無水乙醇的比例為1:4。
5.根據權利要求I或2所述的曲克蘆丁的製備方法，其特徵在於所述惰性氣體為氮氣，所述酸性溶劑為鹽酸。
6.根據權利要求3所述的曲克蘆丁的製備方法，其特徵在於所述惰性氣體為氮氣，所述酸性溶劑為鹽酸。
7.根據權利要求4所述的曲克蘆丁的製備方法，其特徵在於所述惰性氣體為氮氣，所述酸性溶劑為鹽酸。
全文摘要
本發明涉及化學製藥技術領域，具體為一種曲克蘆丁的製備方法，解決了現有的曲克蘆丁製備方法中，以水為反應溶劑，蘆丁發生水解及氧化反應的問題和生成的三羥乙基蘆丁含量較低的問題。一種曲克蘆丁的製備方法，包括如下步驟將反應溶劑甲醇抽入反應釜中，依次投入反應底物蘆丁、催化劑氫氧化鈉，之後壓入反應底物環氧乙烷，然後通入惰性氣體，調整反應釜的壓力為0.4-0.6MPa，通入蒸汽加熱至溫度為85-95℃後保溫；其中，蘆丁與甲醇的重量比為1:3.5-5，蘆丁與氫氧化鈉的重量比為100:0.55-0.7，蘆丁與環氧乙烷的重量比為10.3-0.5。本發明製得曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁的含量在88％-93％。
文檔編號C07H17/07GK102924546SQ20121044346
公開日2013年2月13日 申請日期2012年11月8日 優先權日2012年11月8日
發明者蘭亞朝, 韓曉平, 李梅花, 張海霞, 呂國婷, 韓小鵬, 王慶 申請人:蘭亞朝