一種製備腺苷的方法
2023-06-11 07:25:06
專利名稱：一種製備腺苷的方法
技術領域：
本發明涉及有機合成領域，具體而言，本發明提供了一種以三醯基肌苷為原料，通過滷化、吡啶化、氨解直接製備得腺苷以及其各種結晶的方法。
背景技術：
腺苷作為改善冠脈循環的藥物以及合成ATP(腺苷三磷酸)、cAMP(環磷腺苷)、Ara-A(阿糖腺苷)的主要原料，其市場前景較為廣闊。其合成方法在J.Chem.Soc.1948，967頁，Angew.Chem.Intl.Ed.14卷，421頁(1975)，《精細化工》2001年18卷第6頁，《有機藥物合成法》(陳芬兒主編)675頁均有報導。但上述路線所選原料難得，操作步驟長，產率低，對設備要求較高(很多都涉及高溫高壓反應)，不適於工業化生產。
關於以肌苷為起始原料製備腺苷的報導有J.Amer.Chem.Soc.Vol.80，1669～1675頁(1958)以及江蘇·啟東藤尚生化有限公司申請的中國專利(申請號01123886.0)。前者介紹的是肌苷(IR)經苯基保護後，通過硫代反應，在6-位接上-SH基，然後甲硫化，再在CH3OH-NH3體系中加壓氨解製得腺苷，後者是肌苷乙醯化後，再經Vilsmeier試劑氯化，然後在液氨中高壓氨解，得腺苷的路線。前者步驟長，難度大，收率低，且環境汙染大。後者對氯化試劑有特殊要求，且兩者均要在高壓條件下氨解，對設備要求高，工業生產難度大。
發明目的本發明的目的是提供了一種將三醯基肌苷經滷化、吡啶化形成式(II)化合物，然後直接經過氨解製備腺苷的方法。
發明內容
本發明以2』，3』，5』-三醯基肌苷(其製備方法可參照Chem.Ber.(1947)40頁或Can.J.Chem.1981，51，2605)為起始原料，經滷化、吡啶化、氨解製得腺苷。
本發明採用常溫、常壓的條件反應，對設備要求不高，溶劑使用量小，且可回收套用40～50％，大幅度降低了生產成本及工業化生產難度。
本發明通過對腺苷結晶溶劑的種類、用量和結晶溫度、時間的選擇和控制，能得到如針狀、柱狀等晶型的產品。
其反應路線如下
其中X表示Cl或Br，R1，R2和R3可以相同或者不同，可以分別選自C1～C6的烷醯基，苯甲醯基，優選R1＝R2＝R3＝乙醯基。
具體步驟為(1)將2』，3』，5』-三醯基肌苷(優選R1＝R2＝R3＝乙醯基)加到吡啶中，冷卻，加入滷化試劑，反應得式(II)的化合物。其中滷化試劑可以選自PCl5、PCl3、POCl3、SOCl2、PBr3或者它們的混合物，優選SOCl2和POCl3；反應溫度為40～70℃，最好為50～60℃；反應時間為5～15小時，最好為5～8小時；反應結束以醇類溶劑稀釋，如甲醇、乙醇等；該步驟無需分離純化得到式II化合物，而是可以將產物直接用於下一步氨解；滷化和吡啶化可以為同一反應步驟，吡啶既為反應溶劑，又作為反應物參加反應；優選滷化試劑與式(I)化合物的摩爾數比為1～3.5，吡啶與式(I)化合物的摩爾數比為5～20。
(2)在式(II)化合物的醇溶液中通入氨反應，得到腺苷粗品。氨解反應溫度為0～30℃，最好為0～10℃；反應時間5～20小時，最佳為10～20小時；氨解壓力為1～10atm，優選為1～3atm，最優選常壓；溶劑體積為5～20倍，最好為8～10倍。氨解結束，過濾得腺苷粗品；氨解可以在選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇或者它們的混合物的溶劑中進行。
(3)腺苷粗品以適量溶劑溶解，結晶精製得符合USP26版的腺苷。所用溶劑可以採用選自乙醇、甲醇、丙酮、水的單組份體系或其任意多組份的混合體系為，溶劑與粗品重量比為7～15，優選10～12；結晶過程的優選溫度為-10～10℃；通過對比研究表明，結晶前濃縮掉部份溶劑，例如結晶前要濃縮掉1/10～4/5體積的溶劑，可得針狀、柱狀或片狀結晶產物，且能提高產率。
本發明的方法，原料易得，反應條件溫和，對設備要求低，操作難度小，收率高，生產成本低，適於工業化大批量生產。
下面通過實例進一步說明本發明。本發明的實例僅僅是用於說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明的構思前提下對本發明製備方法的簡單改進都屬於本發明要求保護的範圍。
實施例實例1腺苷的製備於反應瓶中投入吡啶1000ml、2』，3』，5』-三乙醯肌苷200g，冰水降溫，滴加100ml SOCl2，滴加完後，水浴保溫60℃，反應7小時，冷至20℃，冰浴冷卻下將反應液加到2000ml無水甲醇中，加完後，冰浴冷卻、攪拌下通NH3，10℃反應10小時，常壓蒸餾反應液至內溫90℃，停止蒸餾，冷凍12小時(0℃以下)，減壓抽濾得粗品。以15倍粗品重量的水-乙醇(V/V＝1∶1)，將粗品加熱溶清，以活性炭脫色，過濾，0～5℃冷凍結晶12小時以上，過濾，烘乾，所得產品為針狀結晶的腺苷80g，收率60％，mp233～238℃。
權利要求
1.一種製備腺苷的方法，包括a).將式(I)的2』，3』，5』-三醯基肌苷在吡啶中與滷化試劑反應，經過滷化和吡啶化得式(II)化合物 b).將式(II)化合物經氨解得到式(III)的腺苷 其中X表示Cl或Br，R1，R2和R3可以相同或者不同，可以分別選自C1～C6的烷醯基，苯甲醯基。
2.根據權利要求1的方法，其中R1，R2和R3均為乙醯基。
3.根據權利要求1的方法，其中步驟a)中的滷化試劑選自PCl3、PCl5、POCl3、SOCl2、PBr3或它們的混合物。
4.根據權利要求1的方法，其中步驟a)中無需分離純化得到式II化合物，而是將產物直接用於下一步氨解。
5.根據權利要求1的方法，滷化和吡啶化為同一反應步驟，吡啶既為反應溶劑，又作為反應物參加反應。
6.根據權利要求1的方法，滷化試劑與式(I)化合物的摩爾數比為1～3.5，吡啶與式(I)化合物的摩爾數比為5～20。
7.根據權利要求1的方法，滷化和吡啶化的反應溫度為40～70℃。
8.根據權利要求1的方法，氨解在選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇或者它們的混合物的溶劑中進行。
9.根據權利要求1的方法，氨解溫度為0～30℃，壓力為1～10atm。
10.根據權利要求9的方法，其中氨解在常壓下進行。
11.根據權利要求1-10之一的方法，其中製備得到的腺苷採用選自乙醇、甲醇、丙酮、水的單組份體系或其任意多組份的混合體系進行結晶。
12.根據權利要求11的方法，其中結晶溶劑與腺苷粗品的重量比為7～15倍。
13.根據權利要求12的方法，其中結晶過程的溫度為-10～10℃。
14.根據權利要求13的方法，其中結晶前要濃縮掉1/10～4/5體積的溶劑。
15.根據權利要求12-14之一的方法，其中得到的晶型為針狀、柱狀或片狀結晶。
全文摘要
本發明涉及一種合成腺苷的方法，包括以2』，3』，5』－三醯化肌苷為起始原料，經過滷化、吡啶化、氨解直接製得腺苷，並且通過對結晶條件的選擇和控制，得到具有針狀、柱狀或片狀晶型的腺苷產品。
文檔編號C07H19/00GK1629178SQ20041007402
公開日2005年6月22日 申請日期2004年9月1日 優先權日2004年9月1日
發明者顏貽意, 吳孝國 申請人:浙江誠意藥業有限公司