1,4-苯並硫氮雜*-1-氧化物衍生物及使用該衍生物的醫藥組合物的製作方法
2023-06-11 07:45:36 2
專利名稱：1,4-苯並硫氮雜*-1-氧化物衍生物及使用該衍生物的醫藥組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及通式[I]所示的1，4_苯並硫氮雜爺-1-氧化物衍生物或其藥學上可接受的鹽，以及使用所述衍生物或所述鹽的醫藥組合物。
背景技術：
心臟的功能為周期性地重複心肌的收縮、弛緩，將血液輸送到全身的組織、臟器， 再從全身的組織、臟器將血液返回心臟的作為泵的作用。心臟的收縮、弛緩按照一定的周期進行，心肌通過左右的冠狀動脈的冠狀循環而獲得必要的氧氣及營養的供應，消耗該氧氣及營養而進行其收縮、弛緩作用。對正常的心肌，氧氣供應和氧氣消耗保持在平衡狀態。當心臟無法維持正常的收縮、弛緩作用，其結果是，作為泵作用的功能受損，在全身的組織、臟器發生鬱血而產生心力衰竭。當發生心力衰竭時，去甲腎上腺素等交感神經系統被活化，在血中濃度上升而使心率增加。現在，使用減低心率、降低心肌收縮力的藥劑，S卩阻斷劑來降低心肌氧氣消耗量而作為心力衰竭的治療藥。然而，阻斷劑過量會使心力衰竭有惡化的危險，使用時必須非常小心而慎重。心臟的收縮、弛緩保持規則的周期性。該心動周期大致分為收縮期及舒張期。收縮期自二尖瓣閉合至主動脈瓣閉合為止，而舒張期自主動脈瓣閉合至二尖瓣閉合為止。更詳言之，舒張期由等容弛緩期、快速充盈期、減慢充盈期、心房收縮期4期構成。舒張期的4期中的後3期，即快速充盈期、減慢充盈期及心房收縮期為心室肌進一步舒張的時機，血液從心房流入心室。該心室的舒張機能在心臟功能上具有極重要的意義。心肌的舒張發生障礙時，血液流入心室受阻，引起心力衰竭，特別是舒張不全造成的心力衰竭。另外，冠狀動脈不同於其他臟器，舒張期血液流入心肌組織內。舒張期時，對於心肌組織內的冠狀動脈灌注， 在左冠狀動脈較右冠狀動脈更為明顯。因此，左心室的舒張障礙會引起對於左心室心肌組織內冠狀動脈灌注的障礙，發生心肌缺血，結果導致舒張不全造成的心力衰竭更加惡化。此外，高齡者或高血壓患者、左心室心肌肥大患者等，雖然未發生心力衰竭，也有左心室舒張障礙的情況。左心室舒張障礙很容易通過心臟超聲波都卜勒法而進行診斷。當發生左心室舒張障礙時，不少會有容易疲勞、氣喘、胸部不適感、胸部疼痛等症狀發生。長期患有左心室舒張障礙時，會發生心肌細胞障礙或纖維化，日後容易引發心力衰竭。心臟要維持正常功能，必須對心肌有適度的氧氣及營養的供應，這些氧氣及營養通過左右的冠狀動脈的冠狀動脈灌注而供應。心肌通過消耗該氧氣及營養而進行收縮、弛緩作用。舒張冠狀動脈的藥劑可增心肌氧氣供應量而減輕心肌缺血。此外，心肌氧氣消耗量受限於心率、心肌收縮力，所以心率降低或心肌收縮力降低可減少心肌的氧氣量而減輕心肌缺血。兼具使冠狀動脈舒張、心率降低、心肌收縮力降低等作用的藥劑，可成為缺血性心臟病，即心絞痛或心肌梗塞的治療藥或預防藥。
心力衰竭可分收縮不全及舒張不全，收縮不全所造成的心力衰竭，還能觀察到左心室舒張期最小壓及左心室舒張末壓增加，所以具有左心室舒張機能增強作用的藥劑可成為改善收縮不全的藥劑。此外，可使冠狀動脈舒張的藥劑會增強對心肌的氧氣供應，可成為心絞痛、心肌梗塞的治療藥。心肌的氧氣消耗量和心率、心肌收縮力有關。能降低該作用就能降低心肌氧氣消耗量而改善缺血，也就成為心絞痛、心肌梗塞等缺血性心臟病的預防藥、治療藥。雖然， β -阻斷劑也能作為心絞痛、心肌梗塞、心力衰竭的治療藥，然而，卻沒有增強冠狀動脈舒張作用或左心室舒張機能的作用。兼具增強左心室心肌的舒張機能、降低心率、進一步緩慢地降低心肌收縮力、舒張冠狀動脈作用的藥劑，可作為心力衰竭、舒張不全造成的心力衰竭、左心室舒張障礙、心絞痛、心肌梗塞的治療藥或預防藥。此外，心臟的弛緩機能跟收縮機能或舒張機能同等重要。弛緩作用主要為舒張期 4相中最初的第1相，顯示等容弛緩期的機能，可通過左心室壓的一次微分、最大降低速率 dP/dt的計量而測定。此外，心臟中弛緩機能異常，可通過心臟超聲波都卜勒法測定左心室心肌壁運動而計量。此外，心力衰竭中，由心肌收縮障礙、心肌弛緩障礙、心肌舒張障礙等各種複合性組合所造成者為數不少。由心肌弛緩障礙及心肌舒張障礙所組合而形成舒張不全亦不少。 在缺血性心臟病、心房纖維顫動、室性心律失常中也能看到弛緩障礙，當弛緩障礙嚴重時， 心肌收縮力也降低。改善心肌弛緩障礙在缺血性心臟病、心力衰竭、心房纖維顫動、室性心律失常等疾病的治療上成為重要條件。當心肌弛緩障礙嚴重時，心肌無法弛緩而引起強直 (rigor)。此外，心肌弛緩障礙也會使心力衰竭更加嚴重。在缺血性心臟病、高血壓性心臟病、心力衰竭、心房纖維顫動、室性心律失常時也能觀察到心肌弛緩障礙。目前，尚無專門用於心肌弛緩的藥劑。腎上腺素、去甲腎上腺素等兒茶酚胺在心肌肌漿網中能促進鈣的攝取而促使心肌弛緩。然而，該物質同時具有使心率或血壓上升的作用而使心肌氧氣消耗量增加，其結果是很難作為上述疾病的治療藥使用。 不改變心率而能促進心肌弛緩的藥劑可作為心肌弛緩藥用的理想藥劑。因此，能不改變心率而能促進心肌弛緩，就能改善缺血性心臟病、高血壓性心臟病、心力衰竭、心房纖維顫動、 室性心律失常並發的弛緩障礙，其結果可成為改善心機能的藥劑。心輸出量、末梢血管阻力、循環血液量、血液粘稠度等決定血壓。去甲腎上腺素可增強末梢血管阻力而提高血壓。對於去甲腎上腺素負荷的高血壓，能降低血壓的藥劑可成為高血壓的預防藥或治療藥。另一方面，據報告4-[3- (4-苯甲基六氫吡啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2，3，4， 5-四氫-1，4-苯並硫氮雜.丫·及其衍生物是可在不伴隨產生心抑制作用下，對於心肌的動態細胞死亡(kinetic cell death，簡稱為KD)具有抑制作用的、對心肌壞死或急性心肌梗塞有效的物質(參照專利文獻1及2)。該物質已有很多相關研究報告，例如作為用於心房纖維顫動的治療藥(參照專利文獻3)；具有增強治癌劑效果的作用(參照專利文獻4)；通過蘭尼鹼(ryanodine)受體機能的改善及/或穩定化，而具有抑制從肌漿網的鈣陽離子滲漏的作用(參照專利文獻5)；可用於作為肌弛緩促進藥、左心室舒張障礙治療藥、心絞痛治療藥、急性肺氣腫治療藥、微循環系統的血流改善藥、高血壓治療藥、室性心動過速治療藥、扭
5轉型(室性)心動過速治療藥等(參照專利文獻6)等。專利文獻1 日本特開平4-230681號公報專利文獻2 =WO 92/12148號公報專利文獻3 日本特開2000-247889號公報專利文獻4 日本特開2001-31571號公報專利文獻5 日本特開2003-95977號公報專利文獻6 =WO 2005/105793號公報
發明內容
本發明的目的在於提供提升心肌弛緩機能、改善心肌弛緩障礙的藥劑，可成為弛緩血管平滑肌、降低血壓、治療高血壓的藥劑。此外，可促進骨骼肌、子宮平滑肌的肌弛緩， 可提供作為肌緊張症或流產的預防藥或治療藥。此外，本發明也提供具有不改變心率而能促進心肌弛緩機能等有益藥理作用的新穎化合物以及使用該化合物的醫藥組合物。本發明者就4-[3-(4_苯甲基六氫吡啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2，3，4，5-四 S-1,4-苯並硫氮雜農及其衍生物的各種藥理作用進行研究。雖然參考文獻中已報告該化合物具有極有益的藥理作用，本發明者進而研究的結果發現，其S-氧化物衍生物具有相同的藥理作用，同時具有原化合物的游離物所沒有的極為特別的藥理作用，據此發現，終於完成了本發明。換言之，本發明涉及下列通式[I]所示的1，4-苯並硫氮雜革-1-氧化物衍生物及其藥學上可接受的鹽。
權利要求
1. 一種下列通式[I]所示的1，4-苯並硫氮雜C-I-氧化物衍生物或其藥學上可接受的鹽，
2.如權利要求1所述的1，4-苯並硫氮雜革-1-氧化物衍生物或其藥學上可接受的鹽， 其中，1，4_苯並硫氮雜f -1-氧化物衍生物的藥學上可接受的鹽為草酸鹽。
3.含有如權利要求1或2所述的1，4-苯並硫氮雜氧化物衍生物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體的醫藥組合物。
4.如權利要求3所述的醫藥組合物，其中，所述醫藥組合物為心臟疾病或高血壓症的預防藥或治療藥。
5.如權利要求4所述的醫藥組合物，其中，所述心臟疾病為心力衰竭、心絞痛或心肌梗塞
6.如權利要求5所述的醫藥組合物，其中，所述心力衰竭是由左心室舒張障礙或心肌弛緩障礙造成的。
7.如權利要求4所述的醫藥組合物，其中，所述高血壓症是高血壓之際由血壓降低作用造成的。
8.如權利要求3所述的醫藥組合物，其中，所述醫藥組合物為在不改變心率的情況下， 促進心肌弛緩機能，改善缺血性心臟病、高血壓性心臟病、心力衰竭、心房纖維顫動、室性心律失常並發的心肌弛緩障礙的預防藥或治療藥。
9.如權利要求3-8中任一項所述的醫藥組合物，其中，1，4_苯並硫氮雜氧化物衍生物的藥學上可接受的鹽是通過給予作為它的母體化合物的、通式[II]所示1，4_苯並硫氮雜衍生物或其藥學上可接受的鹽而在生物體內產生的，
10. 一種下列通式[I]所示1，4-苯並硫氮雜氧化物衍生物或其藥學上可接受的鹽的製造方法，
11.如權利要求10所述的製造方法，其中，所述氧化為使用過酸進行。
全文摘要
本發明提供一種用於作為由心力衰竭、舒張不全造成的心力衰竭、左心室舒張障礙、心絞痛或心肌梗塞、高血壓症、或由缺血性心臟病、心力衰竭、心房纖維顫動或室性心律失常造成的心肌弛緩障礙的治療藥或預防藥的新穎化合物，以及含有該化合物的醫藥組合物。本發明涉及下列通式[I]所示的1，4-苯並硫氮雜-1-氧化物衍生物(式中，R表示氫原子或羥基)或其藥學上可接受的鹽，以及含有該衍生物或該鹽的醫藥組合物。
文檔編號C07D417/06GK102333774SQ20108000923
公開日2012年1月25日 申請日期2010年2月24日 優先權日2009年2月25日
發明者金子升, 高橋滿 申請人:金子升