抗細菌活性的15元內醯胺類酮內酯的製作方法

2023-09-23 03:03:15

專利名稱：抗細菌活性的15元內醯胺類酮內酯的製作方法
技術領域：
國際專利分類A61K31/70,C07H17/08技術難題本發明涉及紅黴素A大環內酯抗菌素類的新型化合物。特別地，本發明涉及6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高-和6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A(homoerythromycin)類的新型15元環酮氮雜內酯類(ketoazalides)、涉及其製備的中間產物及方法、涉及其與無機或有機酸的藥物上可接受的加成鹽、涉及藥物組合物的製備方法以及藥物組合物用於治療細菌感染的用途。
此外，公知紅黴素A的C-6/C-12螺環化還受到糖苷配基環中的C-6羥基的O-甲基化的抑制(Watanabe Y.等，美國專利4,331,803,5/1982)。通過使紅黴素A與苄氧基羰基氯反應、隨後使所得的2』-O,3』-N-雙(苄氧基羰基)-衍生物甲基化、消除保護基和3』-N-甲基化而形成6-O-甲基-紅黴素A(甲紅黴素-克拉黴素)(Morimoto S.等《抗菌素雜誌》(J.Antibioties)1984,37,187)。如果與紅黴素A比較，那麼甲紅黴素-克拉黴素在酸性介質中明顯更為穩定並在體外表現出對革蘭氏陽性菌菌株的活性增加(Kirst H.A.等《抗菌劑和化療法》(Antimicrobial Agents and Chemother.)1989,1419)。
對14元大環內酯類的新近研究已經產生了新型大環內酯抗菌素即酮內酯類(ketolides)，其特徵在於3-酮基取代了中性糖L-克拉定糖，眾所周知後者甚至在弱酸性介質中也具有不穩定性(Agouridas C.等，EP 596802 A1,5/1994；Le Martret O.,FR 2697524 A1,5/94).酮內酯類在體外表現出抗由抗性生物體誘發的MLS(大環內酯、林肯醯胺和鏈陽菌素B)的顯著增強的活性(Jamjian C.《抗菌劑化療》(Antimicrob.Agents Chemother.)1997,41,485)。
根據公知和確定的現有技術，迄今為止還沒有描述過來自6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高-和6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A類的15元環酮氮雜內酯類及其與無機或有機酸的藥物上可接受的加成鹽、其製備方法及其中間產物以及藥物組合物的製備方法及其用途。
本發明的目的以下列步驟為代表使6-O-甲基紅黴素A的9(E)-和9(Z)-肟發生貝克曼重排、在由此獲得的8a-和9a-內醯胺類中水解克拉定糖、保護德糖胺中2』-位上的羥基、氧化3-羥基並除去保護基，由此獲得迄今為止還沒有描述過的來自6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高-和6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A類的新型15元環酮氮雜內酯類。技術方案按照如下步驟獲得來自具有通式(Ⅰ)的6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高-和6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A類的新型15元環酮氮雜內酯類(ketoazalides)及其與無機和有機酸類的藥物上可接受的加成鹽 其中A代表NH基且B同時代表C=O基；或A代表C=O基且B同時代表NH基；R1代表OH基、通式(Ⅱ)的L-克拉定糖基 或與R2一起代表酮；R2代表氫或與R1一起代表酮；R3代表氫或C1-C4的鏈烷醯基；步驟1本發明的第一步包括將通式(Ⅲ) 的6-O-甲基紅黴素A(甲紅黴素-克拉黴素)的C-9酮肟化成相應的肟。酮轉化成肟是眾所周知的反應，該反應通常用鹽酸羥基胺在有合適的無機或有機鹼類存在的情況下在合適的質子溶劑或非質子傳遞溶劑中進行。相對於甲紅黴素-克拉黴素而言，以1-15等摩爾過量、優選以10-等摩爾過量使用鹽酸羥基胺。將鹼金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽和乙酸鹽作為合適的鹼類使用，而將C1-C3的醇類作為溶劑使用。優選的鹼是碳酸鈉或乙酸鈉且優選的溶劑是甲醇。一般來說，該反應在0-80℃的溫度下、優選在65℃下進行2小時至幾天，但基本上在8-20小時內完成。按照常規方式進行處理，例如通過在真空中蒸發溶劑；添加水與有機溶劑的混合物；隨後在鹼介質中、優選在pH8.0-10.0下萃取。將二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚和甲苯用作產物的萃取溶劑，氯仿是優選的萃取溶劑。通過分離有機層並蒸發溶劑來分離產物，從而產生約1∶1比例的通式(Ⅳ) 的6-O-甲基紅黴素A9(E)-和9(Z)-肟的混合物。如果必要，通過使用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨90∶9∶1.5系統的矽膠柱層析來進行異構體的分離，從而產生色譜均相的具有Rf值為0.446的通式(Ⅳa)的6-O-甲基紅黴素A9(E)-肟； 和色譜均相的具有Rf值為0.355的通式(Ⅳb)的6-O-甲基紅黴素A9(Z)-肟。 步驟2通過貝克曼重排反應(參見「綜合有機化學」，I.O.Sutherland(編輯)，Pergamon Press,New York,1979,第2卷，398-400和967-968)而將通式(Ⅳa)的6-O-甲基紅黴素A9(E)-肟轉化成通式(Ⅰ)的6-O-甲基-紅黴素A， 其中A代表NH基；B同時代表C=O基；R1代表通式(Ⅱ)的L-克拉定糖基； R2和R3相同並代表氫。一般來說，酮肟的貝克曼重排產生甲醯胺或就環系而言產生內醯胺類。這種重排的機理包括肟羥基預轉化成更好的離去基團，它在第二個反應步驟相對於離去基團反位的碳原子的同時遷移下被裂解。在水性介質中形成腈鎓離子作為中間產物，它與水反應生成一種合適的醯胺。
貝克曼重排反應在酸性、中性和鹼性條件下進行。催化重排的常用酸性試劑包括濃硫酸、多磷酸、tionyl chloride、五氯化磷、二氧化硫和甲酸。由於大環內酯分子在酸性介質中的敏感性且特別是由於中性糖L-克拉定糖易發生裂解，所以這些試劑不適於將通式(Ⅳa)的肟重排成通式(Ⅰ)的6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A，其中A、B、R1、R2和R3具有上述含義。優選的情況是，通過最初用烷基磺醯滷類、芳基磺醯滷類或芳基磺醯酐類使肟羥基O-磺化來進行肟(Ⅳa)的貝克曼重排。分離中間產物肟磺酸酯或通常在原位進行重排成所需產物。一般來說，磺化和重排在有有機或無機鹼類存在的情況下進行。
催化肟(Ⅳa)重排的優選磺化試劑包括甲磺醯氯、苯磺醯氯、4-乙醯氨基磺醯氯、對甲苯磺醯氯、苯磺酸和對甲苯磺酸的酐類。該反應在有無機鹼類諸如碳酸氫鈉或碳酸鉀存在的情況下或在有有機鹼類諸如吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺和N,N-二異丙基-胺存在的情況下進行。合適的溶劑包括含水混合物諸如丙酮-水混合物和二噁烷-水混合物以及有機溶劑諸如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、甲苯、乙腈和吡啶。一般來說，通過使用1-3等摩爾過量的磺化試劑並使用相同或更大等摩爾量的鹼在-20到50℃的溫度下進行該反應。通常將吡啶用作溶劑並同時用作鹼。優選的情況是，肟(Ⅳa)的貝克曼重排在丙酮-水混合物中使用雙倍等摩爾過量的對甲苯磺醯氯和碳酸氫鈉來進行。如果必要，通過使用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨90∶9∶1.5溶劑系統的矽膠柱層析來純化產物，從而產生色譜均相的6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A。
按照與9(E)-肟(Ⅳa)類似的方式來進行式(Ⅳb)的6-O-甲基紅黴素A9(Z)-肟轉化成通式(Ⅰ)的6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅黴素A的貝克曼重排，其中A代表C=O基，B同時代表NH基；R1代表通式(Ⅱ)的L-克拉定糖基；且R2和R3相同並代表氫。
步驟3如果合適，使步驟2中通式(Ⅰ)的6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A或6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅黴素A與強酸類、優選0.25-1.5N的鹽酸在室溫下的10-30小時內發生作用，其中A、B、R1、R2和R3具有上述含義，從而產生通式(Ⅰ)的6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A或6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅黴素A的3-O-脫克拉定糖基-3-氧-衍生物，其中A代表NH基且B同時代表C=O基；或A代表C=O基且B同時代表NH基；R1代表OH基；且R2和R3相同並代表氫。
步驟4如果合適，使步驟3中通式(Ⅰ)的3-O-脫克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A或6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅黴素A與德糖胺中2』-位上的羥基發生選擇性醯化反應，其中A、B、R1、R2和R3具有上述含義。在0-30℃的溫度下，通過使用帶有多達4個碳原子的羧酸的酐類、優選使用乙酸酐在有無機或有機鹼類存在的情況下在惰性有機溶劑中進行醯化反應，產生通式(Ⅰ)的3-脫克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A2』-O-乙酸酯或3-脫克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅黴素A2』-O-乙酸酯，其中A代表NH基且B同時代表C=O基；或A代表C=O基且B同時代表NH基；R1代表OH基；R2是氫且R3是乙醯基。將碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶、三丁胺用作合適的鹼類，優選使用碳酸氫鈉。將二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、吡啶、乙酸乙酯、四氫呋喃用作合適的惰性溶劑，優選使用二氯甲烷。
步驟5如果合適，在10℃-室溫的溫度下，按照改進的Moffat-Pfitzner方法，在有二甲亞碸和三氟乙酸吡啶鎓作為催化劑存在的情況下使步驟4中通式(Ⅰ)的3-脫克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A-2』O-乙酸酯或3-脫克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅黴素A-2』O-乙酸酯與N,N-二甲氨基丙基-乙基-碳化二亞胺在惰性有機溶劑、優選在二氯甲烷中進行糖苷配基環C-3位上羥基的氧化反應，其中A、B、R1、R2和R3具有上述含義，產生通式(Ⅰ)的3-脫克拉定糖基-3-氧代-6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A2』-O-乙酸酯或3-脫克拉定糖基-3-氧代-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅黴素A2』-O-乙酸酯，其中A代表NH基且B同時代表C=O基；或A代表C=O基且B同時代表NH基；R1和R2一起代表酮且R3代表乙醯基。
步驟6
接下來使步驟5中通式(Ⅰ)的3-脫克拉定糖基-3-氧代-6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A2』-O-乙酸酯或3-脫克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅黴素A2』-O-乙酸酯在低級醇類、優選在甲醇中在室溫至溶劑的回流溫度下進行溶劑分解反應，其中A、B、R1、R2和R3具有上述含義，產生通式(Ⅰ)的3-脫克拉定糖基-3-氧代-6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素或3-脫克拉定糖基-3-氧代-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅黴素A，其中A代表NH基且B同時代表C=O基；或A代表C=O基且B同時代表NH基；R1和R2一起代表酮且R3代表氫。
通過使來自通式(Ⅰ)的6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅黴素A和6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A類的新型化合物與至少等摩爾量的合適無機或有機酸諸如鹽酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、硬脂酸、琥珀酸、乙基琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸和月桂基磺酸類在對反應來說是惰性的溶劑中進行反應來獲得也屬於本發明目的的藥物上可接受的加成鹽，其中A、B、R1、R2和R3具有上述含義。如果加成鹽在對反應來說是惰性的溶劑中是不溶的，那麼通過過濾來分離所述的加成鹽，在其它情況中通過用非溶劑沉澱或通過蒸發溶劑、多數情況下通過凍幹法來分離加成鹽。
通過根據NCCLS方案(臨床實驗室標準國家委員會，文件M7-A2，第10卷，第8期，1990和文件M11-A2，第10卷，15,1991)的微量稀釋法測定通式(Ⅰ)的新型化合物(其中A、B、R1、R2和R3具有上述含義)及其藥物上可接受的與無機或有機酸類的加成鹽對一系列標準測試微生物和臨床分離物的體外抗菌作用。按照NCCLS方案(文件M7-A2，表3,M100-S4)、藉助於對照菌株金黃色葡萄球菌ATTC29213(美國典型培養物保藏中心)來進行實驗室方法的對照。
將來自實施例3的6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅黴素A與阿齊紅黴素、紅黴素和甲紅黴素-克拉黴素比較的對一系列標準測試微生物的體外抗菌作用列在表1中。
表16-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅黴素A(實施例3)的體外抗菌作用與阿齊紅黴素(Az)、紅黴素(Er)和甲紅黴素-克拉黴素(Cl)的比較測試微生物 Az ErCl 實施例3單核細胞增生利斯特 ＜0.125＜0.125 ＜0.125 ＜0.125氏菌ATCC 7644金黃色葡萄球菌ATCC0.50.25 0.5 0.525923表皮葡萄球菌ATCC 1.00.25 0.250.512228糞腸球菌ATCC 355500.51.00.251.0肺炎鏈球菌ATCC 6305 ＜0.125＜0.125＜0.125 ＜0.125化膿鏈球菌ATCC ＜0.125＜0.125＜0.125 ＜0.12519615產氣莢膜梭狀芽孢杆0.125 0.50.125 0.25菌ATCC 13124黏膜炎莫拉氏菌ATCC ＜0.125＜0.125＜0.125 ＜0.12525238胎兒彎曲桿菌ATCC＜0.125＜0.125＜0.125 ＜0.12519438空腸彎曲桿菌ATCC＜0.125＜0.125＜0.125 ＜0.12533291弗勞地氏檸檬酸桿菌4.0 64.0 64.016.0ATCC 8090大腸桿菌ATCC 259222.0 32.0 32.0 8.0奇異變形菌ATCC 64.0＞128.0＞128.032.012453奇異變形菌ATCC 64.0＞128.0＞128.032.043071豬霍亂沙門氏菌ATCC2.0 64.0 32.0 8.013076弗氏志賀氏菌ATCC 1.0 32.0 32.0 4.012022小腸結腸炎耶爾森氏1.0 16.0 16.0 4.0菌ATCC 9610流感嗜血桿菌ATCC 0.52.04.0 1.049247流感嗜血桿菌ATCC 1.04.08.0 1.049766銅綠假單胞菌ATCC 64.0＞128.0＞128.032.025619
通過下列實施例來舉例說明本方法，它們不以任何方式來限定本
權利要求
1．通式(Ⅰ)代表的化合物 及其與無機和有機酸類的藥物上可接受的加成鹽，其中A代表NH基且B同時代表C=O基；或A代表C=O基且B同時代表NH基；R1代表OH基、通式(Ⅱ)的L-克拉定糖基 或與R2一起代表酮；R2代表氫或與R1一起代表酮；R3代表氫或C1-C4的鏈烷醯基。
2．根據權利要求1的化合物，其特徵在於A代表NH基，B代表C=O基，R1代表通式(Ⅱ)的L-克拉定糖基，R2與R3相同並代表氫。
3．根據權利要求1的化合物，其特徵在於A代表C=O基，B代表NH基，R1代表通式(Ⅱ)的L-克拉定糖基，R2與R3相同並代表氫。
4．根據權利要求1的化合物，其特徵在於A代表NH基，B代表C=O基，R1代表OH基且R2與R3相同並代表氫。
5．根據權利要求1的化合物，其特徵在於A代表C=O基，B代表NH基，R1代表OH基且R2與R3相同並代表氫。
6．根據權利要求1的化合物，其特徵在於A代表NH基，B代表C=O基，R1代表OH基，R2是氫且R3代表C1-C4的鏈烷醯基。
7．根據權利要求6的化合物，其特徵在於R3代表乙醯基。
8．根據權利要求1的化合物，其特徵在於A代表C=O基，B代表NH基，R1代表OH基，R2是氫且R3代表C1-C4的鏈烷醯基。
9．根據權利要求8的化合物，其特徵在於R3代表乙醯基。
10．根據權利要求1的化合物，其特徵在於A代表NH基，B代表C=O基，R1和R2一起代表酮氫且R3是氫。
11．根據權利要求1的化合物，其特徵在於A代表C=O基，B代表NH基，R1和R2一起代表酮氫且R3是氫。
12．製備通式(Ⅰ)化合物 及其與無機和有機酸類的藥物上可接受的加成鹽的方法，其中A代表NH基且B同時代表C=O基；或A代表C=O基且B同時代表NH基；R1代表OH基、通式(Ⅱ)的L-克拉定糖基 或與R2一起代表酮；R2代表氫或與R1一起代表酮；R3代表氫或C1-C4的鏈烷醯基；其特徵在於使通式(Ⅲ)的6-O-甲基紅黴素A 與鹽酸羥基胺在有合適的無機或有機鹼類的情況下進行反應，產生通式(Ⅳ)的6-O-甲基紅黴素A9(E)-和9(Z)-肟類的混合物， 如果合適，使用二氯甲烷-甲醇-濃氫氧化銨90∶9∶1.5的系統將上述混合物進行矽膠柱分離，產生色譜均相的具有Rf值為0.446的通式(Ⅳa)的6-O-甲基紅黴素A9(E)-肟； 和色譜均相的具有Rf值為0.355的通式(Ⅳb)的6-O-甲基紅黴素A9(Z)-肟； 且然後使上述產物與芳基磺醯滷類，優選與對甲苯磺醯氯在無機鹼類，優選碳酸氫鈉存在的情況下在溶劑或溶劑混合物，優選在丙酮-水的混合物中進行貝克曼重排反應，所述的溶劑或溶劑混合物對該反應來說是惰性的，就通式(Ⅳa)的6-O-甲基紅黴素A9(E)-肟而言，產生通式(Ⅰ)的化合物，其中A代表NH基，B代表C=O基，R1代表L-克拉定糖基且R2與R3相同並代表氫；或就通式(Ⅳb)的6-O-甲基紅黴素A9(Z)-肟而言，產生通式(Ⅰ)的化合物，其中A代表C=O基，B代表NH基，R1代表L-克拉定糖基，R2與R3相同並代表氫；接著在室溫下使上述產物與稀釋的無機酸類，優選0.25N的鹽酸發生作用，產生通式(Ⅰ)的化合物，其中A代表NH基且B同時代表C=O基，或A代表C=O基且B同時代表NH基，R1代表OH基且R2與R3相同並代表氫；接下來使上述產物與帶有至多達4個碳原子的羧酸酐類，優選與乙酸酐在惰性有機溶劑，優選在二氯甲烷中進行選擇性醯化反應，產生通式(Ⅰ)的化合物，其中A代表NH基且B同時代表C=O基，或A代表C=O基且B同時代表NH基，R1代表OH基，R2是氫且R3是乙醯基；然後在10℃-室溫下使上述產物與二醯亞胺類，優選與N,N-二甲氨基丙基-乙基-碳化二亞胺在有二甲亞碸和三氟乙酸吡啶鎓作為催化劑存在的情況下在惰性有機溶劑，優選在二氯甲烷中進行氧化反應，產生通式(Ⅰ)的化合物，其中A代表NH基且B同時代表C=O基，或A代表C=O基且B同時代表NH基，R1與R2一起代表酮且R3是乙醯基；接著使上述產物在室溫下在低級醇類，優選在甲醇中通過溶劑分解作用進行2』-位上的脫醯反應，產生通式(Ⅰ)的化合物，其中A代表NH基且B同時代表C=O基，或A代表C=O基且B同時代表NH基，R1與R2一起代表酮且R3是氫；如果合適，接下來使上述產物與無機或有機酸類進行反應，產生其藥物上可接受的加成鹽。
13．用於治療人體和動物體中細菌感染的藥物組合物，該組合物包括抗菌有效量的權利要求1的通式(Ⅰ)的化合物或其藥物上可接受的加成鹽以及藥物上可接受的載體。
14．用於治療人體和動物體中細菌感染的方法，該方法包括下列步驟對人體或動物體根據需要給予抗菌有效量的權利要求1的通式(Ⅰ)的化合物或其藥物上可接受的加成鹽以及藥物上可接受的載體。
全文摘要
本發明涉及具有通式(I)的來自6－O－甲基－8a－氮雜－8a－高－和6－O－甲基－9a－氮雜－9a－高紅黴素A類的新型15元環酮氮雜內酯類,其中A代表NH基且B同時代表C=O基、或A代表C=O基且B同時代表NH基,R
文檔編號A61K31/7048GK1301268SQ99806356
公開日2001年6月27日 申請日期1999年4月2日 優先權日1998年4月6日
發明者G·拉扎萊夫斯基, G·科布萊海爾, Z·凱爾納裡克 申請人:普利瓦藥物工業公司