一種凍幹製劑的配方及其製備方法與流程

2023-09-23 18:07:25 2

本發明公開了一種凍幹製劑的配方及其製備方法，特別是涉及一種以聚乙烯醇/丙烯酸甲酯接枝共聚物粘結劑為主要原料的凍幹製劑配方。其製備步驟為，將配方原輔料物質配製成溶液，凍結後物理粉碎，裝入定量成型模具後冷凍乾燥，形成凍乾產品。

背景技術：

凍幹賦形技術是指在可流動的液體、半固體或固體的活性成分中加入骨架支持劑、粘結劑等成分，或所述可流動的液體、半固體或固體中本身含有粘結劑、骨架支持劑等成分，然後將其灌注到成型模具中，通過凍幹賦形技術製備的製劑稱作凍幹賦形製劑。

凍幹賦形技術其工藝過程，是將溼物料或溶液在較低的溫度(－10℃～－50℃)下凍結成固態，然後在真空(1.3～13帕)下使其中的水分不經液態直接升華成氣態，最終使物料脫水。

由於該類製劑採用冷凍乾燥工藝，可以保護熱敏感成分不被破壞，同時通過水分升華產生大量微孔和孔道，可以具有很快的崩解和溶解速度，因此受到了廣泛應用，可以應用於口腔崩解片、速釋片、咀嚼片、新型化妝品、保健品、固體飲料、藥品、醫療器械等多個領域。

現在市場上的凍幹賦形製劑大多形態單一，所使用的成型模具是傳統意義上的模具，即普通的凹槽型模具，這種傳統的凍幹賦形製劑及其製備方法存在以下缺點：

(1)製劑形狀單一，原因在於模具形狀都是固定的，且只能不脫模或從單方向脫模，其中不脫模是指直接在一定形狀的包裝材料中進行成型，因此罕見球形、橢球形、不規則球體型等特殊形狀，難以製得特殊形狀的凍幹賦形製劑。

(2)製得的片劑具有銳角邊，脫模後得到的具有銳角邊的眾多片劑一同進入同一個包裝後銳角邊之間容易發生磨損，造成藥物劑量的不準確。

(3)因為單方向灌裝，難以成為多層結構，因此，製劑結構單一。

發明人銳意創新，進行了大量深入的研究和試驗工作，基於凍幹賦型製劑製造工藝的原理進行工藝優化，提供了一種可以製備得到任意形狀的凍幹製劑的方法及其依該方法製得的產品，特別是一種凍幹製劑的配方及其製備方法，特別是涉及一種以聚乙烯醇/丙烯酸甲酯接枝共聚物粘結劑為主要原料的凍幹製劑配方。其製備步驟為，將配方原輔料物質配製成溶液，凍結後物理粉碎，裝入定量成型模具後冷凍乾燥，形成的任意形狀、主要有活性成分和粘結劑的凍幹製劑產品。

本發明解決了凍幹製劑形態單一的問題，可以根據需要設計模具，將凍幹製劑製備成需要的各種形狀，讓凍幹製劑呈現出更加多樣的形態、結構(雙層片、多層片)並將生產成本控制在了一個可控範圍內。

技術實現要素：

本發明提供了一種凍幹製劑的配方，由有效劑量的活性成分和粘結劑組成，粘結劑為佔片劑重量百分比為0.1％-99.9％的聚乙烯醇/丙烯酸甲酯接枝共聚物，且凍幹製劑的重量與體積之比為0.1mg/cm3-5000mg/cm3。

所述粘結劑為佔片劑重量百分比0.1％-99.9％，進一步可以優化為0.5％-50％、1％-50％、0.5％-30％、1％-30％、0.5％-20％、1％-20％、0.5％-10％、1％-10％，最優選1％-20％。

所述凍幹製劑的重量與體積之比為0.1mg/cm3-5000mg/cm3，進一步可以優化為1mg/cm3-500mg/cm3、10mg/cm3-50mg/cm3、100mg/cm3-50mg/cm3、1000mg/cm3-5mg/cm3，最優選100mg/cm3-50mg/cm3。

所述的凍幹製劑的配方，還可以進一步加入輔助粘結劑，佔片劑重量百分比為0.1％-99.9％，進一步可以優化為0.5％-50％、1％-50％、0.5％-30％、1％-30％、0.5％-20％、1％-20％、0.5％-10％、1％-10％，最優選1％-20％。

所述的輔助粘結劑選自天然澱粉、改性澱粉類、纖維素醚類、聚乙烯醇共聚物類、膠類、pvp、卡波姆、pva、透明質酸類、白蛋白、殼聚糖、右旋糖酐、瓊脂、聚胺基酸、聚糖或它們的組合。

所述天然澱粉類包括木薯澱粉、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、稻米澱粉、小麥澱粉、燕麥澱粉、野葛澱粉中的一種或多種組合；所述改性澱粉包括改性玉米澱粉、改性馬鈴薯澱粉、改性木薯澱粉、氫化澱粉、氫化澱粉水解物，聚丙烯酸鈉接枝澱粉、聚丙烯酸接枝澱粉、羥丙基澱粉、羥丙基澱粉磷酸鹽、直鏈澱粉、支鏈澱粉、羧甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉、玉米澱粉/丙烯醯胺/丙烯酸鈉共聚物中的一種或多種組合；所述纖維素醚類包括纖維素醚類粘結劑為羧甲基纖維素，羧乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或多種組合；所述聚乙烯醇共聚物類包括聚乙烯醇交聯聚合物、聚乙烯醇/聚乳酸羥基乙酸共聚物中的一種或多種組合；所述膠類包括果膠、卡拉膠、漢生膠、膠原、水解膠原、明膠、水解明膠、阿拉伯膠、魔芋膠、角叉菜膠、刺槐豆膠、樹膠、槐豆膠等；所述的聚胺基酸選自聚穀氨酸、聚丙氨酸、聚賴氨酸等；所屬聚糖選自巖藻多糖、菊糖等。

所述活性成分可以是溶於水也可以是不溶於水的物質，所述活性成分選自化學藥物成分、中藥成分、天然提取物、生物活性成分、皮膚護理有益成分中的一種或一種以上的組合。

所述活性成分沒有特別的限定，可以選自但不限於下列一種或幾種成分的組合物。

化學藥物(藥物活性成分)：

解熱鎮痛抗炎藥，例如阿司匹林、二氟尼柳、雙水楊酯、對乙醯氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、酮洛芬、吡洛芬、舒洛芬、氟比洛芬、吡羅昔康、美洛昔康、尼美舒利、苯溴馬隆等；

中樞興奮藥，例如匹莫林、阿屈非尼、吡拉西坦等；

治療偏頭痛藥，例如琥珀酸舒馬普坦；

鎮痛藥，例如羅通定、丁丙諾啡、噴他佐辛、納洛酮等；

抗帕金森病和治療老年痴呆藥，例如左旋多巴、複方卡比多巴、複方苄絲肼、鹽酸金剛烷胺、吡貝地爾、普羅酚胺、多奈哌齊、石杉鹼甲等；

抗精神失常藥，例如氯丙嗪、異丙嗪、哌替啶、硫利達嗪、氯普噻噸、氯氮平、舒必利、泰必利、五氟利多、利培酮等；

抗癲癇病和抗驚厥藥，例如苯妥英鈉、卡馬西平、撲米酮、加巴噴丁、拉莫三嗪、丙戊酸鈉、氯硝西泮等。

鎮靜催眠藥，例如地西泮、硝西泮、奧沙西泮、蘿拉西泮、苯巴比妥等；

膽鹼酯酶抑制藥，例如東莨菪鹼等；

抗心律失常藥，例如丙吡啶、妥卡尼、美西律、乙嗎噻嗪、苯妥英鈉、普羅帕酮、胺碘酮等；

抗心絞痛與抗動脈粥樣硬化藥，例如普萘洛爾、硝苯地平、吉非貝齊、苯扎貝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等；

抗高血壓藥，例如依拉普利、卡託普利、氫氯噻嗪、氨氯地平等；

腎上腺受體阻斷劑，例如醋丁洛爾、阿普洛爾等；

皮質甾類藥，例如倍他米松、醋酸可的松等；

抗糖尿病藥，例如瑞格列奈等；

抗甲狀腺藥，例如丙硫氧嘧啶、卡比馬唑、甲巰咪唑等；

抗組織胺藥，例如鹽酸西替利嗪、氯雷他定等；

自體活性物質，例如地諾前列酮、前列地爾、倍他司汀等；

消化系統用藥，例如丁溴東莨菪鹼、鹽酸格拉司瓊等；

血液系統藥，例如epo、腺苷鈷胺等；

泌尿系統藥，例如阿佐塞米、呋塞米等；

生殖系統藥，例如雌激素、苯丙酸諾龍等；

抗寄生蟲藥，例如阿苯達唑、坎苯達唑等；

抗腫瘤藥，例如氨魯米特、安吖啶等；

抗微生物藥，例如氨苄西林、磺苄西林鈉等；

抗生素類藥，例如阿莫西林、頭孢氨苄、頭孢丙烯、頭孢呋辛酯、羅紅黴素、琥乙紅黴素、交沙黴素等。

中藥成分：

中藥有效成分單體，如：燈盞花素、青蒿素、石杉鹼甲、延胡索乙素等；

單味中藥材提取物及複方中藥提取物，如：丹參酮提取物、丹參總酚酸提取物、複方丹參滴丸提取物、牛黃上清丸複方提取物、人參莖葉總皂苷、北豆根提取物、人參總皂苷、西洋參總皂苷、燈盞花素、腫節風浸膏、三七總皂苷、茵陳提取物、大黃浸膏、穿心蓮內酯、山楂葉提取物、積雪草總苷、銀杏葉提取物等。

天然植物提取物：

如蘆薈提取物、山藥提取物、越橘提取物、苦瓜提取物、紫錐菊提取物、小白菊提取物、山竹提取物、松針及松樹皮提取物、巴西黑莓提取物、桑葚提取物、接骨木果提取物、蔓越莓提取物、蝦青素、番茄紅素、綠茶提取物、葡萄籽及葡萄皮提取物、光甘草定、芍藥苷、甘草黃酮、丹皮提取物等。

生物活性成分：

egf、bfgf、afgf、kgf、igf、ngf、tgf、hgh、epo、g－csf、gm－csf、各種抗體藥物、各種疫苗、類毒素、抗毒素、各種生物酶等。

皮膚護理有益成分：

維生素a、維生素b1、維生素b2、維生素b3、維生素b6、維生素b12、維生素c、維生素d、維生素e、維生素k、輔酶類、蛋白酶、金屬硫蛋白、珍珠及其水解物、牛乳及其提取物、花粉及其提取物、蜂王漿、蜂膠等。

所述的一種凍幹製劑的配方，還可以進一步含有其它輔料，所述其它輔料包括骨架劑、抗氧化劑、矯味劑和香精、透皮吸收促進劑、ph調節劑、崩解劑中的一種或一種以上。

所述的一種凍幹製劑的配方，所述骨架劑包含並不限於糖(如麥芽糖、海藻糖等)、糖醇(如甘露醇、山梨醇)、2-12碳原子的胺基酸(如甘氨酸、丙氨酸、穀氨酸等)以及無機鹽(如磷酸鈉、矽酸鋁等)等物質；所述抗氧化劑選自維生素c、花青素、白藜蘆醇、植物來源的多元酚類化合物中的一種或數種的混合物；所述矯味劑和香精選自薄荷味、巧克力味、香草味、咖啡味、茶味、玉米味、檸檬味、牛奶味等香精或以上一種或幾種香味的混合物；所述透皮吸收促進劑選自卵磷脂、吐溫、司盤中的任一種或數種的混合物；所述ph調節劑選自檸檬酸、酒石酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉中的任何一種或數種的混合物；所述崩解劑包括但不限於澱粉類(小麥澱粉、玉米澱粉、綠豆澱粉、甘薯澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉等)，改性澱粉類(α、β、γ-環狀糊精、麥芽糊精、直鏈澱粉、交聯澱粉及其鹽類、酯化澱粉、醚化澱粉、接枝澱粉、氧化交聯澱粉、交聯酯化澱粉及其鹽類、磷 酸酯澱粉、酸解澱粉、陽離子澱粉、羧甲基澱粉及其鹽類等)，纖維素類(微晶纖維素等)，纖維素醚類(甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基甲基纖維素、羧乙基甲基纖維素、低取代羧丙基纖維素等)，水不溶性聚合物(交聯聚維酮，接枝澱粉共聚物等)，滑石粉，明膠，二氧化矽，微粉矽膠等。

所述的任意一種配方，通過冷凍乾燥工藝製成的凍幹製劑，其特徵在於，製備方法採用冰粉壓片法，包括如下步驟：

a.將配方原輔料物質全部混合或部分混合後，配成溶液、懸濁液或者乳濁液，形成液體1；或者水單獨存在，形成液體1；

b.將液體1冷凍，在冷凍過程中或者冷凍之後，通過物理方法將液體1凍結並粉碎成冰粒或者冰粉，是為組分2；

c.工藝過程a中製備液體1後，如果有剩餘物質，將其與組分2充分混合，形成組分3；如果組分2為純水形成的冰粒或者冰粉，則將粘結劑和活性物質與所述純水形成的冰粒或者冰粉充分混合，或粘結劑和活性物質的溶液與所述純水形成的冰粒或冰粉充分混合，形成組分3；

d.組分2或者組分3，裝入模具11中定量；形成定量組分4；

e.將定量後的組分4冷凍乾燥，形成凍乾產品12。

所述的的製備方法，在步驟d和e之間加入壓縮步驟，將定量組分4壓縮成一定的形狀和密度，形成組分5，之後將組分5冷凍乾燥，形成凍乾產品12。

所述的凍幹製劑產品，產品可以為任意形狀。選自正方形、長方形、球形、心形、葉狀、動物形狀、卡通形象形狀、水滴形狀、水果形狀等中的一種。

所述的一種凍幹製劑產品，可以應用於化妝品、保健品、食品、人用藥品、動物用藥品、醫療器械領域。

具體實施方式

以下通過實施例進一步說明本發明，但本發明並不僅僅限於此。

實施例1：

將vc：聚乙烯醇/丙烯酸甲酯接枝共聚物＝5:2比例的原料，配製成2％的混合溶液；將混合液體冷凍，通過物理方法將混合液體凍結並粉碎成冰粉；將冰粉定量裝入心形中，冷凍乾燥後密封包裝，形成凍幹製劑產品。

實施例2：

將1g寡肽-8、3g人參提取物、2g聚乙烯醇/丙烯酸甲酯接枝共聚物充分混合，配製成2.5％混合溶液；將混合液體冷凍，冷凍後使用粉碎機將凍結的混合溶液粉碎成冰粉；將1g普魯蘭與冰粉充分混合，定量裝入球形模具中；進行-150℃冷凍乾燥，密封包裝，形成凍幹製劑產品。

實施例3：

將純淨水冷凍，使用碎冰機物理粉碎成冰粒；與1.5g聚乙烯醇/丙烯酸甲酯接枝共聚物、3g當歸提取物、2g白朮提取物、4g白芷提取物、0.5g改性玉米澱粉、0.5g羧乙基纖維素充分混合；將混合物裝入水滴形模具中定量；將定量後的混合物冷凍乾燥，密封包裝，形成凍幹製劑產品。

實施例4：

將純淨水冷凍，使用碎冰機物理粉碎成冰粒；將3g忍冬花提取物、1g北美金縷梅提取物、2h透明質酸鈉、1g聚乙烯醇/丙烯酸甲酯接枝共聚物，配製成5％的混合溶液；將純淨水冰粒與混合溶液充分混合，定量裝入橢圓形模具；進行冷凍乾燥，形成凍幹製劑後進行雙鋁密封包裝。

實施例5：

將純淨水冷凍，使用碎冰機物理粉碎成冰粒；將3g白睡蓮花提取物、1g當歸提取物、2g透明質酸鈉、1g聚乙烯醇/丙烯酸甲酯接枝共聚物、0.3g燕麥澱粉、0.5g改性馬鈴薯澱粉、0.2g魔芋膠，配製成5％的混合溶液；將純淨水冰粒與混合溶液充分混合，裝入容量為4ml的模具；將混合物體積壓縮至2ml，形狀為橢圓形後進行冷凍乾燥，形成凍幹製劑後進行雙鋁密封包裝。

本發明的使用方式並不限於實施例中所列舉的形式，實施例僅為本發明的較佳實施例而已，不能以此限定保護範圍。凡以本發明的權利要求範圍所述的簡單的或等效的變化及修飾，皆屬於本發明的保護範圍。