一種注射用左旋奧拉西坦凍乾粉及其製備方法與流程

2023-09-23 18:09:45

本發明主要涉及製藥
技術領域：
，具體涉及一種注射用左旋奧拉西坦凍乾粉及其製備方法。
背景技術：
：奧拉西坦(s-oxiracetam)是一種合成的羥基氨基丁酸(babob)環狀衍生物，僅用於中樞神經系統，主要分布在大腦皮層、海馬，有激活、保護或促進神經細胞的功能恢復，改善智能障礙患者的記憶學習功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學習記憶能力的影響是一種持久的促進作用。該藥於1987年在義大利上市，上市的劑型為片劑，800mg；膠囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前國內只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。葉雷等在公開號為cn103735545a專利中提到左旋奧拉西坦對酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯，而右旋奧拉西坦基本沒有作用，左旋奧拉西坦的上述促醒效果為消旋奧拉西坦的2倍；左旋奧拉西坦對外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。張峰等在公開號為cn103599101a的專利中披露左旋奧拉西坦對液壓及自由落體所致創傷性腦損傷大鼠學習記憶認知功能障礙均有明顯的改善作用，其藥效遠高於右旋奧拉西坦。且200mg/kg左旋奧拉西坦與400mg/kg奧拉西坦的作用相當。藥代動力學研究結果顯示：左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦在比格犬體內無明顯手性轉化。比格犬單次靜脈注射給予左旋和2倍劑量的消旋奧拉西坦後血漿中左旋奧拉西坦的主要藥動學參數均無明顯差異。安全藥理、急毒、長毒等試驗結果表明，在同等劑量水平下，左旋奧拉西坦與奧拉西坦對受試動物或細胞的毒性無明顯差異。上述臨床前的研究結果表明，左旋奧拉西坦是奧拉西坦體內發揮藥效的主要活性成分，單獨使用本品可降低臨床使用劑量，降低潛在的毒副反應。現有注射用左旋奧拉西坦凍乾粉其主要存在製備過程中雜質增加明顯、無固定形狀、不易形成骨架、冷凍乾燥過程中易出現噴瓶現象，產品澄清度不合格，穩定性差，貨架期短，並且產品注射過程疼痛明顯，患者順應性差等問題。技術實現要素：本發明的目的在於提供一種具有固定形態、穩定性好的注射用左旋奧拉西坦凍乾粉。本發明的另一目的在於提供上述注射用左旋奧拉西坦凍乾粉的製備方法。本發明的目的是通過如下技術措施實現的：一種注射用左旋奧拉西坦凍乾粉，其特徵在於，它是以左旋奧拉西坦為原料，再加入一定量的附加劑製得；其中所述附加劑為蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、葡 聚糖、白蛋白、聚乙二醇、甘油、l-絲氨酸、維生素c、硫代硫酸鈉，甲硫氨酸、穀氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、吐溫80、苯甲醇中的一種或多種。發明人在研究過程中通過大量實驗發現選擇特定的原輔料種類以及特定的原輔料配比關係，配合特殊的工藝步驟，可以使得上述注射用左旋奧拉西坦凍乾粉在製備過程中雜質增加較小，產品具有固定形狀、易形成骨架、冷凍乾燥過程中不會出現噴瓶現象、產品澄明度有所提高，並且產品注射過程疼痛感有所減輕；上述注射用左旋奧拉西坦凍乾粉，其特徵在於，它是以左旋奧拉西坦、l-絲氨酸、甘露醇、穀氨酸鈉、吐溫80、甲硫氨酸、苯甲醇為原輔料經過濃配、稀配、冷凍乾燥、軋蓋等步驟製備而得；其中所述原輔料用量為重量百分比的左旋奧拉西坦33％～38％，l-絲氨酸22％～27％，甘露醇28％～33％、穀氨酸鈉6％～12％，吐溫801％～2％，甲硫氨酸2％～7％，苯甲醇1％～3％。進一步地，一種注射用左旋奧拉西坦凍乾粉，其特徵在於，它是由下列重量百分比的原輔料製得：左旋奧拉西坦33％～36％，l-絲氨酸23％～25％，甘露醇29％～31％、穀氨酸鈉6％～8％，吐溫801％～2％，甲硫氨酸3％～6％，苯甲醇1％～2％；將上述原輔料置於容器中，加入左旋奧拉西坦10倍重量份的滅菌注射用水攪拌，溶解後，加入質量分數0.5％的針用活性炭，攪拌30min，隨後用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液，向濾液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用鹽酸或氫氧化鈉調節ph至5.5，隨後用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液合格後灌裝分裝於無菌玻璃瓶中。特定的處方配比，配合特定的ph以及特定的原輔料處理步驟，使得本品質量進一步提高。一種注射用左旋奧拉西坦凍乾粉的製備方法，其特徵在於，它是按如下步驟製得的：1.濃配：將處方量的原輔料置於容器中，加入左旋奧拉西坦10倍重量份的滅菌注射用水攪拌，溶解後，加入質量分數0.5％的針用活性炭，攪拌30min，隨後用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液，備用；2.稀配：向濾液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用鹽酸或氫氧化鈉調節ph至5.5，隨後用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液合格後灌裝分裝於無菌玻璃瓶中，備用；3.冷凍乾燥：將上述分裝於無菌玻璃瓶中的藥液置冷凍乾燥機中，迅速將溫度冷凍至-40℃，整個過程保持180分鐘，然後抽真空乾燥，以15℃/小時升溫至-10℃，-10℃恆溫保持120分鐘；以5℃/小時升溫至0℃，0℃恆溫320分鐘；以5℃/小時升溫至10℃，10℃恆溫240分鐘，以10℃/小時升溫至30℃，30℃恆溫60分鐘，同時前箱真空降達到10pa/10分時，凍乾結束；4.軋蓋：鋁塑組合蓋需經清洗後滅菌、乾燥，然後進行軋蓋，即得。本發明具有如下的有益效果：本發明注射用左旋奧拉西坦凍乾粉在製備過程中雜質增加較少、雜質增加量僅為0.02％，產品具有固定形狀、在凍幹製備過程中無噴瓶現象，雜質少，其總雜質低於0.30％，產品澄清度好，低於0.5號標準濁度液，穩定性好，貨架期長達24月，患者注射過程中疼痛感較輕，患者順應性好。具體實施方式下面通過實施例對本發明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用於對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護範圍的限制，在不背離本發明精神和實質的情況下，對本發明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬於本發明的範圍。實施例1一種注射用左旋奧拉西坦凍乾粉，按以下步驟製得：製劑工藝：1.濃配：將處方量的原輔料置於容器中，加入左旋奧拉西坦10倍重量份的滅菌注射用水攪拌，溶解後，加入質量分數0.5％的針用活性炭，攪拌30min，隨後用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液，備用；2.稀配：向濾液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用鹽酸或氫氧化鈉調節ph至5.5，隨後用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液合格後灌裝分裝於無菌玻璃瓶中，備用；3.冷凍乾燥：將上述分裝於無菌玻璃瓶中的藥液置冷凍乾燥機中，迅速將溫度冷凍至 -40℃，整個過程保持180分鐘，然後抽真空乾燥，以15℃/小時升溫至-10℃，-10℃恆溫保持120分鐘；以5℃/小時升溫至0℃，0℃恆溫320分鐘；以5℃/小時升溫至10℃，10℃恆溫240分鐘，以10℃/小時升溫至30℃，30℃恆溫60分鐘，同時前箱真空降達到10pa/10分時，凍乾結束；4.軋蓋：鋁塑組合蓋需經清洗後滅菌、乾燥，然後進行軋蓋，即得。為了更好的理解本發明，以下通過本發明穩定性試驗來進一步闡述發明藥物的有益效果，而非對本發明的限制。實驗一：本發明一種注射用左旋奧拉西坦凍乾粉穩定性實驗實驗材料：注射用左旋奧拉西坦凍乾粉樣品：為實施例1製得加速實驗方法：將實施例1製得的注射用左旋奧拉西坦凍乾粉按上市包裝，置加速實驗箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：40±2℃溼度：rh75％±5％考察時間：0、1、2、3、6月考察指標：性狀、可見異物、澄清度、ph、有關物質、含量、無菌檢查加速試驗穩定性記錄：加速實驗結果表明：加速6月樣品與0月樣品各項檢測指標質量相當，表明本品加速實驗6月，質量保持穩定，本品穩定性較好。長期實驗方法：將實施例1製得的注射用左旋奧拉西坦凍乾粉按上市包裝，置長期留樣 箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：25±2℃溼度：rh60％±10％考察時間：0、3、6、9、12、18、24月考察指標：性狀、可見異物、澄清度、ph、有關物質、含量、無菌檢查長期試驗穩定性記錄：長期試驗表明：本品長期試驗24個月性狀、可見異物、澄清度、ph值、有關物質、含量以及無菌檢查各項指標均無顯著變化，均符合生產用質量標準草案的各項相關規定。本品長期試驗24個月質量穩定，故本品貨架期最少24個月，長期試驗仍在繼續考察過程中。實驗二：注射用左旋奧拉西坦凍乾粉冷凍乾燥過程中噴瓶現象統計1.試驗目的：考擦不同處方在冷凍乾燥過程中的噴瓶現象。2.試驗方法：統計實施例1樣品與對照樣品在製備過程中發生噴瓶現象的百分率，對照樣品處方見下表：對照樣品處方(重量百分比計)左旋奧拉西坦33％l-絲氨酸25％甘露醇32％穀氨酸鈉——吐溫802％甲硫氨酸6％苯甲醇2％3.試驗結果：編號發生噴瓶瓶數總觀察瓶數噴瓶百分率％實施例101000對照樣品43100434.結論：實施例1樣品在冷凍乾燥過程中未發生噴瓶現象，而對照樣品發生噴瓶現象為43％，故可認為加入穀氨酸鈉可有效降低本品發生噴瓶的概率。實驗三：本發明一種注射用左旋奧拉西坦凍乾粉製備過程對雜質增加的影響1.實驗材料：左旋奧拉西坦凍乾粉樣品：按實施例1製備。左旋奧拉西坦凍乾粉對照樣品：為缺少甲硫氨酸的樣品，其製備工藝同實施例1。2.實驗方法：實施例1製備過程中，分別在製備前後取樣，檢測其有關物質，考察製備過程對有關物質的影響。同時，取缺少甲硫氨酸的處方作為對照處方，按實施例1的製備方法製備，同樣在製備前後取樣檢測其有關物質，考察製備過程對有關物質的影響。3.實驗結果見下表：供試品製備前有關物質％製備後有關物質％製備過程有關物質增加量％實施例10.16％0.18％0.02％對照樣品10.16％0.33％0.17％4.實驗結論：實施例1的處方，製備過程有關物質增加僅為0.02％，明顯優於對照樣品。實驗四：小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗試驗樣品：按實施例1製得的一種注射用左旋奧拉西坦凍乾粉作為供試品，未加苯甲醇的處 方按實施例1製得的左旋奧拉西坦凍乾粉作為對照樣品；目的：比較兩種左旋奧拉西坦凍乾粉注射過程中的疼痛程度方法：取實驗用小白鼠，皮下注射左旋奧拉西坦凍乾粉(生理鹽水溶解稀釋至10ml)，觀察小白鼠是否會發生扭體反應，根據小鼠發生扭體反應的機率來判斷注射過程中疼痛感的強弱，供試品與對照樣品各重複30次試驗；試驗結果：試驗結果見下表：產品名稱實驗樣本(小鼠)發生扭體反應個體數扭體反應發生率％供試品30隻3隻10.0％對照樣品30隻26隻86.7％結論：由上表可知，本發明一種注射用左旋奧拉西坦凍乾粉注射過程中疼痛感明顯弱於對照樣品。實施例2一種注射用左旋奧拉西坦凍乾粉，按以下步驟製得：製劑工藝：照實施例1的製備工藝製得。按實施例1的試驗方法，實施例2樣品穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，長期24個月質量穩定，故本品有效期最少24個月；實施例2樣品在冷凍乾燥過程中未發生噴瓶現象；實施例2製備過程對雜質增加的影響實驗結果表明本品在製備過程中產品雜質增加量較小，滿足產品要求；小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗結果表明，實施例2樣品注射過程中疼痛感明顯弱於對照樣品。實施例3一種注射用左旋奧拉西坦凍乾粉，按以下步驟製得：製劑工藝：照實施例1的製備工藝製得。按實施例1的試驗方法，實施例3樣品穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，長期24個月質量穩定，故本品有效期最少24個月；實施例3樣品在冷凍乾燥過程中未發生噴瓶現象；實施例3製備過程對雜質增加的影響實驗結果表明本品在製備過程中產品雜質增加量較小，滿足產品要求；小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗結果表明，實施例3樣品注射過程中疼痛感明顯弱於對照樣品。實施例4-6：一種注射用左旋奧拉西坦凍乾粉，按以下重量的原輔料製備而得，製備方法同實施例1：按實施例1的試驗方法，實施例4、5、6樣品穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，長期24個月質量穩定，故本品有效期最少24個月；實施例4、5、6樣品在冷凍乾燥過程中均未發生噴瓶現象。實施例4、5、6製備過程對雜質增加的影響實驗結果表明本品在製備過程中產品雜質增加量均較小，滿足產品要求。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗結果表明，實施例4、5、6樣品注射過程中疼痛感明顯弱於對照樣品。當前第1頁12