一種以泮託拉唑鈉為主要成分的腸溶固體製劑及其製備方法
2023-09-23 15:27:20
專利名稱：：一種以泮託拉唑鈉為主要成分的腸溶固體製劑及其製備方法
技術領域：
：—種以泮託拉唑鈉為主要成分的腸溶固體製劑及其製備方法。本發明涉及一種用於治療消化道疾病，優選用於消化性潰瘍的以泮託拉唑鈉及其藥學上可接受的鹽或水合物為活性成份的腸溶固體製劑及其製備方法。
背景技術：
：泮託拉唑鈉是繼奧美拉唑、蘭索拉唑後第三個上市的H+/K+ATP鎂抑制劑，適應症是急性十二指腸球部潰瘍和胃潰瘍以及緩解中至重度的反流性食管炎，由德國百克頓(BykGulden)藥廠率先研製成功，於1994年首次在瑞士上市，商品名為"泮託洛克"。該藥剛一上市，就因其良好的療效和卓越的安全性二受到各國臨床醫生的青睞。目前，國內已有泮託拉唑鈉原料及腸溶片上市，泮託拉唑鈉腸溶膠囊也有單位在研製和生產。但是由於泮託拉唑鈉腸溶片是由其普通片劑包薄膜衣製成的，而泮託拉唑鈉腸溶膠囊是由泮託拉唑鈉原料裝進普通腸溶膠囊而製成的。因此，兩者都有當病人服用時易被咬破而失去腸溶性的特點，其普通腸溶膠囊有其易發生此類現象。採用本發明將泮託拉唑鈉製備成腸溶微丸，然後再裝膠囊的腸溶固體製劑，可以以膠囊為單位整粒服用，也可以將膠囊打開，直接服用裡面的微丸或顆粒，同樣可以達到腸溶的目的。這樣可以提高藥物生物利用度，更充分地發揮藥物療效，減少不良反應，方便小兒吞服和老年人減量服用，便於攜帶，貯存，運輸等目的。
發明內容本發明主要解決的技術問題就是為了避免泮託拉唑在胃中酸性pH條件下的降解失活，同時還可以有效避免服用時失去腸溶性的缺點。—種以泮託拉唑鈉為活性成份的腸溶固體製劑，其特徵在於，含有活性成份泮託拉唑鈉或其水合物和與其他藥學上可接受的輔料。其中主要活性成分為泮託拉唑鈉和其水合物，其水合物優選為1.5水合物，即泮託拉唑鈉1.5水合物，單位劑量中泮託拉唑鈉含量為550mg，優選為1040mg。其基本組成單位為顆粒或微丸，最終成品為顆粒、幹混懸劑或膠囊。該腸溶顆粒或微丸由含藥丸芯，隔離層，腸溶包衣三部分組成。其直徑為0.22mm。所述的含藥丸芯進一步包括泮託拉唑鈉或其水合物，賦形劑，粘合劑，崩解劑，表面活性劑，PH調節劑和少量水份；隔離層包括但不限於水溶性纖維素類衍生物，增塑劑，遮光劑，著色劑，PH調節劑和少量水份；腸溶衣包括但不限於腸溶包衣材料，抗粘劑，增塑劑，著色劑，PH調節劑和少量水份。所述丸芯賦形劑包括但不限於蔗糖，糖粉，澱粉，微晶纖維素，無水非膠態二氧化矽中的一種或幾種。粘合劑包括但不限於澱粉、明膠、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚4乙烯吡咯烷酮、各種粘度甲基纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000或者50mpaS以下羥丙纖維素中的一種或幾種。崩解劑包括但不限於預膠化澱粉、微晶纖維素、海藻酸、純木製纖維素、羧甲基澱粉鈉、瓜耳膠、交聯聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。表面活性劑包括但不限於十二烷基硫酸鈉，吐溫80及其混合物。pH調節劑包括但不限於醋酸鈉、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、枸椽酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、胺基酸鹽中的一種或幾種中的一種或幾種，優選碳酸氫鈉。所述增塑劑為隔離層和腸溶包衣的增塑劑，包括但不限於甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、甘油單醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯中的一種或幾種。遮光劑為二氧化鈦；抗粘劑包括但不限於滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬質醯富馬酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、膠態二氧化矽中的一種或幾種。腸溶包衣材料包括但不限於醋酸纖維素酞酸酯，蟲膠，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯、乙酯或丙酯的共聚物。著色劑包括但不限於檸檬黃、日落黃、胭脂紅、莧菜紅、亮藍、誘惑紅、靛藍、果綠、亮黑、葡萄紫、巧克力棕色；氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵黑和氧化鐵棕中的一種或幾種。所述腸溶顆粒的含藥丸芯中泮託拉唑鈉或其鹽或其水合物佔微丸總重的2045%;表面活性劑佔微丸總重的27%;崩解劑佔微丸總重的1580%，優選為2545%;粘合劑用量為佔整個微丸總重的O.52%;pH調節劑佔微丸總重的O.110%，優選為37%;水份約佔整個微丸總重的110%，隔離層包衣優選為515%的HPMC溶液，其包衣增重為未包衣微丸的24%;腸溶包衣增重為未包腸溶衣微丸重量的1545%。其製備工藝包括如下步驟1)以適當方法製備含藥丸芯，包括離心造粒法，空白丸芯層積法；2)以適當方法在含藥丸芯上包覆隔離層，優選流化床包衣法；3)以適當方法在上述微丸表面包覆腸溶衣，優選流化床包衣法。本發明所述的腸溶顆粒或微丸，可以進一步製備成顆粒劑，膠囊或幹混懸劑，可以用於治療消化道疾病，優選用於消化性潰瘍。本發明最優選的配方組成列在實施例中。具體實施例方式通過以下實例來對本發明的以泮託拉唑鈉為活性成份的腸溶固體製劑做進一步具體說明，但並不僅限於以下實例。實施例1:微丸組份原輔料用量泮託拉唑鈉1.5水合物40g(以泮託拉唑計).微晶纖維素33g吐溫805g交聯聚維酮15g聚乙烯吡咯烷酮lg碳酸鈉6.5g隔離層組份原輔料HPMC2910月桂醇硫酸鈉純化水腸溶包衣層組份原輔料tableseeoriginaldocumentpage6製備工藝1.取泮託拉唑鈉1.5水合物、微晶纖維素，交聯聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮，碳酸鈉採用等量遞加法充分混合均勻後，加入吐溫80制軟材，加入到離心造粒機中，通過離心造粒技術生成含藥丸芯，直徑l.Omm。2.取隔離層各個組份，按處方配製成包衣液，通過流化包衣技術，將其包覆在含藥丸芯表面。3.取腸溶包衣層各個組份，按處方配製成混旋溶液，通過流化包衣技術，將其進一步包覆在隔離層表面。4.將所得腸溶包衣微丸分裝為1000袋，每袋0.22g，含泮託拉唑40mg。即得泮託拉唑鈉腸溶幹混懸劑。實施例2:微丸組份tableseeoriginaldocumentpage7隔離層組份tableseeoriginaldocumentpage7腸溶包衣層組份原輔料用量尤特奇L30D-555Gg滑石粉30g枸櫞酸三乙酯6g二氧化鈦lg碳酸鈉5g黃色氧化鐵2g純化水q.s.2000mL製備工藝1.取泮託拉唑鈉1.5水合物、蔗糖，交聯聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮，碳酸鈉採用等量遞加法充分混合均勻後，加入吐溫80制軟材，加入到離心造粒機中，通過離心造粒技術生成含藥丸芯，直徑1.5mm。2.取隔離層各個組份，按處方配製成包衣液，通過流化包衣技術，將其包覆在含藥丸芯表面。3.取腸溶包衣層各個組份，按處方配製成混旋溶液，通過流化包衣技術，將其進一步包覆在隔離層表面。4.將所得腸溶包衣微丸裝膠囊，每粒0.22g，含泮託拉唑40mg。即得泮託拉唑鈉腸溶微丸膠囊。實施例3:微丸組份tableseeoriginaldocumentpage8原輔料用量腦C29104g月桂醇硫酸鈉0.5g純化水q.s.100mL腸溶包衣層組份原輔料用量尤特奇L30D-5560g滑石粉30g枸櫞酸三乙酯6g二氧化鈦lg氫氧化鈉lg紅色氧化鐵2g純化水q.s.2000mL製備工藝1.取泮託拉唑鈉1.5水合物、交聯聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮，碳酸鈉採用等量遞加法充分混合均勻後，以層積法層積在空白蔗糖丸芯表面，生成含藥丸芯。直徑約1.5mm。2.取隔離層各個組份，按處方配製成包衣液，通過流化包衣技術，將其包覆在含藥丸芯表面。3.取腸溶包衣層各個組份，按處方配製成混旋溶液，通過流化包衣技術，將其進一步包覆在隔離層表面。4.將所得腸溶包衣微丸分裝為1000袋，每袋0.22g，含泮託拉唑40mg。即得泮託拉唑鈉腸溶幹混懸劑。實施例4:微丸組份tableseeoriginaldocumentpage10製備工藝1.取泮託拉唑鈉1.5水合物、交聯聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮，碳酸鈉採用等量遞加法充分混合均勻後，以層積法層積在空白非膠態二氧化矽丸芯表面，生成含藥丸芯。直徑約1.5mm。2.取隔離層各個組份，按處方配製成包衣液，通過流化包衣技術，將其包覆在含藥丸芯表面。3.取腸溶包衣層各個組份，按處方配製成混旋溶液，通過流化包衣技術，將其進一步包覆在隔離層表面。4.將所得腸溶包衣微丸分裝為1000袋，每袋0.22g，含泮託拉唑40mg。即得泮託拉唑鈉腸溶幹混懸劑。權利要求一種以泮託拉唑鈉為活性成份的腸溶固體製劑，其特徵在於，含有活性成份泮託拉唑鈉或其水合物和與其他藥學上可接受的輔料。2.如權利要求1的所述的泮託拉唑鈉為活性成份的腸溶固體製劑，其特徵在於，其中主要活性成分為泮託拉唑鈉和其水合物，其水合物優選為1.5水合物，即泮託拉唑鈉1.5水合物，單位劑量中泮託拉唑鈉含量為550mg，優選為1040mg。3.如權利要求l的所述的以泮託拉唑鈉為活性成份的腸溶固體製劑，其特徵在於其基本組成單位為顆粒或微丸，最終成品為顆粒、幹混懸劑或膠囊。4.如權利要求3的所述的以泮託拉唑鈉為活性成份的腸溶顆粒或微丸，其特徵在於，該腸溶顆粒或微丸由含藥丸芯，隔離層，腸溶包衣三部分組成。其直徑為0.22mm。5.如權利要求4的所述的以泮託拉唑鈉為活性成份的腸溶顆粒或微丸，其特徵在於，所述的含藥丸芯進一步包括泮託拉唑鈉或其水合物，賦形劑，粘合劑，崩解劑，表面活性劑，PH調節劑和少量水份；隔離層包括但不限於水溶性纖維素類衍生物，增塑劑，遮光劑，pH調節劑和少量水份；腸溶衣包括但不限於腸溶包衣材料，抗粘劑，增塑劑，著色劑，pH調節劑和少量水份。6.如權利要求4的所述的以泮託拉唑鈉為活性成份的腸溶顆粒或微丸，其特徵在於，所述丸芯賦形劑包括但不限於蔗糖，糖粉，澱粉，微晶纖維素，無水非膠態二氧化矽中的一種或幾種。粘合劑包括但不限於澱粉、明膠、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種粘度甲基纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000或者50mpaS以下羥丙纖維素中的一種或幾種。崩解劑包括但不限於預膠化澱粉、微晶纖維素、海藻酸、純木製纖維素、羧甲基澱粉鈉、瓜耳膠、交聯聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。表面活性劑包括但不限於十二烷基硫酸鈉，吐溫80及其混合物。pH調節劑包括但不限於醋酸鈉、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、枸椽酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、胺基酸鹽中的一種或幾種中的一種或幾種，優選碳酸氫鈉。7.如權利要求4的所述的以泮託拉唑鈉為活性成份的腸溶顆粒或微丸，其特徵在於，所述增塑劑為隔離層和腸溶包衣的增塑劑，包括但不限於甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、甘油單醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯中的一種或幾種。遮光劑為二氧化鈦；抗粘劑包括但不限於滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬質醯富馬酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、膠態二氧化矽中的一種或幾種。腸溶包衣材料包括但不限於醋酸纖維素酞酸酯，蟲膠，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯、乙酯或丙酯的共聚物；著色劑包括但不限於檸檬黃、日落黃、胭脂紅、莧菜紅、亮藍、誘惑紅、靛藍、果綠、亮黑、葡萄紫、巧克力棕色；氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵黑和氧化鐵棕中的一種或幾種。8.如權利要求4的所述的以泮託拉唑鈉為活性成份的腸溶顆粒或微丸，其特徵在於，所述腸溶顆粒的含藥丸芯中泮託拉唑鈉或其鹽或其水合物佔微丸總重的2045%;表面活性劑佔微丸總重的27%;崩解劑佔微丸總重的1580%，優選為2545%;粘合劑用量為佔整個微丸總重的0.52%;pH調節劑佔微丸總重的0.110%，優選為37%;水份約佔整個微丸總重的110%，隔離層包衣優選為515%的HPMC溶液，其包衣增重為未包衣微丸的24%;腸溶包衣增重為未包腸溶衣微丸重量的1545%。9.如權利要求4的所述的以泮託拉唑鈉為活性成份的腸溶顆粒或微丸，其特徵在於，其製備工藝包括如下步驟1)以適當方法製備含藥丸芯，包括離心造粒法，空白丸芯層積法；2)以適當方法在含藥丸芯上包覆隔離層，優選流化床包衣法；3)以適當方法在上述微丸表面包覆腸溶衣，優選流化床包衣法。10.如權利要求4的所述的以泮託拉唑鈉為活性成份的腸溶顆粒或微丸，可以進一步製備成顆粒劑，膠囊或幹混懸劑，可以用於治療消化道疾病，優選用於消化性潰瘍。全文摘要一種以泮託拉唑鈉為主要成分的腸溶固體製劑及其製備方法。本發明涉及一種以泮託拉唑鈉或其水合物為活性成分的腸溶固體製劑及其製備方法。本發明的目的在於向廣大患者和醫務工作者提供一種充分地發揮藥物療效，減少不良反應，方便小兒和老年人減量服用，便於攜帶，貯存，運輸，適合大規模生產的泮託拉唑鈉新製劑。本發明以泮託拉唑鈉或其水合物為活性成分，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照本發明提供的工藝製備成腸溶顆粒或微丸，並可以進一步製備成幹混懸製劑或者膠囊。文檔編號A61K9/14GK101780048SQ200910077100公開日2010年7月21日申請日期2009年1月20日優先權日2009年1月20日發明者李寶齊申請人:北京利樂生製藥科技有限公司