藥物釋放系統的製作方法
2023-09-23 11:02:40
本揭露是有關於一種藥物釋放系統，特別是有關於一種具備新穎推擠層材料的藥物釋放系統。
背景技術：
臨床常用的抗精神分裂症藥物，按藥理作用，通常可以分為典型和非典型兩大類：(1)典型的抗精神分裂症藥物(傳統抗精神分裂症藥物)，代表藥物包括：氯丙嗪、氟哌啶醇等；(2)非典型抗精神分裂症藥物(非傳統抗精神分裂症藥物)，代表藥物包括帕利哌酮、氯氮平、利培酮等。與傳統的抗精神分裂症藥物比較，非典型抗精神分裂症藥物與多巴胺d2受體的親和力較低，而與5-羥色胺和去甲腎上腺受體的親和力較高，同時，其治療頻譜廣泛，對陰性症狀效果明顯優於傳統藥物，安全性高，副作用輕微，服用劑量小，極大提高了患者的依從性。
帕利哌酮(9-羥基利培酮)是新型抗精神病藥物，屬於苯並異惡唑類的衍生物，其確切的作用機制尚不清楚。目前認為其通過阻斷多巴胺(d)、5-羥色胺2a(5ht2)和腎上腺素受體而幹擾患者腦內神經傳遞物質的信號傳導。
目前，市售的帕利哌酮緩釋片(商品名：invega)是由美國瓊森公司旗下的janssenlp公司研製開發的苯並異惡唑類抗精神病藥，美國食品與藥物管理局(fda)於2005年11月29日批准上市，主要用於治療精神分裂症和雙相狂躁症。
中國專利cn1,684,670a公開了一種用於提供帕利哌酮遞增速率釋放的劑型和方法。當一天一次給藥時，該緩釋劑型可提供對治療有效的血漿帕利哌酮濃度。該專利通過經口給予含有帕利哌酮的囊形控釋片，得到在延長時間內以遞增的釋放速率釋放帕利哌酮。該專利詳細介紹了帕利哌酮囊形滲透泵控釋片的製備方法，其片芯主要輔料為高分子材料—聚氧乙烯(peo)。但是，很遺憾地發現基於以下幾方面的原因，此三層囊形滲透泵控釋系統還存在一些缺陷，例如：
(1)製備工藝特殊，生產成本較高。三層滲透泵控釋片的製備工藝較為複雜，製備過程中需要製備兩種不同藥物含量的含藥層顆粒，並分別測定其顆粒含量，然後再進行壓片，其製備周期長，工作量大。帕利哌酮的常用劑量包括3mg，6mg，9mg，屬於小劑量藥物，其對片芯含量均勻度要求較高，對於三層片來說，要達到滿意的含量均勻度難度大。因此，製備三層囊形滲透泵控釋片所需的壓片設備(三層壓片機)較為特殊，其對於壓片設備的加工精度有著較高的要求。
(2)片芯主要輔料熱穩定性差。聚氧乙烯(peo)是一種熱穩定性較差，玻璃轉變溫度較低(62～67℃)的高分子聚合物，由於上述特點，其在工業生產的製備和存貯過程中存在如下問題：(a)制粒過程中溶劑的乾燥較為困難。聚氧乙烯的乾燥溫度通常不宜超過40℃，因此，易造成乾燥不充分，有機溶劑殘留量較高的問題；若要乾燥比較完全，就需要相對較長的乾燥時間，增加了企業的生產成本；(b)片劑的貯存溫度不宜過高，須在陰涼避光處存放，增加了輔料的貯存成本。同時，過高的放置溫度易導致聚氧乙烯的理化性質發生某些改變，例如，聚氧乙烯發生氧化降解，片芯粘度下降，從而最終導致控釋片的釋放變快，這就給精神病人的治療增加了潛在的危險因素；(c)高速壓片過程中，衝模反覆摩擦產生熱量，當溫度達到50℃左右時，容易出現黏衝、片芯外觀粗糙、片芯部分區域卷邊等現象，因此，通常需要特殊的降溫設施來控制衝模的溫度。對於滲透泵控釋片來說，片芯部分區域卷邊現象，易造成此區域存在包衣膜的脆弱點，這可能會導致衣膜在釋放過程中發生破裂，其結果不但會影響藥物的釋放速率，而且更為嚴重地是，這種衣膜破裂所產生的藥物的突釋，會直接導致血藥濃度的波動，從而增加了精神病人服藥的潛在的危險和不良反應，這與製備滲透泵控釋片的初衷相違背。
(3)該三層囊形滲透泵控釋系統以遞增的釋放速率釋放帕利哌酮，血藥濃度的波動相對較大，由此，降低了病人服藥的安全性、有效性和順應性。
因此，需要開發一種帕利哌酮滲透泵控釋片，其生產製備工藝簡單、片芯輔料成本低且熱穩定性好，且能夠有效控制釋藥速率，使血藥濃度曲線平穩，減少血藥濃度的波動，由此增加病人服藥的安全性、有效性和順應性。
技術實現要素：
根據本揭露的一實施例，提供一種藥物釋放系統，包括：一半透膜，其表面包括至少一孔洞，該半透膜所圍包括一第一區與一第二區，其中該第一區鄰近該孔洞，該第二區遠離該孔洞；一藥物層，位於該半透膜所圍的該第一區，該藥物層包括帕利哌酮(paliperidone)及其藥學上可接受的鹽類或酯類；以及一推擠層，位於該半透膜所圍的該第二區，該推擠層包括低取代羥丙基纖維素。其中該低取代羥丙基纖維素的取代度可介於8％～15％。
為讓本揭露的上述目的、特徵及優點能更明顯易懂，下文特舉一較佳實施例，並配合所附的圖式，作詳細說明如下。
附圖說明
圖1系根據本揭露的一實施例，一種藥物釋放系統的結構示意圖；
圖2系本揭露實施例1所製備的藥物釋放系統與比較實施例6對照藥的溶離試驗比較；
圖3系本揭露實施例2～5所製備的藥物釋放系統與比較實施例6對照藥的溶離試驗比較；
圖4系本揭露實施例5～8所製備的藥物釋放系統與比較實施例6對照藥的溶離試驗比較；
圖5系本揭露實施例9～13所製備的藥物釋放系統與比較實施例6對照藥的溶離試驗比較；
圖6系比較實施例1所製備的藥物釋放系統與比較實施例6對照藥的溶離試驗比較；
圖7系比較實施例2所製備的藥物釋放系統與比較實施例6對照藥的溶離試驗比較；
圖8系比較實施例3所製備的藥物釋放系統與比較實施例6對照藥的溶離試驗比較；
圖9系比較實施例4所製備的藥物釋放系統與比較實施例6對照藥的溶離試驗比較；
圖10系比較實施例5所製備的藥物釋放系統與比較實施例6對照藥的溶離試驗比較。
其中，附圖標記說明如下：
10～藥物釋放系統；
12～半透膜；
14～孔洞；
16～半透膜所圍的第一區；
18～半透膜所圍的第二區；
20～藥物層；
22～帕利哌酮及其藥學上可接受的鹽類或酯類；
24～推擠層；
26～水膜衣。
具體實施方式
請參閱圖1，根據本揭露的一實施例，提供一種藥物釋放系統10。藥物釋放系統10包括：一半透膜12，其表面包括至少一孔洞14，半透膜12所圍包括一第一區16與一第二區18，其中第一區16鄰近孔洞14，第二區18遠離孔洞14；一藥物層20，位於半透膜12所圍的第一區16，藥物層20包括帕利哌酮(paliperidone，化學式表示為)及其藥學上可接受的鹽類或酯類22；以及一推擠層24，位於半透膜12所圍的第二區18，推擠層24包括低取代羥丙基纖維素(low-substitutedhydroxypropylcellulose，l-hpc)，其中低取代羥丙基纖維素的取代度(degreeofsubstitution)，即羥丙基纖維素中羥丙基的含量，大體介於8％～15％。
在部分實施例中，上述半透膜12可包括醋酸纖維素、乙基纖維素或其混合物。
在部分實施例中，上述半透膜12可更包括一致孔劑，例如聚乙二醇、聚維酮、水溶性無機鹽類(例如氯化鈉、氯化鉀等)或其混合物。
在部分實施例中，上述致孔劑於半透膜12中的重量百分率大體介於0.1～20％，或介於1～10％。
在部分實施例中，上述半透膜12相對於藥物層與推擠層的重量百分率大體介於4～30％，或介於5～20％。
在部分實施例中，上述藥物層20可更包括一滲透劑、一黏合劑、一潤滑劑、或一抗氧化劑。
在部分實施例中，上述滲透劑可包括鹽類(例如氯化鈉、氯化鉀等)、醣類(例如果糖、蔗糖、葡萄糖等)或其混合物。
在部分實施例中，上述黏合劑可包括聚維酮(pvp)、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、羥丙基纖維素(hpc)或其混合物。
在部分實施例中，上述潤滑劑可包括硬脂酸鎂(magnesiumstearate)、硬脂酸鈣、硬脂酸、富馬酸硬脂酸鈉、脂肪酸甘油酯。
在部分實施例中，上述抗氧化劑可包括二丁基羥基甲苯(bht)、丁基羥基茴香醚(bha)。
在部分實施例中，上述低取代羥丙基纖維素(l-hpc)於推擠層24中的重量百分率大體介於20～90％，或介於25～90％。
在部分實施例中，上述推擠層24可更包括一滲透劑、一黏合劑、一潤滑劑、一抗氧化劑、一著色劑、或一助流劑。
在部分實施例中，上述滲透劑可包括鹽類(例如氯化鈉、氯化鉀等)、醣類(例如果糖、蔗糖、葡萄糖等)或其混合物。
在部分實施例中，上述黏合劑可包括聚維酮(pvp)、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、羥丙基纖維素(hpc)或其混合物。
在部分實施例中，上述潤滑劑可包括硬脂酸鎂(magnesiumstearate)、硬脂酸鈣、硬脂酸、富馬酸硬脂酸鈉、脂肪酸甘油酯。
在部分實施例中，上述抗氧化劑可包括二丁基羥基甲苯(bht)、丁基羥基茴香醚(bha)。
在部分實施例中，上述著色劑可包括色素或氧化鐵。
在部分實施例中，上述助流劑可包括二氧化矽(silicondioxide)。
在部分實施例中，上述藥物層20與推擠層24的重量比大體介於1/10～9/2，或介於1/5～4/1。
在部分實施例中，本揭露藥物釋放系統10更包括一水膜衣26，包覆上述半透膜12。
在部分實施例中，上述水膜衣26可包括水溶性高分子，例如聚乙烯醇(pva)、羥丙基甲基纖維素(hpmc)或羥丙基纖維素(hpc)。
實施例/比較例
實施例1
本揭露藥物釋放系統的製備(1)
藥物層的製備：
將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最後，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。
推擠層的製備：
首先，製備黏合溶液，將115.6克的聚維酮k30溶於純水中，配製成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將389.6克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.8克的氧化鐵紅以及1433.4克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量14％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒後顆粒以烘箱乾燥至可接受的溼度，以16目篩網整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、0.60克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。
雙層錠劑核心的製備：
將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機製成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置於鑄模腔內進行預壓，再將200毫克的藥物層置於鑄模腔內壓製成適當硬度的雙層錠劑核心。
半透膜的製備：
以237.6克的醋酸纖維素與2.40克的聚乙二醇6000配製醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配製成5％的膜衣液，以膜衣機均勻將膜衣液塗布於雙層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環境下乾燥48小時，以除去殘留溶劑。
半透膜的打孔：
以雷射打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。
水膜衣的製備：
以324.0克的ii配製ii膜衣液，以純水當溶劑，再以膜衣機均勻將上述膜衣液塗布於雙層錠劑上。
將上述製備的藥物釋放系統進行溶離試驗，結果如圖2所示。
實施例2
本揭露藥物釋放系統的製備(2)
藥物層的製備：
將317.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入27.1克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、93.0克的氯化鈉、0.30克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最後，加入2.40克的硬脂酸鎂混勻，備用。
推擠層的製備：
首先，製備黏合溶液，將144.5克的聚維酮k30溶於純水中，配製成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將487.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將73.5克的氧化鐵紅以及1791.7克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量14％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒後顆粒以烘箱乾燥至可接受的溼度，以16目篩網整粒，再依序加入2.50克的二丁基羥基甲苯(bht)、0.80克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。
雙層錠劑核心的製備：
將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機製成雙層錠，首先，將250毫克的推擠層置於鑄模腔內進行預壓，再將50毫克的藥物層置於鑄模腔內壓製成適當硬度的雙層錠劑核心。
半透膜的製備：
以237.6克的醋酸纖維素與2.40克的聚乙二醇6000配製醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配製成5％的膜衣液，以膜衣機均勻將膜衣液塗布於雙層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環境下乾燥48小時，以除去殘留溶劑。
半透膜的打孔：
以雷射打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。
水膜衣的製備：
以324.0克的ii配製ii膜衣液，以純水當溶劑，再以膜衣機均勻將上述膜衣液塗布於雙層錠劑上。
將上述製備的藥物釋放系統進行溶離試驗，結果如圖3所示。
實施例3
本揭露藥物釋放系統的製備(3)
藥物層的製備：
將496.4克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入42.7克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、146.7克的氯化鈉、0.40克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最後，加入3.80克的硬脂酸鎂混勻，備用。
推擠層的製備：
首先，製備黏合溶液，將144.5克的聚維酮k30溶於純水中，配製成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將487.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將73.5克的氧化鐵紅以及1791.7克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量14％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒後顆粒以烘箱乾燥至可接受的溼度，以16目篩網整粒，再依序加入2.50克的二丁基羥基甲苯(bht)、0.80克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。
雙層錠劑核心的製備：
將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機製成雙層錠，首先，將250毫克的推擠層置於鑄模腔內進行預壓，再將75毫克的藥物層置於鑄模腔內壓製成適當硬度的雙層錠劑核心。
半透膜的製備：
以257.4克的醋酸纖維素與2.60克的聚乙二醇6000配製醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配製成5％的膜衣液，以膜衣機均勻將膜衣液塗布於雙層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環境下乾燥48小時，以除去殘留溶劑。
半透膜的打孔：
以雷射打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。
水膜衣的製備：
以351.0克的ii配製ii膜衣液，以純水當溶劑，再以膜衣機均勻將上述膜衣液塗布於雙層錠劑上。
將上述製備的藥物釋放系統進行溶離試驗，結果如圖3所示。
實施例4
本揭露藥物釋放系統的製備(4)
藥物層的製備：
將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最後，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。
推擠層的製備：
首先，製備黏合溶液，將144.5克的聚維酮k30溶於純水中，配製成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將487.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將73.5克的氧化鐵紅以及1791.7克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量14％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒後顆粒以烘箱乾燥至可接受的溼度，以16目篩網整粒，再依序加入2.50克的二丁基羥基甲苯(bht)、0.80克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。
雙層錠劑核心的製備：
將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機製成雙層錠，首先，將250毫克的推擠層置於鑄模腔內進行預壓，再將100毫克的藥物層置於鑄模腔內壓製成適當硬度的雙層錠劑核心。
半透膜的製備：
以277.2克的醋酸纖維素與2.80克的聚乙二醇6000配製醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配製成5％的膜衣液，以膜衣機均勻將膜衣液塗布於雙層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環境下乾燥48小時，以除去殘留溶劑。
半透膜的打孔：
以雷射打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。
水膜衣的製備：
以378.0克的ii配製ii膜衣液，以純水當溶劑，再以膜衣機均勻將上述膜衣液塗布於雙層錠劑上。
將上述製備的藥物釋放系統進行溶離試驗，結果如圖3所示。
實施例5
本揭露藥物釋放系統的製備(5)
藥物層的製備：
將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最後，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。
推擠層的製備：
首先，製備黏合溶液，將115.6克的聚維酮k30溶於純水中，配製成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將200.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.8克的氧化鐵紅以及1623.0克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量14％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒後顆粒以烘箱乾燥至可接受的溼度，以16目篩網整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、0.60克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。
雙層錠劑核心的製備：
將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機製成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置於鑄模腔內進行預壓，再將100毫克的藥物層置於鑄模腔內壓製成適當硬度的雙層錠劑核心。
半透膜的製備：
以237.6克的醋酸纖維素與2.40克的聚乙二醇6000配製醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配製成5％的膜衣液，以膜衣機均勻將膜衣液塗布於雙層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環境下乾燥48小時，以除去殘留溶劑。
半透膜的打孔：
以雷射打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。
水膜衣的製備：
以324.0克的ii配製ii膜衣液，以純水當溶劑，再以膜衣機均勻將上述膜衣液塗布於雙層錠劑上。
將上述製備的藥物釋放系統進行溶離試驗，結果如圖3所示。
上述實施例1～5系調整藥物釋放系統中藥物層與推擠層的比例(d/pratio)，其溶離釋放結果如第2、3圖所示，由圖中可看出，本揭露帕利哌酮雙層錠劑在d/pratio＝1/5～1/2之間均可在一定時間內達到控制釋放效果，且釋放率有逐步上升的趨勢，藥物釋放可達14小時以上。
實施例6
本揭露藥物釋放系統的製備(6)
藥物層的製備：
將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最後，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。
推擠層的製備：
首先，製備黏合溶液，將115.6克的聚維酮k30溶於純水中，配製成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將200.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.8克的氧化鐵紅以及1623.0克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量14％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒後顆粒以烘箱乾燥至可接受的溼度，以16目篩網整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、0.60克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。
雙層錠劑核心的製備：
將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機製成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置於鑄模腔內進行預壓，再將100毫克的藥物層置於鑄模腔內壓製成適當硬度的雙層錠劑核心。
半透膜的製備：
以228.0克的醋酸纖維素與12.0克的聚乙二醇6000配製醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配製成5％的膜衣液，以膜衣機均勻將膜衣液塗布於雙層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環境下乾燥48小時，以除去殘留溶劑。
半透膜的打孔：
以雷射打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。
水膜衣的製備：
以324.0克的ii配製ii膜衣液，以純水當溶劑，再以膜衣機均勻將上述膜衣液塗布於雙層錠劑上。
將上述製備的藥物釋放系統進行溶離試驗，結果如圖4所示。
實施例7
本揭露藥物釋放系統的製備(7)
藥物層的製備：
將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最後，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。
推擠層的製備：
首先，製備黏合溶液，將115.6克的聚維酮k30溶於純水中，配製成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將200.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.8克的氧化鐵紅以及1623.0克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量14％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒後顆粒以烘箱乾燥至可接受的溼度，以16目篩網整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、0.60克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。
雙層錠劑核心的製備：
將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機製成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置於鑄模腔內進行預壓，再將100毫克的藥物層置於鑄模腔內壓製成適當硬度的雙層錠劑核心。
半透膜的製備：
以237.6克的醋酸纖維素與2.40克的聚乙二醇3350配製醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配製成5％的膜衣液，以膜衣機均勻將膜衣液塗布於雙層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環境下乾燥48小時，以除去殘留溶劑。
半透膜的打孔：
以雷射打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。
水膜衣的製備：
以324.0克的ii配製ii膜衣液，以純水當溶劑，再以膜衣機均勻將上述膜衣液塗布於雙層錠劑上。
將上述製備的藥物釋放系統進行溶離試驗，結果如圖4所示。
實施例8
本揭露藥物釋放系統的製備(8)
藥物層的製備：
將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最後，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。
推擠層的製備：
首先，製備黏合溶液，將115.6克的聚維酮k30溶於純水中，配製成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將200.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.8克的氧化鐵紅以及1623.0克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量14％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒後顆粒以烘箱乾燥至可接受的溼度，以16目篩網整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、0.60克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。
雙層錠劑核心的製備：
將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機製成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置於鑄模腔內進行預壓，再將100毫克的藥物層置於鑄模腔內壓製成適當硬度的雙層錠劑核心。
半透膜的製備：
以228.0克的醋酸纖維素與12.0克的聚乙二醇3350配製醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配製成5％的膜衣液，以膜衣機均勻將膜衣液塗布於雙層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環境下乾燥48小時，以除去殘留溶劑。
半透膜的打孔：
以雷射打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。
水膜衣的製備：
以324.0克的ii配製ii膜衣液，以純水當溶劑，再以膜衣機均勻將上述膜衣液塗布於雙層錠劑上。
將上述製備的藥物釋放系統進行溶離試驗，結果如圖4所示。
上述實施例5～8系調整藥物釋放系統中半透膜聚乙二醇(peg)的分子量，以及醋酸纖維素與聚乙二醇的比例，其溶離釋放結果如圖4所示，由圖中可看出，本揭露帕利哌酮雙層錠劑選用不同分子量(6,000與3,350)的聚乙二醇以及不同醋酸纖維素的比例，同樣具有控制釋放以及緩慢釋放的效果。
實施例9
本揭露藥物釋放系統的製備(9)
藥物層的製備：
將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最後，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。
推擠層的製備：
首先，製備黏合溶液，將116.0克的聚維酮k30溶於純水中，配製成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將200.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.0克的氧化鐵紅以及1603.0克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量8％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒後顆粒以烘箱乾燥至可接受的溼度，以16目篩網整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、20.0克的二氧化矽、1.00克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。
雙層錠劑核心的製備：
將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機製成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置於鑄模腔內進行預壓，再將100毫克的藥物層置於鑄模腔內壓製成適當硬度的雙層錠劑核心。
半透膜的製備：
以171.0克的醋酸纖維素與9.00克的聚乙二醇3350配製醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配製成5％的膜衣液，以膜衣機均勻將膜衣液塗布於雙層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環境下乾燥48小時，以除去殘留溶劑。
半透膜的打孔：
以雷射打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。
水膜衣的製備：
以318.0克的ii配製ii膜衣液，以純水當溶劑，再以膜衣機均勻將上述膜衣液塗布於雙層錠劑上。
將上述製備的藥物釋放系統進行溶離試驗，結果如圖5所示。
實施例10
本揭露藥物釋放系統的製備(10)
藥物層的製備：
將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最後，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。
推擠層的製備：
首先，製備黏合溶液，將116.0克的聚維酮k30溶於純水中，配製成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將200.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.0克的氧化鐵紅以及1603.0克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量8％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒後顆粒以烘箱乾燥至可接受的溼度，以16目篩網整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、20.0克的二氧化矽、1.00克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。
雙層錠劑核心的製備：
將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機製成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置於鑄模腔內進行預壓，再將100毫克的藥物層置於鑄模腔內壓製成適當硬度的雙層錠劑核心。
半透膜的製備：
以228.0克的醋酸纖維素與12.0克的聚乙二醇3350配製醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配製成5％的膜衣液，以膜衣機均勻將膜衣液塗布於雙層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環境下乾燥48小時，以除去殘留溶劑。
半透膜的打孔：
以雷射打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。
水膜衣的製備：
以324.0克的ii配製ii膜衣液，以純水當溶劑，再以膜衣機均勻將上述膜衣液塗布於雙層錠劑上。
將上述製備的藥物釋放系統進行溶離試驗，結果如圖5所示。
實施例11
本揭露藥物釋放系統的製備(11)
藥物層的製備：
將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最後，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。
推擠層的製備：
首先，製備黏合溶液，將116.0克的聚維酮k30溶於純水中，配製成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將200.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.0克的氧化鐵紅以及1603.0克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量8％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒後顆粒以烘箱乾燥至可接受的溼度，以16目篩網整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、20.0克的二氧化矽、1.00克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。
雙層錠劑核心的製備：
將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機製成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置於鑄模腔內進行預壓，再將100毫克的藥物層置於鑄模腔內壓製成適當硬度的雙層錠劑核心。
半透膜的製備：
以216.0克的醋酸纖維素與24.0克的聚乙二醇3350配製醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配製成5％的膜衣液，以膜衣機均勻將膜衣液塗布於雙層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環境下乾燥48小時，以除去殘留溶劑。
半透膜的打孔：
以雷射打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。
水膜衣的製備：
以324.0克的ii配製ii膜衣液，以純水當溶劑，再以膜衣機均勻將上述膜衣液塗布於雙層錠劑上。
將上述製備的藥物釋放系統進行溶離試驗，結果如圖5所示。
實施例12
本揭露藥物釋放系統的製備(12)
藥物層的製備：
將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最後，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。
推擠層的製備：
首先，製備黏合溶液，將116.0克的聚維酮k30溶於純水中，配製成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將200.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.0克的氧化鐵紅以及1603.0克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量8％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒後顆粒以烘箱乾燥至可接受的溼度，以16目篩網整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、20.0克的二氧化矽、1.00克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。
雙層錠劑核心的製備：
將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機製成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置於鑄模腔內進行預壓，再將100毫克的藥物層置於鑄模腔內壓製成適當硬度的雙層錠劑核心。
半透膜的製備：
以324.0克的醋酸纖維素與36.0克的聚乙二醇3350配製醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配製成5％的膜衣液，以膜衣機均勻將膜衣液塗布於雙層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環境下乾燥48小時，以除去殘留溶劑。
半透膜的打孔：
以雷射打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。
水膜衣的製備：
以336.0克的ii配製ii膜衣液，以純水當溶劑，再以膜衣機均勻將上述膜衣液塗布於雙層錠劑上。
將上述製備的藥物釋放系統進行溶離試驗，結果如圖5所示。
實施例13
本揭露藥物釋放系統的製備(13)
藥物層的製備：
將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最後，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。
推擠層的製備：
首先，製備黏合溶液，將116.0克的聚維酮k30溶於純水中，配製成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將200.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.0克的氧化鐵紅以及1603.0克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量8％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒後顆粒以烘箱乾燥至可接受的溼度，以16目篩網整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、20.0克的二氧化矽、1.00克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。
雙層錠劑核心的製備：
將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機製成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置於鑄模腔內進行預壓，再將100毫克的藥物層置於鑄模腔內壓製成適當硬度的雙層錠劑核心。
半透膜的製備：
以432.0克的醋酸纖維素與48.0克的聚乙二醇3350配製醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配製成5％的膜衣液，以膜衣機均勻將膜衣液塗布於雙層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環境下乾燥48小時，以除去殘留溶劑。
半透膜的打孔：
以雷射打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。
水膜衣的製備：
以348.0克的ii配製ii膜衣液，以純水當溶劑，再以膜衣機均勻將上述膜衣液塗布於雙層錠劑上。
將上述製備的藥物釋放系統進行溶離試驗，結果如圖5所示。
上述實施例9～13系調整藥物釋放系統中半透膜的膜厚，其溶離釋放結果如圖5所示，由圖中可看出，本揭露帕利哌酮雙層錠劑選用不同重量百分率的半透膜均可達到長期釋放的效果。
比較實施例1
藥物釋放系統的製備(1)
藥物層的製備：
將1407.8克的聚(環氧乙烷)n80與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入120.6克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、400.0克的氯化鈉、1.00克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最後，加入10.6克的硬脂酸鎂混勻，備用。
推擠層的製備：
將811.5克的聚(環氧乙烷)coagulant與29.4克的氧化鐵紅以倍散方法均勻混合，再依序加入57.8克的聚維酮k30、100.0克的氯化鈉、1.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、0.30克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。
雙層錠劑核心的製備：
將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機製成雙層錠，首先，將200毫克的藥物層置於鑄模腔內進行預壓，再將100毫克的推擠層置於鑄模腔內壓製成適當硬度的雙層錠劑核心。
半透膜的製備：
以228.0克的醋酸纖維素與12.0克的聚乙二醇3350配製醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配製成5％的膜衣液，以膜衣機均勻將膜衣液塗布於雙層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環境下乾燥48小時，以除去殘留溶劑。
半透膜的打孔：
以雷射打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。
水膜衣的製備：
以324.0克的ii配製ii膜衣液，以純水當溶劑，再以膜衣機均勻將上述膜衣液塗布於雙層錠劑上。
將上述製備的藥物釋放系統進行溶離試驗，結果如圖6所示。
上述比較實施例1系分別在藥物釋放系統中的藥物層及推擠層使用聚(環氧乙烷)(peo)，其溶離釋放結果如圖6所示，由圖中可看出，該帕利哌酮雙層錠劑的藥物層及推擠層選用聚(環氧乙烷)可在一定時間內達到控制釋放效果，藥物釋放可達18小時以上。
比較實施例2
藥物釋放系統的製備(2)
藥物層的製備：
將1597.1克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入130.5克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、450.0克的氯化鈉、1.10克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最後，加入11.3克的硬脂酸鎂混勻，備用。
推擠層的製備：
首先，製備黏合溶液，將29.0克的聚維酮k30溶於純水中，配製成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將50.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將14.5克的氧化鐵紅以及400.8克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量14％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒後顆粒以烘箱乾燥至可接受的溼度，以16目篩網整粒，再依序加入0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)、5.00克的二氧化矽、0.30克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。
雙層錠劑核心的製備：
將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機製成雙層錠，首先，將225毫克的藥物層置於鑄模腔內進行預壓，再將50毫克的推擠層置於鑄模腔內壓製成適當硬度的雙層錠劑核心。
半透膜的製備：
以209.0克的醋酸纖維素與11.0克的聚乙二醇3350配製醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配製成5％的膜衣液，以膜衣機均勻將膜衣液塗布於雙層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環境下乾燥48小時，以除去殘留溶劑。
半透膜的打孔：
以雷射打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。
水膜衣的製備：
以297.0克的ii配製ii膜衣液，以純水當溶劑，再以膜衣機均勻將上述膜衣液塗布於雙層錠劑上。
將上述製備的藥物釋放系統進行溶離試驗，結果如圖7所示。
上述比較實施例2系將藥物釋放系統中藥物層與推擠層的比例(d/pratio)調整成4.5/1，其溶離釋放結果如圖7所示，由圖中明顯可看出，該帕利哌酮雙層錠劑的推擠層無法推動藥物層促使藥物釋放，僅以擴散方式釋放藥物，最終24小時藥物釋放率僅34％。
比較實施例3
藥物釋放系統的製備(3)
藥物層的製備：
將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最後，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。
推擠層的製備：
首先，製備黏合溶液，將116.0克的聚維酮k30溶於純水中，配製成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將200.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.0克的氧化鐵紅以及1603.0克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量8％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒後顆粒以烘箱乾燥至可接受的溼度，以16目篩網整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、20.0克的二氧化矽、1.00克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。
雙層錠劑核心的製備：
將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機製成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置於鑄模腔內進行預壓，再將100毫克的藥物層置於鑄模腔內壓製成適當硬度的雙層錠劑核心。
半透膜的製備：
以85.5克的醋酸纖維素與4.5克的聚乙二醇3350配製醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配製成5％的膜衣液，以膜衣機均勻將膜衣液塗布於雙層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環境下乾燥48小時，以除去殘留溶劑。
半透膜的打孔：
以雷射打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。
水膜衣的製備：
以309.0克的ii配製ii膜衣液，以純水當溶劑，再以膜衣機均勻將上述膜衣液塗布於雙層錠劑上。
將上述製備的藥物釋放系統進行溶離試驗，結果如圖8所示。
上述比較實施例3系降低藥物釋放系統中半透膜的重量百分率，其溶離釋放結果如圖8所示，由圖中可看出，該帕利哌酮雙層錠劑因半透膜較薄，水份快速進入錠劑核心，致藥物在12小時已釋放99％，雖具有控制釋放效果，但實驗中發現，在藥物釋放期間有50％的機率半透膜會裂開，增加藥物突釋風險，影響病患安全。
比較實施例4
藥物釋放系統的製備(4)
藥物層的製備：
將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最後，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。
推擠層的製備：
首先，製備黏合溶液，將1519.0克的聚維酮k30溶於純水中，配製成13％的聚維酮(pvp)溶液，再將200.0克的氯化鈉一同溶解，接著，將58.0克的氧化鐵紅以及200.0克的低取代羥丙基纖維素(l-hpc，羥丙基含量8％)置入造粒鍋中，以噴霧方式將黏合溶液噴灑至造粒鍋中，使其均勻黏合。將造粒後顆粒以烘箱乾燥至可接受的溼度，以16目篩網整粒，再依序加入2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、20.0克的二氧化矽、1.00克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。
雙層錠劑核心的製備：
將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機製成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置於鑄模腔內進行預壓，再將100毫克的藥物層置於鑄模腔內壓製成適當硬度的雙層錠劑核心。
半透膜的製備：
以228.0克的醋酸纖維素與12.0克的聚乙二醇3350配製醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配製成5％的膜衣液，以膜衣機均勻將膜衣液塗布於雙層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環境下乾燥48小時，以除去殘留溶劑。
半透膜的打孔：
以雷射打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。
水膜衣的製備：
以324.0克的ii配製ii膜衣液，以純水當溶劑，再以膜衣機均勻將上述膜衣液塗布於雙層錠劑上。
將上述製備的藥物釋放系統進行溶離試驗，結果如圖9所示。
上述比較實施例4系將藥物釋放系統中推擠層的低取代羥丙基纖維素(l-hpc)所佔比例降至10％，其溶離釋放結果如圖9所示，由圖中可看出，當該帕利哌酮雙層錠劑推擠層中的低取代羥丙基纖維素含量過低，將無法順利將藥物推擠出孔外。
比較實施例5
藥物釋放系統的製備(5)
藥物層的製備：
將676.2克的羥丙基纖維素(hpc)與60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均勻混合，再依序加入58.2克的羥丙基甲基纖維素(hpmc)、200.0克的氯化鈉、0.50克的二丁基羥基甲苯(bht)混合均勻，最後，加入5.10克的硬脂酸鎂混勻，備用。
推擠層的製備：
將1719.0克的羥丙基纖維素(hpc)與58.0克的氧化鐵紅以倍散方法均勻混合，再依序加入200.0克的氯化鈉、2.00克的二丁基羥基甲苯(bht)、20.0克的二氧化矽、1.00克的硬脂酸鎂混合均勻，備用。
雙層錠劑核心的製備：
將上述藥物層與推擠層依處方量以雙層打錠機製成雙層錠，首先，將200毫克的推擠層置於鑄模腔內進行預壓，再將100毫克的藥物層置於鑄模腔內壓製成適當硬度的雙層錠劑核心。
半透膜的製備：
以228.0克的醋酸纖維素與12.0克的聚乙二醇3350配製醋酸纖維素/聚乙二醇膜衣液，溶劑以丙酮/水的共溶劑，配製成5％的膜衣液，以膜衣機均勻將膜衣液塗布於雙層錠劑核心上，完成膜衣的錠劑在45℃環境下乾燥48小時，以除去殘留溶劑。
半透膜的打孔：
以雷射打孔方式在藥物層上方的半透膜鑿穿一個0.3毫米孔洞。
水膜衣的製備：
以324.0克的ii配製ii膜衣液，以純水當溶劑，再以膜衣機均勻將上述膜衣液塗布於雙層錠劑上。
將上述製備的藥物釋放系統進行溶離試驗，結果如圖10所示。
上述比較實施例5系將藥物釋放系統中的推擠層材料以羥丙基纖維素(hpc)取代，其溶離釋放結果如圖10所示，由圖中可看出，該帕利哌酮雙層錠劑的推擠層並無推擠釋放效果，且在打錠製程中，大約50％的錠片會裂片，無法順利打成錠片。
比較實施例6
對照藥：市售帕利哌酮緩釋錠(商品名：6毫克)。
將對照藥依照美國fda所公布的帕利哌酮雙層錠劑溶離方法進行測試：攪拌槳法，轉速50rpm，溶離液為0.0825n的鹽酸緩衝液加0.2％的氯化鈉配製成500毫升，結果如第2～10圖所示。
雖然本發明已以數個較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何本領域普通技術人員，在不脫離本發明的精神和範圍內，當可作任意的更動與潤飾，因此本發明的保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。