L-脯氨酸三氟甲磺酸銨鹽及其應用的製作方法
2023-09-25 03:28:55
專利名稱：L-脯氨酸三氟甲磺酸銨鹽及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種新型三氟甲磺酸銨鹽——L-脯氨酸三氟曱磺酸銨鹽及其在醛、醯胺和酚三組分縮合反應中作為催化劑的應用。
(二)
背景技術：
三氟甲磺酸銨鹽是一種新型的酸性有機催化劑。與傳統的Lewis酸(如三氯化鋁)和新近發展的稀土金屬Lewis酸類催化劑相比，這種有機催化劑具有對水穩定、只需催化量、無重金屬汙染、可循環使用以及價才各便宜等優點，因而是一種高效的綠色催化劑，具有良好的實際應用前景。自2000年Tanabe領導的科研小組第一次將三氟曱磺酸二苯銨鹽(DPAH用於催化等當量的羧酸與醇的酯化反應後,三氟甲磺酸銨鹽在有機合成中的應用得到了極大的發展，已被用於眾多酸催化反應。
近年來，有機合成技術有了飛速的發展，新理論、新反應、新試劑不斷的出現，使產物收率進一步提高，合成步驟更力。簡單，分離操作也得以大大簡化。由於多組分反應在原子經濟性、壞境友好、步驟的簡化、資源的有效利用等方面佔有很大的優勢，更加接近理想的合成反應，近年來呈"井噴式"發展。傳統的Lewis酸和新近發展的稀土金屬Lewis酸類催化劑都被廣泛的運用到各種多組分反應，例如Mannich反應、Biginelli反應、Diels-Alder反應、Hantzsch反應、Ugi反應等。作為新型的酸性有機催化劑三氟曱磺酸銨鹽在該領域能得到更為廣泛的應用。由醛、醯胺和酚三組分縮合反應得到的氨基酚是一種在醫藥上廣泛應用的藥物中間體，傳統的合成方法主要是利用酸性催化劑催化合成，例如碘，氯化鐵，對曱苯磺酸等，但其存在反應時間較長，催化劑不易回收，同時底物適用性不廣泛等缺點。
發明內容
本發明要解決的首要技術問題是提供一種新型的三氟曱磺酸銨
鹽——L-脯氨酸三氟甲磺酸銨鹽。
本發明所述的L-脯氨酸三氟曱磺酸銨鹽，是由三氟曱磺酸與L-脯氨酸製備得到。
所述L-脯氨酸三氟曱磺酸銨鹽可通過如下方法製備在水浴條件下，將三氟曱磺酸緩慢滴加到溶有L-脯氨酸的反應溶劑中，控制"反應溫度在-50 30。C之間，反應10~90分鐘，經常規後處理得到L-脯氨酸三氟曱磺酸銨鹽。
所述的反應溶劑可選自下列 一種或任意幾種任意比例的混合C1 C5的卣代烷烴、C1 C8的脂肪酯、酮類、醚類、醇類、苯、曱苯、二曱苯、氯苯、環己烷、水；所述的酮類優選C3 C5的酮，所述的醚類優選C3 C5的醚，所述的醇類優選C1 C5的醇；本發明所述的反應溶劑優選下列一種或任意幾種任意比例的混合C1 C5的醇、甲苯、環己烷、水。
本發明要解決的第二個技術問題是將L-脯氨酸三氟曱磺S臾銨鹽作為催化劑應用於醛、醯胺和酚三組分縮合反應中，提供一種工藝簡單、成本低廉的多組分縮合產物的製備方法。
醛、醯胺和酚三組分縮合反應可用下列通式表示formula see original document page 6
其中組分(I )為L-脯氨酸三氟曱磺酸銨鹽。其中組分(II)為酚，可以是苯酚、萘酚等。
其中組分(m)為醛，可以是脂肪醛或芳香醛或雜環醛。
其中組分(iv)為醯胺，可以是脂肪醯胺或芳香醯胺。
產物(v)即為得到的多組分縮合產物。
本發明所述的醛、醯胺和酚三組分縮合反應具體可採用如下技術
方案以酚和醛及醯胺為原料，在L-脯氨酸三氟曱石黃酸銨鹽作用下在有機溶劑中於回流溫度下充分反應，反應液分離純化即得對應的多組分縮合產物。
本發明優選所述的酚為下列之一萘酚、苯酚。本發明優選所述醛為下列之一脂肪醛、芳香醛、雜環醛。本發明所述的脂肪醛為醛基與脂肪烴基連接的醛類化合物，所述的脂肪烴基可以是脂鏈烴基，也可以是脂環烴基；所述的脂鏈烴基優選C1 C10的鏈烴基，如乙醛、異戊醛等；所述的脂環烴基優選C3 C7的環烴基，如環己基醛等。
本發明所述的芳香醛是醛基與芳基連接的醛類化合物，所述的芳基包括苯基、取代苯基、芳雜環並苯基等；其中取代苯基的取代基可以是一個或多個，取代基可以是烷氧基、烷基、滷素、硝基、羥基等；其中芳雜環並苯基可以是吲哚、苯並噻吩、苯並呋喃等。
本發明所述的雜環醛是醛基與雜環基團連接的醛類化合物，如呋喃醛、逸吩醛等。
6本發明優選所述的醯胺為下列之一脂肪醯胺、芳香醯胺。
本發明所述的脂肪醯胺為醯胺基與脂肪烴基連接的醯胺類化合
物，所述的脂肪烴基優選C1 C10的鏈烴基，如乙醯胺、丁醯胺等。本發明所述的芳香醯胺是醯胺基與芳基連接的醯胺類化合物，所述的芳基包括苯基、取代苯基、芳雜環並苯基等；其中取代苯基的取代基可以是一個或是多個，取代基可以是烷氧基、烷基、卣素、硝基、鞋基等；其中芳雜環並苯基可以是吲哚、苯並噻吩、苯並呋喃等。
本發明推薦所述含有酚、醛、醯胺的投料摩爾比為1: 0.8 1.2:0.9 1.3。
本發明優選所述L-脯氨酸三氟曱磺酸銨鹽與酚的投料摩爾比為0.02 1.0: 1,優選0.05 0.4: 1。
本發明醛、醯胺和酚三組分縮合反應適用的有機溶劑可選自下列一種或徵意幾種的組合C1 C5的卣代烷烴、Cl 。C8的脂肪酯、酮類、醚類、醇類、苯、曱苯、二曱笨、氯苯、環己烷；所述的酮類優選C3 C5的酮，所述的醚類優選C3 C5的醚，所述的醇類優選C1 C5的醇；所述的有機溶劑優選下列之一二氯曱烷、三氯曱烷、l，l-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯。有機溶劑的用量以酚的質量計推薦為10 25 ml/g。
反應過程中以TCL跟蹤反應，反應結束後，可用常規操作進行分離純化，具體可採用如下方法所得反應液用水和乙酸乙酯萃取，取有機層，濃縮、有機溶劑重結晶即得對應縮合產物。
本發明醛、醯胺和酚三組分縮合反應後處理中重結晶適用的重結晶溶劑可選自下列 一種或任意幾種任意比例的混合物Cl ~ C5的滷代烷烴、C1 C8的脂肪酯、酮類、醚類、醇類、苯、曱苯、二曱苯、氯苯、環己烷；所述的酮類優選C3 C5的酮，所述的醚類優選C3 C5 的醚，所述的醇類優選C1 C5的醇；所述的重結晶溶劑優選下列一 種或任意幾種任意比例的混合物二氯曱烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙 烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、曱醇、乙醇、環己烷。較好的 重結晶溶劑的體積用量為酚質量的2~20倍。
本發明與現有技術相比，其有益效果體現在
本發明製得的新型三氟曱磺酸銨鹽——L-脯氨酸三氟曱磺酸銨 鹽具有對水穩定、只需催化量、無重金屬汙染、可循環使用以及價格 便宜等優點，將其用於醛、醯胺和萘酚三組分縮合反應，具有工藝 簡單、成本低的優點，並且收率最高可達95%,豐富了新一代有機銨 鹽催化劑在多組分反應中的應用。
具體實施例方式
以下以具體實施例來說明本發明的技術方案，但本發明的保護範 圍不限於此 實施例1
在冰浴條件下，將三氟曱^ 黃酸(0.750 g, 5.0 mmol)緩慢滴加到 L-脯氨酸(0.580 g, 5.0 mmol)的水溶液(10 mL )中，控制反應溫度 在-5。C 5。C之間，反應30分鐘，石油醚洗滌後濃縮得到L-脯氨酸三 氟曱磺酸銨鹽1.23 g,'收率93%。 實施例2
在冰浴條件下，將三氟曱^t酸(0.750 g, 5.0 mmol)緩慢滴加到 L-脯氨酸(0.580 g, 5.0 mmol)的曱苯溶液(10 mL )中，控制乂義應溫 度在-5。C 5。C之間，反應30分鐘，石油醚洗滌後濃縮得到L-脯氨酸三氟曱磺酸銨鹽1.14 g,收率86%。 實施例3
在25 mL兩口瓶中加入2-萘斷0.144 g， 1.0 mmol )，苯曱醛(0.106 g， 1,0 mmol),苯甲醯胺(0.133 g, 1.1 mmol)和L-脯氨酸三氟曱磺酸 銨鹽(0.026 g, 0.1 mmol )，在三氯曱烷(2 mL )回流條件下反應，TCL 跟蹤反應。反應結束後，用水和乙酸乙酯萃取，取有機層，濃縮，乙 酸乙酯重結晶即得對應縮合產物，收率95%。
White solid; mp 242-243 °C; !H NMR (500固z, DMSO-4): S = 7.20-7.32 (m, 8 H， Ar-H)， 7.47-7.50 (m， 3 H， Ar-H), 7.54-7.57 (m, 1 H, Ar-H)， 7.79-7.87 (m, 4 H， Ar-H), 8.08 (d， J= 8.5 Hz, 1 H, Ar-H), 9.03 (d, / = 8.5 Hz, 1 H, NH), 10.33 (s, 1 H, OH); 13C畫R (100 MHz, DMSO隱A): S = 49.7, 118.8, 119.1, 123.2， 126.9, 127.0, 127.2, 127.6， 128.7, 128.8, t29.0, 129.1, 129.9, 129.1， 129.9, 131.9, 132T8, 134.8, 142.4， 153.6, 166.2; IR (KBr): 3422, 3147, 1629, 1538, 1400, 1347, 822, 751, 582 cm-1; MS (ESI): w/z = 352 [M-]. 實施例4
在25mL兩口瓶中加入2-萘酚(0.144 g， 1.0 mmol),苯曱敏0.117 g, 1.1 mmol),苯曱醯胺(0.145 g, 1.2 mmol)和L-月甫氨酸三氟曱磺酸 銨鹽(0.026 g, 0.1 mmol),在三氯曱烷(2 mL )回流條件下反應，TCL 跟蹤反應。反應結束後，用水和乙酸乙酯萃取,'取有機層，濃縮，乙 酸乙酯重結晶即得對應縮合產物，收率89%。 實施例5
在25mL兩口瓶中加入2-萘酚(0.144 g, 1.0 mmol )，對氯苯甲醛 (0.141 g, 1.1 mmol )，苯甲醯胺(0.133 g， U mmol)和L-脯氨酸三氟曱磺酸銨鹽(0.026 g， 0.1 mmol),在二氯曱烷(2 mL )回流條件下 反應，TCL跟蹤反應。反應結束後，用水和乙酸乙酯萃取，取有機層， 濃縮，乙醇重結晶即得對應縮合產物，收率93%。 實施例6
在25 mL兩口瓶中加入2畫萘酚(0.144 g， 1.0 mmol )，間硝基苯曱 醛(0.151 g, 1.0 mmol )，苯曱醯胺(0.133 g, l.lmmol)和L-脯氨酸 三氟曱磺酸銨鹽(0.026 g, 0.1 mmol )，在二氯甲烷(2 mL )回流條件 下反應，TCL跟蹤反應。反應結束後，用水和乙酸乙酯萃取，取有機 層，濃縮，乙酸乙酯、乙醇重結晶即得對應縮合產物，收率92%。 實施例7
在25 mL兩口瓶中加入2-萘@^( 0.144 g, 1.0 mmol )，異戊醛(0.095 g， l.lmmol),苯曱醯胺(0.133 g, 1.1 mmol)和L-脯氨酸三氟甲磺酸 銨鹽(0.026 g, 0.1 mmol),在1, 2-二氯乙烷(2 mL )回流條件下反 應，TCL跟蹤反應。反應結束後，用水和乙酸乙酯萃取，取有機層， 濃縮、乙醇重結晶即得對應縮合產物，收率86%。
White solid; mp 252-253 °C; & NMR (400 MHz, DMSO-4): S = 0.94-0.99 (m, 6 H， CH3), 1.57-1.71 (m, 2 H, CH2), 2.16-2.23 (m, 1 H, CH), 6,06-6.12 (m, 1 H, CH), 7.17 (d， J= 1.8Hz, 1 H, Ar-H), 7.19-7.31 (m, 1 H, Ar陽H), 7.44-7.54 (m, 4 H, Ar-H), 7.69 (d, /= 4.0 Hz, 1 H， Ar-H), 7.78-7.82 (m, 3 H, Ar-H), 8.19 (s， 1 H, NH), 8.58 (s, 1 H， Ar-H)， 10.09 (s, 1 H, OH); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): S = 21.9, 23.2, 25.0, 43.0, 45.1, 118.7, 120.2, 122.4, 126.3, 127.0, 128.4, 128.6, 131.1, 131.9, 134.7, 152.9, 165.4; IR (KBr): 3421, 3177, 2955, 1638, 1536， 1437， 1342, 813, 750, 704 cm—1; MS (ESI): m/z = 332 [M-]; HRMS-EI: m/z [M] calcd forC22H23N02: 333.1726; found: 333.1745. 實施例8
在25 mL兩口瓶中加入l-萘酚(0.144 g， 1.0 mmol),苯曱醛(0.106 g, 1.0 mmol),苯曱醯胺(0.133 g, 1.1 mmol)和L-脯氨酸三氟曱石黃酸 銨鹽(0.026 g, 0.1 mmol),在三氯曱烷(2 mL )回流條件下反應，TCL 跟蹤反應。反應結束後，用水和乙酸乙酯萃取，取有機層，濃縮，丙 酮重結晶即得對應縮合產物，收率71%。 實施例9
在25mL兩口瓶中加入2-萘酚(0.144 g, 1.0 mmol )，對氯苯曱醛 (0.140 g, 1.0 mmol )，乙醯胺(0.060 g, 1.1 mmol)和L-脯氨酸三氟 曱磺酸銨鹽(0.026 g， 0.1 mmol )，在二氯曱烷(2 mL )回流條件下反 應，TCL跟蹤反應。反應結束後，用水和乙酸乙酯萃取，取有機層， 濃縮乙酸乙酯重結晶即得對應縮合產物，收率94%。 實施例10
在25 mL兩口瓶中加入2-萘酚(0.144 g， 1.0 mmol),間曱氧基苯 曱醛(0.136 g, 1.0 mmol )，乙醯胺(0.060 g, 1.1 mmol)和L-脯氨酸 三氟曱磺酸銨鹽(0.260 g: 1 mmol),在二氯甲烷(2 mL )回流條件 下反應，TCL跟蹤反應。反應結束後，用水和乙酸乙酯萃取，取有機 層，濃縮乙酸乙酯重結晶即得對應縮合產物，收率95%。 實施例11
在25 mL兩口瓶中加入2-萘酚(0.144 g, 1.0 mmol),對氯苯曱醛 (0.140 g， 1.0 mmol),乙醯胺(0.060 g, 1.1 mmol)和L-脯氨酸三氟 曱磺酸銨鹽(0.005 g, 0.02 mmol),在二氯曱烷(2 mL )回流條件下 反應，TCL跟蹤反應。反應結束後，用水和乙酸乙酯萃取，取有機層，濃縮乙酸乙酯重結晶即得對應縮合產物，收率46%。
實施例12
在25 mL兩口瓶中加入2-萘斷0.144 g, 1.0 mmol),異戊醛(0.086 g, 1.0 mmol )，乙醯胺(0.060 g, 1.1 mmol)和L-脯氨酸三氟曱磺酸銨 鹽(0.026 g, 0.1 mmol),在1,2-二氯乙烷(2 mL )回流條件下反應， TCL跟蹤反應。反應結束後，用水和乙酸乙酯萃取，取有機層，濃縮 曱醇重結晶即得對應縮合產物，收率85%。' 實施例13
在25 mL兩口瓶中加入2-萘酚(0.144 g, 1.0 mmol )，肉桂醛(0.132 g, 1.0 mmol),乙醯胺(0.060 g, 1.1 mmol)和L-脯氨酸三氟曱磺酸銨 鹽(0.026 g, 0.1 mmol),在1,1-二氯乙烷(2mL)回流條件下反應， TCL跟蹤反應。反應結束後，用水和乙酸乙酯萃取，取有機層，濃縮 乙辨重結晶即得對應縮合產物，收率81%。 實施例14
在25mL兩口瓶中加入2-萘酚(0.144 g, 1.0 mmol),對氯苯曱醛 (0.140 g, 1.0 mmol), 丁醯胺(0.095 g, 1.1 mmol)和L-脯氨酸三氟 曱磺酸銨鹽(0.026 g， 0.1 mmol),在二氯曱烷(2 mL )回流條件下反 應，TCL跟蹤反應。反應結束後，用水和乙酸乙酯萃取，取有機層， 濃縮乙酸乙酯重結晶即得對應縮合產物，收率68%。 實施例15
在25 mL兩口瓶中加入2-萘斷0.144 g, 1.0 mmol),吹喃醛(0.106 g, 1.1 mmol),乙醯胺(0.060 g, 1.1 mmol)和L-脯氨酸三氟甲磺酸銨 鹽(0.026g, 0.1 mmol)，在l，l-二氯乙烷(2mL)回流條件下反應， TCL跟蹤反應。反應結束後，用水和乙酸乙酯萃取，取有機層，濃縮
12乙醇重結晶即得對應縮合產物，收率79%。 實施例16
在25 mL兩口瓶中加入l-萘酚(0.144 g, 1.0 mmol )，苯曱醛(0.117 g， 1.1 mmol),乙醯胺(0.060 g, 1.1 mmol)和L-脯氨酸三氟曱石黃酸銨 鹽(0.026 g， 0.1 mmol),在三氯甲烷(2 mL )回流條件下反應，TCL 跟蹤反應。反應結束後，用水和乙酸乙酯萃取，取有機層，濃縮，乙 酸乙酯重結晶即得對應縮合產物，收率81%。 實施例17
在25mL兩口瓶中加入苯酚(0.094 g, 1.0 mmol),苯曱酪(0.106 g, 1.0 mmol),苯曱醯胺(0.133 g， 1.1 mmol)和L-脯氨酸三氟曱磺酸 銨鹽(0.026 g, 0.1 mmol )，在三氯曱烷(2 mL )回流條件下反應，TCL 跟蹤反應。反應結束後，用水和乙酸乙酯萃取，取有機層，濃縮，二 氯曱烷重結晶即得對應縮合產物，收率78%。 實施例18
在25 mL兩口瓶中加入對二苯酚(0.110 g, 1.0 mmol),苯曱醛 (0.106 g, 1.0 mmoi )，苯曱醯胺(0.133 g， 1.1 mmol)和L-脯氨酸三 氟甲磺酸銨鹽(0.026 g， 0.1 mmol),在三氯曱烷(2 mL )回流條件下 反應，TCL跟蹤反應。反應結束後，用水和乙酸乙酯萃取，取有機層， 濃縮，環己烷重結晶即得對應縮合產物，收率58%。
權利要求
1、L-脯氨酸三氟甲磺酸銨鹽，由三氟甲磺酸與L-脯氨酸製備得到。
2、 如權利要求1所述的L-脯氨酸三氟曱磺酸銨鹽在醛、醯胺和酚三 組分縮合反應中作為催化劑的應用；所述的酚選自下列之一苯酚、 萘酚；所述的醛選自下列之一脂肪醛、芳香醛、雜環醛；所述的醯 胺選自下列之一脂肪醯胺、芳香醯胺。
3、 如權利要求2所述的應用，其特徵在於所述的醛、醯胺和酚三組 分縮合反應為以酚和醛及醯胺為原料，在L-脯氨酸三氟曱磺酸銨 鹽作用下在有機溶劑中於回流溫度充分反應，反應液分離純化即得對 應的多組分縮合產物。
4、 如權利要求3所述的應用，其特徵在於所述的有機溶劑選自下列 一種或任意幾種的組合C1 C5的卣代烷烴、C1 C8的脂肪酯、 C3 C5的酮、C3 C5的醚、C1 C5的醇、苯、曱苯、二曱苯、氯苯、環己烷。
5、 如權利要求3所述的應用，其特徵在於所述含有酚、醛、醯胺的 投料摩爾比為1: 0.8 1.2: 0.9~1.3;所述L-脯氨酸三氟甲磺S吏銨鹽與 酚的投料摩爾比為0.02 1.0: 1。
6、 如權利要求2 5之一所述的應用，其特徵在於所述的脂肪醛為 C1 C10的鏈烴基或C3 C7的環烴基與醛基連接的醛類化合物。
7、 如權利要求2 5之一所述的應用，其特徵在於所述的芳香醛為苯 基、'取代苯基或芳雜環並苯基與醛基連接的醛類化合物。
8、 如權利要求2 5之一所述的應用，其特徵在於所述的雜環醛為呋 喃醛或p塞，，分醛。
9、 如權利要求2 5之一所述的應用，其特徵在於所述的脂肪醯胺為 C1 C10的鏈烴基與醯胺基連接的醯胺類化合物。
10、如權利要求2 5之一所述的應用，其特徵在於所述的芳香醯胺為 苯基、取代苯基或芳雜環並苯基與醯胺基連接的醯胺類化合物。
全文摘要
本發明涉及一種L-脯氨酸三氟甲磺酸銨鹽及其應用。所述L-脯氨酸三氟甲磺酸銨鹽由三氟甲磺酸與L-脯氨酸製備得到。所述的L-脯氨酸三氟甲磺酸銨鹽可應用於催化醛、醯胺和酚三組分縮合反應，所述的醛、醯胺和酚三組分縮合反應是以酚和醛及胺為原料，在三氟甲磺酸銨鹽作用下在有機溶劑中反應完全，反應液分離純化得對應的多組分縮合產物。本發明開發了一種新型的三氟甲磺酸銨鹽，推動了新一代酸性有機催化劑在多組分反應中的應用，同時也推動了多組分反應的進一步發展。
文檔編號C07D207/16GK101654425SQ200910152509
公開日2010年2月24日 申請日期2009年9月11日 優先權日2009年9月11日
發明者盧凌美, 李堅軍, 蘇為科 申請人:浙江工業大學