製備二滷代乙醯乙酸烷基酯的方法
2023-10-11 13:06:29 1
專利名稱：製備二滷代乙醯乙酸烷基酯的方法
專利說明製備二滷代乙醯乙酸烷基酯的方法 本發明涉及一種在鹼的存在下通過使式(III)的α，α-二滷代胺與式(II)的羧酸酯反應而製備式(I)的二滷代乙醯乙酸烷基酯的方法。
二氟乙醯乙酸烷基酯是製備活性農化成分——特別是製備吡唑基甲醯苯胺——的重要合成單元。
Tetrahedron 2001，57，2689-2700公開了4，4-二氟乙醯乙酸酯可通過二氟乙醯乙酸乙酯與乙酸乙酯在氫化鈉(NaH)的存在下反應而製得。該反應的產率為25％，非常不盡人意。此外，Tetrahedron 1996，52，119-130描述了4，4-二氟乙醯乙酸酯可通過二氟乙酸乙酯與溴代乙酸乙酯在Zn的存在下反應而製得。
WO-A-2005/003077教導了一種由氯代二氟乙醯乙酸酯通過使用三烷氧基膦(P(OAlk)3)還原氯原子而製備二氟乙醯乙酸烷基酯的三段法，該方法也稱為Perkow反應。
WO-A-2006/005612教導了一種在鹼的存在下由2，2-二氟-N，N-二烷基乙醯胺與乙酸酯反應而製備4，4-二氟-3-氧代丁酸酯的方法。隨後，將該4，4-二氟-3-氧代丁酸烷基酯與原甲酸三甲酯和乙酸酐如JACS，73，3684(1951)中所述進行反應，得到(2-乙氧基亞甲基)-4，4-二氟甲基乙醯乙酸乙酯，其根據US-A-5,489,624可使用甲肼轉化為3-二氟甲基-1-甲基-4-吡唑羧酸乙酯。所述路線首先包括多個反應步驟；其次所用的2，2-二氟-N，N-二烷基乙醯胺無法商購獲得，而僅可通過使2，2-二氯-N，N-二烷基乙醯胺氟化以約70％的低產率製得。
現有技術中所述方法的缺點在於，所用的二氟醯滷、滷代烷基羧酸酐和滷代丙烯酸酯價格昂貴、造成腐蝕問題和/或僅可採用高度複雜的技術純化。
因此，本發明的一個目的是提供一種製備二滷代乙醯乙酸烷基酯的更簡便、更經濟的可行方法。
令人驚訝地，所述目的通過以下製備式(I)的二滷代乙醯乙酸烷基酯的方法達到使式(III)的α，α-二滷代胺與式(II)的羧酸酯反應，
其中 X 為氟、氯或CF3， X』為氟、氯或溴， R1選自H、C1-12烷基基團、C5-18芳基、氯、溴和氟，並且 R3相對於R1獨立地選自C1-12烷基、C5-18芳基或C7-19芳基烷基基團，
其中 R4選自C1-12烷基基團、C5-18芳基基團或C7-19芳基烷基基團， R5相對於R4獨立地選自C1-12烷基基團、C5-18芳基基團或C7-19芳基烷基基團，
其中 R2選自氫、C1-12烷基基團、C5-18芳基、氯、溴和氟。
在本發明的一個優選實施方案中， X 選自氟、氯或CF3； X』選自氟或氯； R1選自C1-4烷基基團； R2相對於R1獨立地選自C1-4烷基基團； R3相對於R1獨立地選自C1-4烷基； R4選自C1-4烷基基團； R5相對於R4獨立地選自C1-4烷基基團。
在本發明的一個特別優選實施方案中， X 選自氟或氯； X』選自氟； R1選自氫或氟； R2為氫； R3選自甲基或乙基； R4選自甲基或乙基； R5選自甲基或乙基。
本發明的其它實施方案可由從屬權利要求和說明書中獲得。
本發明的方法可通過以下方案(I)示出
方案(I) 寬泛定義 本發明的術語「滷素」(X)包括選自氟、氯、溴和碘的元素，優選使用氟、氯和溴，且特別優選使用氟和氯。
任選取代的基團可為單取代的或多取代的，在多取代的情況下取代基可相同或不同。
除非進行不同地限定，本發明的烷基基團為直鏈、支鏈或環狀的烴基，其可任選具有一個、兩個或多個單不飽和度或雙不飽和度，或者一個、二個或多個選自O、N、P和S的雜原子。此外，本發明的烷基基團可任選被其它的選自-X、-OR』、-SR』、-NR』2、-SiR』3、-COOR』、-CN和-CONR2』的基團取代，其中R』可為氫或C1-4烷基。
定義「C1-C12烷基」包括本文對烷基基團所限定的最大範圍。具體而言，所述定義包括例如以下含義甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基。
除非進行不同地限定，本發明的芳基基團為可具有一個、兩個或多個選自O、N、P和S的雜原子的環狀芳香烴基，並且所述環狀芳香烴基可任選被其它的選自-X、-OR』、-SR』、-NR』2、-SiR』3、-COOR』、-CN和-CONR2』的基團取代，其中R』可為氫或C1-4烷基。
定義「C5-18芳基」包括本文對具有5至18個骨架碳原子的芳基基團所限定的最大範圍。具體而言，所述定義包括例如以下含義環戊烯基、苯基、環庚三烯基、環辛三烯基、萘基和蒽基。
除非進行不同地限定，本發明的芳基烷基基團為可具有一個、兩個或多個選自O、N、P和S的雜原子的環狀芳香烴基，並且所述環狀芳香烴基具有至少一個可任選與其它支鏈形成四元、五元或六元環的C1-8烷基支鏈，且可任選被其它的選自-X、-OR』、-SR』、-NR』2、-SiR』3、-COOR』、-CN和-CONR2』的基團取代，其中R』可為氫或C1-4烷基。
定義「C7-19芳基烷基」基團包括本文對在骨架和支鏈上共具有7至19個碳原子的芳基烷基基團所限定的最大範圍。具體而言，所述定義包括例如以下含義甲苯基、鄰二甲苯基、間二甲苯基、對二甲苯基和乙基苯基。
本發明化合物可任選以不同的可行異構體形式的混合物的形式存在，所述異構體特別是立體異構體，例如E型和Z型、蘇式和赤式、以及旋光異構體，但如果合適也可為互變異構體。要求保護的有E型和Z型異構體、蘇式和赤式異構體、旋光異構體、這些異構體的任何混合物、以及可行的互變異構形式。
羧酸酯
在所述酯中，R2和R3基團各自獨立地選自H、C1-12烷基、C5-18芳基或C7-19芳基烷基基團，優選選自C2-8烷基基團，更優選選自C3-6烷基基團。
合適的羧酸酯的實例為乙酸甲酯、乙酸乙酯、氟乙酸乙酯、溴乙酸乙酯、丙酸乙酯、苯基乙酸乙酯、苯甲酸乙酯。
本發明中，優選乙酸酯，特別優選乙酸乙酯。
α，α-二滷代胺 根據本發明使用的α，α-二滷代胺為通式(III)的化合物
其中 R4選自C1-12烷基、C5-18芳基或C7-19芳基烷基基團，優選選自C2-8烷基基團，更優選選自C3-6烷基基團； R5相對於R4獨立地選自C1-12烷基、C5-18芳基或C7-19芳基烷基基團，優選選自C2-8烷基基團，更優選選自C3-6烷基基團； X 為CF3、氟或氯，優選氟，並且 X』為氟、氯或溴，優選氟。
所述化合物可根據Petrov等人在Journal of Fluorine Chemistry109(2001)25-31中和Dmowski等人在Chemistry of Organic FluorineCompounds II，A Critical Review，ACS，Washington DC(1995)263中的描述，通過氟化/滷化的烯烴與仲胺反應獲得；並且由例如DuPont市售。
根據本發明優選使用的α-滷代胺例如選自1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲胺、1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二乙胺、1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N，N-二甲胺、1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N，N-二乙胺(Ishikawa試劑)、1，1，2-三氟-2-氯乙基-N，N-二甲胺和1，1，2-三氟-2-氯乙基-N，N-二乙胺(Yarovenko試劑)，優選1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲胺和1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二乙胺，且特別優選1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲胺。
可由例如N，N-二甲基二氟乙醯胺和例如草醯氯、光氣或POCl3製備氯胺或其鹽(類似於Vilsmeier絡合)
鹼 式(III)的α，α-二滷代胺與式(II)的羧酸酯通常在鹼的存在下反應，所述鹼使羧酸酯的α-位脫質子而變為羰基。
根據本發明，合適的鹼為具有足夠鹼度以使羧酸酯脫質子的所有鹼。實例包括鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；鹼金屬醇鹽，例如NaOMe、NaoEt、NaOt-Bu、KOt-Bu；氫化物，例如NaH、KH；烷基鋰試劑，例如n-BuLi或t-BuLi、LiN(iPr)2；格氏試劑，例如CH3MgCl；磷腈；以及1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯(DBU)。
α，α-二滷代胺與羧酸酯通常在-50至60℃的溫度下反應，優選-20至40℃，更優選-10至30℃. 所述反應可在減壓、標準壓力或高壓下進行，優選在標準壓力下進行。
所述反應可本體進行或於溶劑中進行。優選於溶劑中進行反應。合適的溶劑例如選自脂族和芳香烴，例如正己烷、苯或甲苯，其可被氟和氯原子取代，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氟代苯、氯代苯或二氯苯；醚，如二乙醚、二苯醚、甲基叔丁醚、異丙基乙醚、二噁烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙二醇、二甲氧基乙烷(DME)或THF；腈，例如甲腈、丁腈或苯腈；醯胺，例如二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)或所述溶劑的混合物，特別優選THF、DME、二乙醚。所述反應可使用過量羧酸酯進行(例如於乙酸乙酯中)。
鹼和羧酸酯優選以等摩爾量使用。或者，鹼還可過量使用。根據本發明，鹼∶羧酸酯的比例為1.5∶1至0.9∶1之間，優選1.4∶1至1.05∶1之間，更優選1.3∶1至1.05∶1之間。
在本發明方法的優選實施方案中，首先將羧酸酯本體加入或溶解於合適的溶劑中，並逐漸與鹼混合，然後與α，α-二滷代胺反應。
由於α，α-二滷代胺的水解敏感性，該反應應當在惰性氣體氛圍下於無水設備中進行。
本發明將參考以下實施例進行詳細說明，但所述實施例並非限制本發明。
製備實施例 實施例1二氟乙醯乙酸乙酯的製備 將初始加入的48g乙酸乙酯在RT下與乙醇中32.4g乙醇鈉的10％溶液混合。將該混合物在RT下攪拌1h，然後與36g 1，1，2，2-四氟乙基二甲胺混合。隨後，將該溶液在30℃下攪拌2h，與H2O混合，並調節至pH5。用乙酸乙酯萃取並隨後蒸餾，之後獲得27g(65％)二氟乙醯乙酸乙酯(沸點90-94℃/100mbar)。
實施例2 除用氫化鈉代替乙醇鈉外，與實施例1類似地進行反應。所得產率為79％。
實施例3 除使用1，1-二氯-2，2-二氟乙基二甲胺(由N，N-二甲基二氟乙醯胺和草醯氯在80℃下製備)外，與實施例1類似地進行反應。所得產率為63％。
權利要求
1.製備式(I)的二滷代乙醯乙酸烷基酯的方法，其通過使式(III)的α，α-二滷代胺與式(II)的羧酸酯反應而實施，
其中
X為氟、氯或CF3，
X』為氟、氯或溴，
R1選自H、C1-12烷基基團、C5-18芳基、氯、溴和氟，並且
R3相對於R1獨立地選自C1-12烷基、C5-18芳基或C7-19芳基烷基基團，
其中
R4選自C1-12烷基基團、C5-18芳基基團或C7-19芳基烷基基團，
R5相對於R4獨立地選自C1-12烷基基團、C5-18芳基基團或C7-19芳基烷基基團，
其中
R2選自氫、C1-12烷基基團、C5-18芳基、氯、溴和氟。
2.權利要求1的方法，其特徵在於
X選自氟、氯或CF3；
X』選自氟或氯；
R1選自C1-4烷基基團；
R2相對於R1獨立地選自C1-4烷基基團；
R3相對於R1獨立地選自C1-4烷基；
R4選自C1-4烷基基團；
R5相對於R4獨立地選自C1-4烷基基團。
3.權利要求1和2之一的方法，其特徵在於
X選自氟或氯；
X』選自氟；
R1選自氫或氟；
R2為氫；
R3選自甲基或乙基；
R4選自甲基或乙基；
R5選自甲基或乙基。
4.權利要求1至3之一的方法，其特徵在於，所述反應在鹼的存在下發生。
5.權利要求1至4之一的方法，其特徵在於，所述α，α-二滷代胺選自1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲胺、1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二乙胺、1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N，N-二甲胺、1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N，N-二胺(Ishikawa試劑)、1，1，2-三氟-2-氯乙基-N，N-二甲胺和1，1，2-三氟-2-氯乙基-N，N-二胺(Yarovenko試劑)。
6.權利要求1至5之一的方法，其特徵在於，所述鹼選自鹼金屬氫氧化物、鹼金屬醇鹽、氫化物、烷基鋰試劑和格氏試劑，或其混合物。
7.權利要求1至6之一的方法，其特徵在於，所述羧酸酯選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、氟乙酸乙酯、溴乙酸乙酯、丙酸乙酯、苯基乙酸乙酯、苯甲酸乙酯。
全文摘要
本發明涉及一種在鹼的存在下通過使式(III)的α，α-二滷代胺與式(II)的乙酸酯反應以製備式(I)的二滷代乙醯乙酸烷基酯的方法。
文檔編號C07C69/716GK101595081SQ200880003534
公開日2009年12月2日 申請日期2008年1月22日 優先權日2007年2月2日
發明者S·帕森諾克, N·盧 申請人:拜爾農作物科學股份公司