藁苯內酯在製備治療心腦血管疾病藥物中的應用的製作方法
2023-10-11 21:15:14 4
專利名稱：藁苯內酯在製備治療心腦血管疾病藥物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切地說是藁苯內酯(ligustilide)在製備治療心腦血管疾病藥物方面的用途。
背景技術當歸為傘形科植物當歸Angelica sinensis(Oliv.)Diels.的乾燥根，分布於甘肅、四川、雲南、陝西、貴州、湖北等地，各地均有栽培。當歸始載於《神農本草經》，2000年版《中國藥典》(一部)收載。當歸性溫，味甘辛；具補血和血，調經止痛，潤燥滑腸之功效。用治月經不調，經閉腹痛，癥瘕結聚，崩漏；血虛頭痛，眩暈，痿痺；腸燥便難，赤痢後重；癰疽瘡瘍，跌扑損傷。
當歸的主要成分分為揮髮油和水溶性成分兩大類，當歸油中主要成分是藁本內酯、亞油酸、棕櫚酸和丁烯基苯酞內酯，乙酸等成分。當歸揮髮油在離體子宮平滑肌、平喘、中樞抑制、鎮痛以及對免疫功能的影響等方面有廣泛的藥理活性。但當歸揮髮油中的主要成分藁苯內酯用於治療心腦血管疾病方面的作用卻未見報導。
發明內容
本發明提供了藁苯內酯在製備治療或預防缺血性腦中風的藥物中的應用。
本發明提供了藁苯內酯在製備治療或預防腦缺血/再灌注損傷的藥物中的應用。
本發明提供了藁苯內酯在製備治療或預防心肌缺血的藥物中的應用。
本發明提供的藥物可以以口服或注射途徑給藥，注射給藥可以為靜脈注射、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射或瘤體內注射。口服製劑可以為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、滴丸、軟膠囊、懸浮液、溶液、糖漿；注射用製劑可以為凍乾粉針、注射用靜脈乳劑、注射液、輸液。口服製劑優選為片劑、膠囊劑、顆粒劑；注射用製劑優選凍乾粉針、注射用靜脈乳劑。
本發明所提供的各種藥物劑型均可以以藥學常規方法製備而成。
本發明通過下列實施方式證明了藁苯內酯的用途，但不限於此。
具體實施例方式試驗例1藁苯內酯對大鼠局部腦缺血損傷的影響1.分組與實驗方法Wistar大鼠隨機分為(1)假手術組(等容量溶劑)，(2)模型對照組(等容量溶劑)，(3)尼莫地平組(Nim，1.5mg/kg)，(4)藁苯內酯低劑量組(2.5mg/kg)；(5)藁苯內酯中劑量組(5mg/kg)；(6)藁苯內酯高劑量組(10mg/kg)。每組10隻。禁食12小時後，水合氯醛(350mg/kg，i.p.)麻醉，分離右側頸總動脈，夾閉頸內、頸總動脈，頸外動脈近心端及遠心端結紮，中間剪斷。將頸外動脈游離端拉至與頸內動脈成一條直線，將栓線(選用直徑0.24mm尼龍線，長度5.0cm)由頸外動脈插入至顱內，遇輕微阻力時停止，插入深度約為2cm。結紮頸外動脈開口，並打開頸總動脈動脈夾，消毒縫合傷口，造成左側大腦中動脈缺血模型；假手術組僅進行右側頸總動脈、頸內動脈、頸外動脈的分離(以上實驗均在23℃～25℃進行)。術後各組動物靜脈注射相應藥物(給藥體積1ml/200g)。24小時後按文獻劉小光，徐理納，一種能評價溶栓和抗溶栓的大鼠腦中動脈模型，藥學學報，1995，30662所述方法及標準觀察並記錄大鼠的行為障礙(A)提鼠尾觀察前肢屈曲情況，如雙前肢對稱伸向地面，計為0分，如手術對側前肢出現腕屈曲計為1分，肘屈曲計為2分，肩內旋計為3分，既有腕屈曲和/或肘屈曲，又有肩內旋者，計為4分。(B)將動物置於平地面上，分別推雙肩向對側移動，檢查阻力。如雙側阻力對等且有力，計為0分，如向手術對側推動時阻力下降者，根據下降程度不同分為輕、中、重三度，分別計為1，2和3分。(C)將動物雙前肢置一金屬網上，觀察雙前肢的肌張力。雙前肢肌張力對等且有力者計為0分。同樣根據手術對側肌張力下降程度不同計為1，2和3分。(D)動物有不停地向一側轉圈者，計為1分。根據標準評分，滿分為11分，分數越高，表示動物行為障礙越嚴重。
行為評分後處死大鼠，取腦，去掉嗅球、小腦和低位腦幹，冠狀切成5片，腦片用紅四氮唑(TTC)染色，正常組織經染色後呈紅色，梗塞組織呈白色，染色後照相，用中國航空航天大學病理圖像分析軟體求梗塞面積比。數據用X±s表示，以組間t檢驗進行統計學處理。
2.結果如表8所示，缺血24小時後，大鼠表現出明顯的行為障礙，大鼠腦組織也出現明顯的灶狀缺血區，達到全腦的25％左右；給予不同劑量的藁苯內酷，動物行為障礙有不同程度的減輕，大鼠腦缺血區也有明顯好轉，且呈劑量依賴性。
表8 藁苯內酯對大鼠局部腦缺血損傷的影響(n＝10，X±s)
注與模型對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
試驗例2藁苯內酯對大鼠腦缺血/再灌注損傷的影響1.分組及實驗方法分組同前。禁食12小時後，按實驗例7所述方法造成左側大腦中動脈缺血；術後10min各組動物靜脈注射相應藥物(給藥體積1ml/200g)。缺血2小時後，抽出尼龍線，造成大鼠腦缺血/再灌注損傷；再灌22小時後，按按實驗例1所述方法進行行為評分、腦片染色。數據用X±s表示，以組間t檢驗進行統計學處理。
2.結果如表9所示，缺血2小時再灌22小時後，大鼠表現出明顯的行為障礙，大鼠腦組織也出現明顯的灶狀缺血區，達到全腦的25％左右；給予不同劑量的藁苯內酯，動物行為障礙有不同程度的減輕，大鼠腦缺血區也有明顯好轉，且呈劑量依賴性。
表9 藁苯內酯對大鼠腦缺血/再灌注損傷的影響(n＝10，X±s)
注與模型對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
試驗例3藁苯內酯對大鼠心肌缺血的影響1.分組及實驗方法分組同前。禁食12小時後，ip烏拉坦(1.2g/kg)麻醉，測肢體導聯心電圖。剪去左胸前皮毛，碘酒及酒精消毒，沿胸骨左緣1cm處，剪開胸壁肌肉及二條肋骨，迅速打開胸腔，暴露心臟，在動脈圓錐與左心耳之間結紮左冠狀動脈，立即將心臟放回，排擠出胸腔空氣，用止血鉗閉合胸腔，造成大鼠急性心肌缺血模型。術後各組動物靜脈滴注(用輸液泵注射)相應藥物(給藥體積3ml，30min滴完)。記錄術後0，2，6h心電圖，隨後取出心臟，以冷生理鹽水洗淨後，-20℃冰箱冷凍過夜。次日，將冷凍的心臟由結紮處至心尖部等厚切成5片，浸入新鮮配製的0.5％N-BT磷酸緩衝液(pH 7.4)中。37℃水浴振搖10～15min。用濾紙吸乾切片表面的染色液，分離染色部分和未染色部分，稱重，記算梗死面積。心肌梗死百分比(％)＝梗死部分重量/(非梗死部分重量+梗死部分重量)×100％。
3.結果如表10所示，不同劑量的藁苯內酯均明顯減少結紮冠狀動脈所致大鼠急性心肌缺血引起的心肌梗死面積，並可降低由心肌缺血造成的肢體導聯心電圖J點的升高。藁苯內酯對心肌具有保護作用，能降低缺血引起的心肌損傷。
表10 藁苯內酯對大鼠心肌缺血損傷的影響(n＝10，X±s)
注與模型對照組比較*P＜0.05，**P＜0.0權利要求
1.本發明提供了藁苯內酯在製備治療或預防心腦血管疾病藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，其劑量為500mg～2000mg。
3.根據權利要求2所述的應用，其劑量範圍優選為1000mg～1800mg/日。
4.根據權利要求1任一所述的應用，其給藥方式可以以口服或注射途徑給藥，注射給藥可以為靜脈注射、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射或瘤體內注射。口服製劑可以為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、滴丸、軟膠囊、懸浮液、溶液、糖漿；注射用製劑可以為凍乾粉針、注射用靜脈乳劑、注射液、輸液。口服製劑優選為片劑、膠囊劑、顆粒劑；注射用製劑優選凍乾粉針、注射用靜脈乳劑。
全文摘要
本發明涉及藁苯內酯在製備治療心腦血管疾病藥物中的應用。其給藥方式可以為口服或注射途徑給藥。
文檔編號A61K9/08GK1883470SQ200510035350
公開日2006年12月27日 申請日期2005年6月20日 優先權日2005年6月20日
發明者滕厚雷, 吳巍 申請人:海口綠科南藥研究開發有限公司