鎮痛化合物、組合物及其應用的製作方法
2023-10-11 05:08:29
專利名稱：鎮痛化合物、組合物及其應用的製作方法
鎮痛化合物、組合物及其應用相關申請的交叉參考本申請在35U. S. C. § 119(e)的規定下對2010年3月10日提交的美國臨時申請61/312，482號和2010年8月31日提交的61/378，781號享有優先權，在此將這些申請的全部內容引入作為參考。發明背景
疼痛被定義為不悅的感官和情感體驗。但是，疼痛可提供信息並且具有作用。例如，傷害性疼痛通常指示創傷(例如，組織損傷)，並且這種疼痛一般導致動物或人的逃避或保護行為，從而免除其自身或防止其自身進一步暴露於傷害。但是，炎症、細胞和神經元損傷以及源自創傷或疾病的其他過程可導致慢性病理疼痛狀態和敏感性增強——被稱為痛覺增敏，其中疼痛的感知被放大。在這種情況下，需要治療疼痛和痛覺增敏的新化合物、新方法和新發明。在一些情況下，如外科手術，可能需要傷害性疼痛的減少或消除，並可應用施予鎮痛。已知多種化合物和藥物有效減輕傷害性疼痛，並且一些為諸如阿片樣物質(opioids)的鎮痛劑。手術後，源自手術的疼痛，例如如切口位置處或附近的疼痛是常見的。在這種情況下，需要減輕疼痛，因此需要治療手術後和切口疼痛的新化合物、新方法和新發明。給予阿片樣物質治療疼痛眾所周知，並且是常用的藥物治療。不幸的是，對阿片樣物質的抗性(快速耐受性)和阿片樣物質引起的痛覺增敏可通常在治療過程中產生。在這種患者中，需要逐漸升高的阿片樣物質劑量以提供可接受的疼痛減輕水平。給予這些升高劑量卻可造成不利副作用，暗含阿片樣物質相關的安全問題。阿片樣物質給予相關的副作用可包括呼吸抑制、便秘、噁心和嘔吐。安全問題包括產生依賴性的可能性、治療停止後遭受撤退反應(停藥withdrawal)和濫用的可能性。快速耐受性是重複給予藥物如麻醉性鎮痛劑導致該藥物效力的迅速出現和顯著降低的現象。在阿片樣物質引起的痛覺增敏中，延長給予阿片樣物質還導致疼痛反而增加或對被認為與原創傷或傷害無關的刺激的過敏性。阿片樣物質引起的快速耐受性和阿片樣物質引起的痛覺增敏已被很好地記錄於傷害感受動物模型和人臨床試驗中。這些現象顯示對於疼痛治療巨大的臨床挑戰，因此需要治療疼痛和/或減輕痛覺增敏和抗性的新化合物、新方法和新發明。活性氧物質(ROS)和活性氮物質(RNS)是高活性小分子，其包含，例如，氧離子和自由基如過氧基、羥基和其他物質如過氧亞硝酸根(00N0_)。過氧亞硝酸根是超氧基(02_)與一氧化氮(_N0)之間相互作用的產物。在細胞中，ROS和RNS作為正常代謝的副產物正常形成，但其也對多種疾病的發病機理具有重要影響，包括影響肺、中樞神經系統和骨骼肌的疾病。此外，在壓力時間期間(如，例如，缺氧)，ROS和/或RNS水平可顯著增加，其可導致細胞組分損傷。過氧亞硝酸根的活性已在阿片製劑引起的抗傷害(疼痛)抗性(快速耐受性)的產生中得到暗示(Muscoli et al. ,2007, J Clin Invest 117:3530-3539)。在 2007，Muscoli提出，過氧亞硝酸根形成是麻醉性鎮痛劑快速耐受性產生的的關鍵途徑。之前在減少過氧亞硝酸根的損害效應方面的嘗試集中在類黃酮和更簡單的酚類，其中一些已被證明在給予動物和人類時無效或有毒(Olmos et al. ,2007,Med Res Rev27:1-64 ；Choi et al.，2002, Phytother Res 16:232-235)。因此，共同需要減少活性氧/氮物質如過氧亞硝酸根的水平或活性的新化合物、新方法和新發明。因此，需要保持或延長阿片樣物質的鎮痛而無需阿片樣物質劑量增加的化合物、組合物和方法。類似地，需要對於阿片樣物質治療劑量節省的化合物、組合物和方法。本發明滿足這些需求。發明概述本發明包括根據式I所示的化合物或其鹽
權利要求
1.根據式I所示的化合物或其鹽
2.權利要求I所述的化合物，其中R1和R2是CH3。
3.權利要求I所述的化合物，其中所述根據式I所示的化合物選自(S)-2-(2-羥基苯基氨基)-噻唑啉_5，5- 二甲基-4-羧酸、(R) -2- (2-羥基苯基氨基)-噻唑啉_5，5- 二甲基-4-羧酸、(R) -2- (2-羥基-4-甲氧基苯基氨基)-噻唑啉-4-羧酸、(R) -2- (4-氟-2-羥基苯基氨基)-噻唑啉-4-羧酸、(R) -2- (3，5-二氯-2-羥基-4-甲基苯基氨基)-噻唑啉-4-羧酸、(R) -2- (5-叔丁基-2-羥基苯基氨基)-噻唑啉-4-羧酸、(R) -2- (2-羥基-4-甲氧基羰基苯基氨基)-噻唑啉-4-羧酸、(R) -2- (5-乙磺醯基-2-羥基-苯基氨基)-噻唑啉-4-羧酸、(R) -2- (4-氯-2-羥基苯基氨基)-噻唑啉-4-羧酸、(R) -2- (2-羥基-5-甲氧基苯基氨基)-噻唑啉-4-羧酸、(S) -2- (2-羥基-5-氯苯基氨基)-噻唑啉-5，5- 二甲基-4-羧酸甲酯、(S)-2-(2-羥基-5-氯苯基氨基)-噻唑啉-5，5-二甲基-4-羧酸、(S)-2-(2-羥基-5-甲基苯基氨基)-噻唑啉-5，5- 二甲基-4-羧酸甲酯、(S) -2- (2-羥基-5-甲基苯基氨基)-噻唑啉-5，5- 二甲基-4-羧酸、(S) -2-(2-羥基-4-甲氧基苯基氨基)-噻唑啉-5，5- 二甲基-4-羧酸、(S) -2- (2-羥基-4-甲氧基苯基氨基)-噻唑啉-5，5- 二甲基-4-羧酸甲酯、(S) -2- (4-氯-2-羥基苯基氨基)-噻唑啉_5，5- 二甲基-4-羧酸、(S) -2- (2-羥基-5-硝基苯基氨基)-噻唑啉-5，5- 二甲基-4-羧酸甲酯、(S) -2- (2-羥基-5-硝基苯基氨基)-噻唑啉-5，5- 二甲基-4-羧酸、(S) -2- (5-乙磺醯基-2-羥基苯基氨基)-噻唑啉_5，5- 二甲基-4-羧酸甲酯、(S)-2-(5-乙磺醯基-2-羥基苯基氨基)-噻唑啉-5，5- 二甲基-4-羧酸、(R)-2-(2-羥基苯基氨基)-噻唑啉-4-羧酸甲酯、(S)-2-(2-羥基苯基氨基)-噻唑啉-5，5- 二甲基-4-羧酸甲酯、(R)-2-(4-氯-2-羥基苯基氨基)-噻唑啉-4-羧酸甲酯、(S) -2- (4-氯-2-羥基苯基氨基)-噻唑啉_5，5- 二甲基-4-羧酸甲酯、(R) _2_ (4-氯-2-羥基苯基氨基)-噻唑啉-4-羧酸和(R) -2- (2-羥基苯基氨基)-噻唑啉_5，5- 二甲基-4-羧酸甲酯、其混合物和其鹽。
4.製備根據式I所示的化合物或其鹽的方法，所述方法包括 a)使根據式A所示的化合物
5.製備根據式I所示的化合物或其鹽的方法，所述方法包括 使根據式A所示的化合物
6.在需要的對象中減少實現疼痛減輕所需的麻醉性鎮痛劑劑量的方法，所述方法包括給予所述對象治療有效量的至少一種根據式I所示的化合物或其鹽的步驟，
7.權利要求6所述的方法，其中所述化合物以治療性給藥方案或預處理給藥方案給予。
8.權利要求6所述的方法，其中所述對象是人。
9.在需要的對象中延長麻醉性鎮痛劑的作用或鎮痛效力持續時間的方法，所述方法包括給予所述對象治療有效量的至少一種根據式I所示的化合物或其鹽的步驟，
10.權利要求9所述的方法，其中所述化合物以治療性給藥方案或預處理給藥方案給予。
11.權利要求9所述的方法，其中所述對象是人。
12.在需要的對象中防止快速耐受性的方法，所述方法包括給予所述對象治療有效量的至少一種根據式I所示的化合物或其鹽的步驟，
13.權利要求12所述的方法，其中所述以化合物治療性給藥方案或預處理給藥方案給予。
14.權利要求12所述的方法，其中所述對象是人。
15.在需要的對象中減少活性氧物質和活性氮物質的活性水平的方法，所述方法包括給予所述對象治療有效量的至少一種根據式I所示的化合物或其鹽的步驟，
16.權利要求15所述的方法，其中所述活性氧物質是過氧亞硝酸根。
17.權利要求15所述的方法，其中所述對象出現選自如下的至少一種疾病的症狀中風、心肌梗塞、慢性心力衰竭、循環性休克、慢性炎性疾病、癌症、神經生成性疾病、睡眠呼吸暫停、糖尿病、麻醉性鎮痛劑快速耐受性、胰腺炎疼痛、成癮行為和高血壓。
18.權利要求15所述的方法，其中所述化合物以治療性給藥方案或預處理給藥方案給予。
19.權利要求15所述的方法，其中所述活性氧物質的活性水平通過減少活性氧物質產生而降低。
20.權利要求15所述的方法，其中所述對象是人。
全文摘要
本發明涉及減少對其有需要的對象的疼痛的化合物、組合物和方法，包括給予本文所述的化合物和組合物。
文檔編號A61K31/425GK102858176SQ201180019950
公開日2013年1月2日 申請日期2011年3月8日 優先權日2010年3月10日
發明者J·C·瑪尼昂, S·L·達克斯 申請人:加林製藥公司