一種外用治療關節疼痛的中藥組合物貼膏的製作方法
2023-10-09 05:44:14 1
專利名稱：一種外用治療關節疼痛的中藥組合物貼膏的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種外用治療關節疼痛的中藥組合物貼膏，更具體地說，本發明涉及一種外用治療關節疼痛的中藥組合物水溶性貼膏。其中，該藥物活性組分是指辣椒流浸膏、顛茄流浸膏、薄荷油、水楊酸甲酯、樟腦、碘和碘化鉀、鹽酸苯海拉明；水溶性基質包括粘合劑、交聯劑、保溼劑、填充劑、表面活性劑等，該貼膏對身體的經皮滲透和粘附是通過水溶性基質增強的，屬於中藥領域。
背景技術：
目前作為治療關節疼痛的經典藥劑一關節止痛膏載於中華人民共和國衛生部藥品標準《中藥成方製劑·第3冊》，其主要成分為辣椒流浸膏、顛茄流浸膏、薄荷油、水楊酸甲酯、樟腦、碘和碘化鉀、鹽酸苯海拉明。其中，辣椒所含辣椒鹼(Capsaicin)或稱辣椒素主要通過影響C型感覺神經元上的神經肽P物質的釋放、合成和貯藏而起鎮痛、止癢作用，廣泛用於各種淺表疼痛症候群、頑固性神經痛、關節疼痛和炎症等的治療；顛茄(herbabelladonnae)主要成分是1-莨菪鹼，約佔總生物鹼含量的75～90％，另有少量東莨菪鹼、阿樸阿託品、顛茄鹼、去甲莨菪鹼，並含有東莨菪內酯何芸香甙等，作為抗膽鹼藥能鎮痛、解除平滑肌痙攣、抑制腺體分泌等；薄荷油中主要含有1-薄荷醇，約佔77～87％，1-薄荷酮約佔10％，薄荷酯類約佔3～6％，為芳香祛風藥，外用有止癢、止痛、清涼感及對抗刺激的作用；水楊酸甲酯為消炎、止痛藥，局部用於關節或肌肉疼痛，具有消炎、止痛、消腫的作用；樟腦(camphora)是右旋酮類化合物，有清涼感，能開竅闢濁、溫散止痛，外用於皮膚瘙癢及炎症；碘和碘化鉀為助溶劑；鹽酸苯海拉明為乙醇胺的衍生物，有抗組胺作用，可與組織中釋放出來的組胺競爭效應細胞上的H1受體，能對抗或減弱組胺對血管、胃腸和支氣管平滑肌的作用從而制止過敏反應，外用可治療蟲咬、神經性皮炎、瘙癢症等。關節止痛膏作為一種外用橡膠膏貼劑，通過經皮滲透吸收，可活血、消炎、鎮痛，對局部血管有擴張作用，用於關節扭傷及寒溼引起的關節疼痛。
然而，橡膠膏劑在生產過程中需加入松香作增粘劑，由於其自身易氧化，故有加速產品老化的缺點。同時，在生產中使用大量汽油，不僅對環境造成一定的汙染，而且松香酸或殘留的汽油易對人體皮膚造成刺激，引起皮膚紅腫及刺癢，出現皮膚過敏；另外，由於橡膠膏劑粘性較強，有撕揭疼痛及拔毛現象，易對人體皮膚造成物理性拉傷而顯現諸多不足。
為了改善環境，降低對皮膚的刺激，克服橡膠膏劑的諸多不足，水溶性基質貼膏在日本被較早應用。《中華人民共和國藥典》2000年版一部將其定義為巴布膏劑，是指藥材提取物、藥物與適宜的親水性基質混勻後，塗鋪於布上製成的外用製劑，英文名稱為cataplasm，意為貼膏。目前，國內外對水溶性基質貼膏的基礎研究愈來愈多，例如02112475.2、99103062.1、98102336.3主要是對新型水溶性基質的研究，不涉及具體藥物的應用，有待進一步開發。US6485740(甲氨蝶呤)、US6355266(吲哚美辛)作為西藥的水溶性貼膏治療風溼、關節炎的專利已見報導。而今，水溶性貼膏在日本韓國應用較多，主要承載化學藥品，例如非甾體類抗炎藥，但是此製劑在中藥領域的應用還不多見，而且就目前而言，國內工業化生產的此類中藥產品亦非常少見，對於此類製劑的系統研究也比較少。
通過試驗及文獻可知，並不是任意一種親水性基質對所有的藥物都適合，換而言之，為了提高療效，使藥物作用速效、高效，藥物必須與特定的水溶性基質配伍，即不同藥物匹配不同的水溶性基質。
國內專利文獻中01127462.x，00110089.0，94118339.4 02131281.8，02112476.0等介紹的是各種具體中西藥物的水溶性貼膏，與本專利主藥成分不同，且對基質組成及透皮效果、臨床應用等方面未見深入研究。ZL 99251292.1等介紹的水性高分子藥劑層大多在水溶性基質的保水性上做文章，介紹的優點多從低刺激性、不拔毛等入手而未提及促透效果。ZL99245346.1介紹的外用貼劑所述帶藥高分子凝膠層，厚度依藥物的性能及治療要求一般為0.2～4毫米，但是對於凝膠層的厚度和高分子凝膠層的親水性在藥物透皮吸收中的作用未見表述。
在透皮研究中，現有技術公開了一項國家自然科學基金資助項目(39970880)第二軍醫大學長海醫院藥學部的朱全剛、胡晉紅建立在體豬耳靜脈灌流經皮吸收模型，採用方法是選取剛斷奶幼豬耳部邊緣靜脈一段，插管，建立由人工氣體、樣品室、恆流泵、恆溫系統、聚四氟乙烯連接管、豬耳靜脈、豬耳皮膚及特製層流設備等組成的在體豬耳靜脈灌流經皮吸收模型。以葡萄糖利用試驗及乳酸脫氫酶活性檢測評價模型的生物學活性，以水楊酸甲酯為模型藥物，將6.6％水楊酸甲酯凝膠2克塗抹在面積2cm*3cm上，以高效液相色譜法測定水楊酸甲酯及其代謝物水楊酸的含量。結果表明水楊酸甲酯經皮滲透過程中部分被代謝為水楊酸，穩態時水楊酸甲酯累積滲透量Q與時間t回歸的方程為Q＝-3.8090+6.1290t，穩態滲透速率為6.1290μg·cm-2·h-1，本發明所述貼膏與之相比，滲透速率是其2～5倍，水楊酸甲酯的累積透皮滲透量＞300g/cm2.天，累積透過量顯著提高，遠遠優於現有技術的給藥體系。
發明內容
本發明所述中藥組合物貼膏是由藥物活性組分、水溶性基質及載體組成。載體是指背襯和隔離膜。
作為皮膚外用的水溶性貼膏，藥物釋放和吸收的速度隨基質的不同而有快慢，且藥物在基質層中的親和程度對藥效影響很大。其一必須具備良好的製劑穩定性，這需要藥物與基質有較強的親和力；其二，藥物與基質的親和力大小直接影響藥物的透皮吸收效果。通常基質對藥物的親和力越低，越有利於藥物的釋放和吸收。本發明應用辣椒流浸膏、顛茄流浸膏、薄荷油、水楊酸甲酯、樟腦、碘和碘化鉀、鹽酸苯海拉明作為藥物活性組分，由於大量油性藥物的存在，如何使其與水溶性基質穩定共存，並且還可使藥物能夠從基質中較快釋放，充分發揮藥效，是本發明面臨的一大難題。
本發明通過一系列試驗，篩選了大量的基質配方，最終解決了這一難題，並取得意想不到的效果。
本發明採用具有遇水易溶脹和軟化的聚丙烯酸鹽與二價到四價金屬化合物交聯形成的網狀結構作水溶性高分子骨架，加入丙二醇、甘油、山梨醇、聚乙烯醇與聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作為保溼劑，聚丙烯酸鹽與桃膠和/或阿拉伯膠的組合物為粘合劑，蒙脫土、高嶺土、鈦白粉及其組合物為填充劑而構成的水溶性基質，充分發揮了藥物活性組分的藥理作用。既解決了藥物活性組分在基質中的製劑學穩定問題，又使得藥物在基質/皮膚層間具適宜的分配係數，使得藥物活性組分能夠從基質中很快釋放出來，透過皮膚，從而迅速到達病灶，發揮療效，以致經皮給藥的活性成分(以水楊酸甲酯作為透皮標識藥物)的累積透皮滲透量＞300μg/cm2。天，與現有技術相比產生了顯著的差異，使該中藥組合物的經皮給藥達到了超出預料的顯著進步，遠遠優於現有技術的給藥體系。
本文對本發明更詳細地描述如下本發明所述貼膏由三層結構組成(i)背襯層背襯可以為全棉布、化學纖維布、棉與化學纖維的混紡布或無紡布(ii)含藥層即含藥物活性成分的水溶性基質層(iii)隔離膜即一層在貼到皮膚上之前應揭去的剝離層材料，可以為無毒的聚乙烯或聚丙烯薄膜、矽油紙該中藥組合物貼膏其特徵在於該貼膏中藥物活性組分對身體的經皮滲透和粘附是通過水溶性基質增強的。
含藥層中的水溶性基質主要是由粘合劑、保溼劑、填充劑、交聯劑、pH調節劑、表面活性劑和水構成，各組分用量為粘合劑成分包括聚丙烯酸及其鹽、桃膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、羥丙甲基纖維素(HPMC)及其組合物，優選聚丙烯酸鹽與桃膠和/或阿拉伯膠的組合物，它在整個基質中佔1～20份。本發明所得貼膏初粘性按照《中華人民共和國藥典》2000版一部巴布劑項下小球實驗法檢查，12～26號較好，如果低於12號小球，就沒有適當的表皮粘附性，對關節部位的粘貼不夠牢固，易脫落，高於26號，皮膚會略有拔毛之痛，優選16～22號，對身體關節部位的貼附可以長達5～7天；填充劑0.5～20份，可以選自高嶺土，蒙脫土、鈦白粉(TiO2)、碳酸鈣、氧化鋅、硅藻土、膨潤土等，優選高嶺土、蒙脫土和鈦白粉(TiO2)及其組合。低於0.5份無明顯補強效果，高於20份，產品失去粘彈性；保溼劑10～45份，由甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)組成，高於45份，會造成皮膚表面油膩感或貼附有冰涼感，低於10份，產品無法保持足夠的水分；交聯劑0.1～5份，包括二價到四價金屬化合物，如硫酸鋁、氫氧化鋁AL(OH)3、二氯化鈣、三氯化鉛、四氯化鋅等；pH調節劑0.05～2份，包括酒石酸；表面活性劑0.1～5份，如吐溫-80(Tween-80)，氫化蓖麻油等；水分的範圍為25～85份，當含水量大於85份時，所得膏體易滲布，漏膏，當含水量小於20份的時候，所得膏體粘稠度高，流動性差。
含藥層中的藥物活性組分含量範圍為辣椒流浸膏0.5～85％、顛茄流浸膏0.5～85％、薄荷油0.25～10％、水楊酸甲酯0.25～30％、樟腦0.25～35％、碘(I2)0.25～5％、碘化鉀(KI)0.25～5％、鹽酸苯海拉明0.01～5％；優選為辣椒流浸膏10～45％、顛茄流浸膏10～45％、薄荷油0.5～8％、水楊酸甲酯5～20％、樟腦10～45％、碘0.5～5％、碘化鉀0.5～5％、鹽酸苯海拉明0.01～3％。
本發明採用《中華人民共和國藥典》2000年版一部附錄XD釋放度測定法中第三法，釋放介質為30％乙醇生理鹽水溶液，同法考察了藥物各活性組分釋放情況，結果表明各活性組分的釋放度呈正相關，因此選用其中起主要藥效且檢測準確、方便的水楊酸甲酯作為本發明透皮實驗的標識藥物。
通過如下實施例更詳細地闡明本發明，但本發明不限於這些實施例。
按下列方法生產了中藥組合物貼膏。
製備工藝1、油相A藥物活性組分與表面活性劑在70℃的混合物；2、水相B聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、桃膠、山梨醇一起加熱溶於水中的混合物；3、固相分散C高嶺土等填充劑及pH調節劑、交聯劑、聚丙烯酸或其鹽與甘油、丙二醇分散均勻。
於80℃將水相B逐漸加入油相A中，快速攪拌進行乳化，而後將乳化的混合物加入固相分散C，攪拌2小時即得。
將均勻膏體塗於無紡布上，乾燥，覆膜，即得水溶性中藥組合物貼膏。
表1
注1初粘性採用《中華人民共和國藥典》2000年版附錄II粘著力試驗小球法注2表面光潔度評分標準(製劑穩定性考察指標)優表面光潔無瑕疵良有氣泡，瑕疵或顆粒物但每50cm2總數量不超過一個中有氣泡，瑕疵或顆粒物每50cm2總數量超過一個差有氣泡，瑕疵或顆粒物每50cm2總數量超過五個注3內聚強度評分標準(製劑穩定性考察指標)優貼敷超過24小時不產生脫膏或變形以及殘留現象良24小時貼著不產生脫膏或變形以及殘留現象中24小時貼著後微有殘留現象差24小時貼著後大量殘留現象注4持粘性評分標準10名健康男子肘部12小時貼著後，檢驗。
優無脫落或剝離現象良有部分邊緣出現剝離現象，但無一脫落中部分貼膏出現脫落但不超過2片差脫落超過兩片注5拋錨力評分標準10名健康男子肘部12小時貼著後，檢驗。
(製劑穩定性考察指標)優剝離時無膏體與背襯分離現象良剝離時出現一例膏體與底材邊緣分離現象中剝離時出現多例膏體與底材邊緣分離現象差剝離時出現膏體與背襯完全分離現象通過表1可知，並不是所有的水溶性基質都能對藥物活性組分的藥效起增強作用，而且，不同的水溶性基質配方對藥物的透皮影響是不同的。同時，參照徐叔雲等主編的《藥理實驗方法學》(第3版)(北京人民衛生出版社，2002234-235，237.)及盛國榮等關於抗敏止癢乳膏動物實驗研究(海峽藥學2000，(1)1230-31.)進行用藥安全性實驗，通過動物皮膚刺激性和過敏性實驗，我們考察了單位面積基質所能承載的藥物活性組分重量範圍。實施例9-13(見表2)
表2 注藥物各活性組分含量為辣椒流浸膏28.7％，顛茄流浸膏17.2％，薄荷油5.74％，水楊酸甲酯11.47％，樟腦28.7％，碘4.02％，碘化鉀2.3％，鹽酸苯海拉明1.87％。
上述實驗將分別含有0.5g、1.5g、2.5g、3.5g、5.0g不同量的藥物活性組分依次與等量基質混合，所得單位面積不同載藥量的五種貼膏。經動物皮膚刺激性和過敏性實驗證明，此貼膏含藥物活性組分的重量百分比範圍為0.8～7.0％時，具有良好的皮膚安全性，如果繼續提高藥物活性組分在基質中的含量，將會造成一定的皮膚刺激性。
由此可知，本發明所述的中藥組合物貼膏應用辣椒流浸膏、顛茄流浸膏、薄荷油、水楊酸甲酯、樟腦、碘和碘化鉀、鹽酸苯海拉明為藥物活性組分，與具良好舒適性、藥物相容性的水溶性基質組合，所得貼膏具有粘著性好、保溼性好、貼附舒適、單位面積載藥量大、有效範圍內無致敏性、刺激性、使用後撕揭無痛感，表現出很好的藥物製劑優點。
本發明所述的中藥組合物貼膏在體外經皮滲透性實驗中表現出明顯的藥物增強效果，即使未加入任何促透劑的情況下，依然獲得了很好的透皮效果，比現有技術更顯著地提高了藥物活性組分的滲透量，並且，加入促透劑後，透過量成倍增加。見實施例14-17。
含藥層配方PVA3份PVP0.5份山梨醇1.5份 桃膠2.5份聚丙烯酸鈉1.5份 高嶺土0.5份 甘油5份 丙二醇2份氫氧化鋁1.5份 吐溫-80 0.5份 酒石酸0.2份 藥物2份水40.5份促透劑實施例14含藥層配方+2.5％氮酮實施例15含藥層配方+4％乙醇實施例16含藥層配方+3％N-甲基吡咯烷酮實施例17含藥層配方+4％乙酸乙酯本發明中所進行的體外經皮滲透性實驗如下Franz擴散池法取經處理的小鼠皮固定於樣品池與接受池之間，將不含促透劑與含不同促透劑的貼膏分別貼於小鼠皮角質層面，接受液為30％乙醇生理鹽水溶液，固定樣品池。恆溫(32±0.5)℃，分別於2、4、6、8、10、12、16、24小時取樣，每次取樣量為0.5ml，並補充等體積新鮮接收液，採用HPLC法測定接收液中水楊酸甲酯的藥物濃度，從而比較各處方中藥物的累積透過率，(關節止痛橡膠膏與水楊酸甲酯凝膠實驗方法同上)結果如表顯示錶3 注水楊酸甲酯凝膠採用在體豬耳靜脈灌流經皮吸收模型中水楊酸甲酯凝膠的製備方法將卡波姆-940 1.0g加入適量蒸餾水中，待其完全溶脹後加入三乙醇胺適量製成凝膠基質；另將水楊酸甲酯6.6g溶於適量無水乙醇，不斷攪拌下加入凝膠基質中，繼續加蒸餾水至100g，攪均勻即得。
本實驗結論表明與關節止痛橡膠膏相比較而言，中藥組合物貼膏起效更為迅速、局部藥物濃度較高，其療效優於關節止痛橡膠膏；與水楊酸甲酯凝膠相比，雖凝膠起效稍快，但滲透速率較低，藥效不顯著，且使用不方便，易汙染衣物。由此可知，本發明所述的中藥組合物貼膏採用所述的特定水溶性基質，不僅促進藥物透皮吸收，而且透皮效果顯著優於關節止痛橡膠膏和凝膠劑等現有製劑。
實施例18臨床藥效評定為評定本發明所述的中藥組合物貼膏與橡膠膏、凝膠劑在療效方面的差異，我們對36例關節痛志願者進行了臨床觀察，現將結果報導如下入選志願者年齡為18歲～65歲，無影響藥物評價的其它因素(包括血液、肝臟、心血管疾病或其它的病變，不同時接受其他藥物如鎮痛藥、非甾體抗炎藥及肌松劑治療和物理治療)，有明確關節痛，對臨床驗證應有所了解的病人。採用隨機、對照研究，治療組為中藥組合物貼膏，治療藥品按實施例4製備對照組1為關節止痛橡膠膏(商業市售品)；對照組2為水楊酸甲酯凝膠(自製，方法同前)。用法均為貼敷於受累關節表面，療程均為1周。由患者自己記錄首次起效時間(分鐘)和每日關節痛的日記(VAS100mm法，於用藥後的當晚開始，在每晚睡前進行，共記錄7天)。
表4首次給藥後不同時間段起效人群百分數
經治療後，兩組患者對關節痛的評估和醫生對患者關節壓痛及活動痛的評價均有明顯改善，療前與療後比較均有極顯著性差異(P＜0.001)，中藥組合物貼膏組結果優於關節止痛橡膠膏組、水楊酸甲酯凝膠組。三組的總有效率(有效和顯效的總比例)分別是89.10％、71.6％、76.92％，說明中藥組合物貼膏的總體療效優於關節止痛橡膠膏與水楊酸甲酯凝膠。
通過以上動物透皮實驗及志願者用藥觀察證明本發明專利所述中藥組合物貼膏在起效時間、藥物療效上明顯優於現有製劑，極大地提高了外用經皮給藥系統的透皮效率，增強藥效。
權利要求
1.一種外用治療關節疼痛的中藥組合物貼膏，該貼膏是由藥物活性組分與水溶性基質及載體組成，其特徵在於該藥物活性組分是指辣椒流浸膏、顛茄流浸膏、薄荷油、水楊酸甲酯、樟腦、碘和碘化鉀、鹽酸苯海拉明，其藥效是通過特定的水溶性基質平衡藥物在皮膚層與基質層間的分配而增強的。
2.權利要求1所述的外用治療關節疼痛的中藥組合物貼膏，其中的特定水溶性基質包含有粘合劑、保溼劑、填充劑、交聯劑、表面活性劑、pH調節劑；載體是指背襯和隔離膜，該背襯可以為全棉布、化學纖維布、棉與化學纖維的混紡布或無紡布，隔離膜可以為矽油紙、無毒的聚乙烯或聚丙烯薄膜。
3.權利要求1所述的外用治療關節疼痛的中藥組合物貼膏，其中按重量比，藥物活性組分佔0.8～7.0％，特定的水溶性基質佔93.0～99.2％。
4.權利要求1或3所述的外用治療關節疼痛的中藥組合物貼膏，其各藥物活性組分按重量比，含量範圍如下辣椒流浸膏0.5～85％ 顛茄流浸膏0.5～85％薄荷油0.25～10％水楊酸甲酯0.25～30％樟腦0.25～35％ 碘0.25～5％碘化鉀0.25～5％ 鹽酸苯海拉明0.01～5％
5.權利要求1或3所述的外用治療關節疼痛的中藥組合物貼膏，其各藥物活性組分按重量比，含量範圍如下辣椒流浸膏10～45％ 顛茄流浸膏10～45％ 薄荷油0.5～8％水楊酸甲酯5～20％ 樟腦10～45％ 碘0.5～5％碘化鉀0.5～5％ 鹽酸苯海拉明0.01～3％
6.權利要求1或3所述的外用治療關節疼痛的中藥組合物貼膏，其各藥物活性組分按重量比，含量範圍如下辣椒流浸膏28.7％顛茄流浸膏17.2％ 薄荷油5.74％水楊酸甲酯11.47％ 樟腦28.7％ 碘4.02％碘化鉀2.3％ 鹽酸苯海拉明1.87％
7.權利要求1、2或3所述的中藥組合物貼膏，其特定的水溶性基質原料組成如下粘合劑1～20份 保溼劑10～45份 填充劑0.5～20份表面活性劑0.1～5份 交聯劑0.1～5份 pH調節劑0.05～2份水25～85份
8.權利要求7所述的中藥組合物貼膏，其特定水溶性基質中粘合劑組成為聚丙烯酸鹽與桃膠和/或阿拉伯膠的組合。
9.權力要求7所述的中藥組合物貼膏，其特定水溶性基質中保溼劑組成為甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮。
10.權利要求7所述的中藥組合物貼膏，其特定水溶性基質中填充劑組成為蒙脫土、高嶺土、鈦白粉及其組合。
11.權力要求7所述的中藥組合物貼膏，其特定水溶性基質中交聯劑指二價到四價金屬化合物，包括氫氧化鋁。
12.權利要求7所述的中藥組合物貼膏，其特定水溶性基質還可包含有促透劑，該促透劑包括氮酮、N-甲基吡咯烷酮、乙醇。
全文摘要
本發明公開了一種外用治療關節疼痛的中藥組合物貼膏處方組成、製備工藝及體外透皮實驗。該貼膏由辣椒流浸膏、顛茄流浸膏、水楊酸甲酯、樟腦等藥物活性組分與水溶性基質及載體組成，其特徵在於通過特定的水溶性基質或該水溶性基質與促透劑的組合，提高藥物皮膚透過量，從而在臨床上使藥物速效、高效。
文檔編號A61P29/00GK1613463SQ20031010354
公開日2005年5月11日 申請日期2003年11月7日 優先權日2003年11月7日
發明者祁靜, 李梅, 王大可, 胡珊, 王映輝 申請人:北京東方凱恩醫藥科技有限公司