鹽酸吉西他濱中間體合成工藝優化的製作方法

2023-10-09 13:23:49

專利名稱：鹽酸吉西他濱中間體合成工藝優化的製作方法
技術領域：
本發明提供了鋅粉活化方法，並選用複合溶媒作為溶劑，讓水解產物及時轉移至疏水性溶媒中，避免產物長時間處於酸性環境中。最終該步產品含量、收率得到明顯提高。
背景技術：
鹽酸吉西他濱是美國禮來公司研究的嘧啶核苷類類似物，屬於核苷類抗代謝抗腫瘤藥物，適用於非小細胞癌、胰癌、膀胱癌及其他實體瘤。其中間體(3R，S)-2，2-二氟-3-羥基-(2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊環-4-基)丙酸乙酯合成反應屬於Reformatsky反應，即在鋅粉存在下，α -滷代酸酯與醛、酮在四氫呋喃或甲基叔丁醚等溶劑中進行縮合，然後在酸性條件下水解生成β-羥基酸酯或α、β-不飽和酸酯。

發明內容
(3R，S)-2，2-二氟-3-羥基-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)丙酸乙酯合成反應中，鋅粉經過處理後，活性增強，α -滷代酸酯與醛、酮縮合反應較為順利，反應結束後， 降溫，加入適量硅藻土助濾，除去鋅粉，有效控制了酸量，用混合溶媒替代單一溶媒，使酸性條件下水解生成的β-羥基酸酯或α、β-不飽和酸酯，及時轉移至疏水性溶媒中，避免了產物與酸水長時間接觸。最終該步產品含量、收率較先前分別提高了 4%、5%。
具體實施例方式20kg鋅粉用lmol/L鹽酸溶液180L攪洗15分鐘後，立即抽濾，然後用400L去離子水淋洗，抽乾，再用無水乙醇40L淋洗，抽乾，60°C真空乾燥至恆壓後用五氧化二磷繼續乾燥至無水分，備用。鋅粉處理後，加入四氫呋喃及二氯甲烷混合溶媒，加熱至回流後，滴加二溴氟乙酸乙酯易與R-甘油醛縮丙酮的四氫呋喃及二氯甲烷混合溶液，維持回流狀態，滴加完畢後， 繼續反應一段時間，冷卻，加入適量硅藻土助濾，除去多餘鋅粉。濾液加入冷凍酸溶液中，攪拌，萃取，分取有機層，減壓蒸乾溶劑，即得(3R，S)-2，2-二氟-3-羥基_(2，2_ 二甲基-1， 3-二氧戊環-4-基)丙酸乙酯。
權利要求
1.鹽酸吉西他濱中間體合成工藝優化其特徵在於鋅粉經過處理後，活性增強，α-滷代酸酯與醛、酮縮合反應較為順利，反應結束後，降溫，加入適量硅藻土助濾，除去鋅粉，有效控制了酸量，用混合溶媒替代單一溶媒，使酸性條件下水解生成的羥基酸酯或α、 β -不飽和酸酯，及時轉移至疏水性溶媒中，避免了產物與酸水長時間接觸。最終該步產品含量、收率較先前分別提高了 4%、5%。
全文摘要
鹽酸吉西他濱中間體合成工藝優化採用了鋅粉活化方法，並選用複合溶媒作為溶劑，讓水解產物及時轉移至疏水性溶媒中，避免產物長時間處於酸性環境中。最終該步產品含量、收率較先前分別提高了4％、5％。
文檔編號C07D317/30GK102453019SQ20101051695
公開日2012年5月16日 申請日期2010年10月21日 優先權日2010年10月21日
發明者蔡紫陽, 陳天生 申請人:大豐市天生藥業有限公司