用作治療劑的大環前藥化合物的製作方法

2023-10-09 06:36:49

專利名稱：用作治療劑的大環前藥化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及天然產物根赤殼菌素和pochonin的新的衍生物、類似物和中間體的 前藥，以及它們的合成。本發明進一步涉及這些化合物在包括自身免疫疾病、炎性疾 病、神經疾病或神經變性疾病、癌症、心血管疾病、變態反應、哮喘、與激素相關的疾 病，以及由神經纖維瘤病導致的腫瘤或症狀在內的多種疾病的治療中的用途。
背景技術：
在20世紀50年代中期，已發現磷酸化可以通過催化磷酸化的蛋白激酶或通過涉 及脫磷酸化步驟的蛋白磷酸酶可逆地改變酶的功能。這些反應在調節許多細胞過程(特 別是信號轉導途徑)中起重要作用。在20世紀70年代後期，發現勞氏肉瘤病毒(v-Src) 轉化因子是蛋白激酶，而且也發現腫瘤促進佛波醇酯是蛋白激酶C的有效激活劑，這揭 示了首次了解的疾病和異常蛋白質磷酸化之間的聯繫。從那以後，已經發現轉導機理 的缺陷引起許多致癌過程並且在糖尿病、炎性病症和心血管疾病中起作用CTHunter， Cell, 100 113-127(2000) ； P.Cohen, Nat.Rev.Drag Discov., 1: 309(2002))。因此，選 擇性的激酶和磷酸酶抑制劑已呈現為重要的藥物靶，並且抑制激酶磷酸化活性是化學療 法的最有希望的策略之一。已經批准了三種激酶抑制劑藥物GleeVeC(其抑制Abl)以 及Iressa和Tarceva (後兩者均抑制EGFR)。
權利要求
1.式I的化合物，或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯
2.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II的結構
3.如權利要求2所述的化合物，其中R1是H、滷素或雜環基。
4.如權利要求2所述的化合物，其中R5是氫、烷基、芳基、雜芳基或芳基烷基。
5.如權利要求2所述的化合物，其中A1與A2—起為-CH = CH-。
6.如權利要求2所述的化合物，其中A1與A2—起 為-CH (OH) -CH (OH) _、-CH (OH) -CH (滷素)-或-CH (滷素)-CH (OH)-。
7.如權利要求2所述的化合物，其中A1與A2—起為1，2-環氧乙烷。
8.如權利要求2所述的化合物，其中 R1是H、Cl或雜環基；R5是氫、烷基、芳基或芳基烷基；A1 與 A2 一起為-CH = CH-或-C (OH) -C (OH)-；X1是氫、滷素或NH-OR ；並且R7 是=O、= S、= N-OR、= N-O-(CH2)nCOOR、= N-O-(CH2)nCONR2^ = N-NR2、=N-N_S0R、= N-N-SO2R。
9.如權利要求2所述的化合物，其中 R1是H、Cl或雜環基；R5是氫、烷基、芳基或芳基烷基； A1與A2—起為1，2-環氧乙烷； X1是氫、滷素或NH-OR ；並且R7 是=O、= S、= N-OR、= N-O-(CH2)nC00R、= N-O-(CH2)nCONR2^ = N-NR2、=N-N_S0R、= N-N-SO2R。
10.如權利要求2所述的化合物，其中 R1是H、Cl或雜環基；R5是氫、烷基、低級烷基、芳基或芳基烷基； A1 與 A2 一起為-CH = CH-或-C (OH) -C (OH)-；X1與X2 —起表示鍵；並且R7 是=O、= S、= N-OR、= N-O-(CH2)nC00R、= N-O-(CH2)nCONR2^ = N-NR2、=N-N_S0R、= N-N-SO2R。
11.如權利要求2所述的化合物，其中 R1是H、Cl或雜環基；R5是氫、烷基、低級烷基、芳基或芳基烷基； A1與A2—起為1，2-環氧乙烷； X1與X2 —起表示鍵；並且R7 是=O、= S、= N-OR、= N-O-(CH2)nC00R、= N-O-(CH2)nCONR2^ = N-NR2、=N-N_S0R、= N-N-SO2R。
12.如權利要求10所述的化合物，其中 R1是H或Cl ；R5是氫、甲基、丙基、異丙基或苯基；並且R7 是=N-OR、= N-O- (CH2) nC00R 或=N-O- (CH2) nC0NR2。
13.如權利要求12所述的化合物，其中R1是Cl，且R5是氫。
14.如權利要求12所述的化合物，其中η為1。
15.如權利要求12所述的化合物，其中R5是氫，且R7是=N-O-(CH2)nCOOR或= N-O- (CH2) nC0NR2。
16.如權利要求12所述的化合物，其中R5是氫，且R7是=N-OR0
17.如權利要求8所述的化合物，其中R7是=O。
18.如權利要求8所述的化合物，其中R7是=N-OR、= N-O-(CH2)nCOOR或= N-O- (CH2) nCONR2。
19.如權利要求11所述的化合物，其中R7是=O。
20.如權利要求11所述的化合物，其中R7是=N-OR、= N-O-(CH2)nCOOR或= N-O- (CH2) nC0NR2。
21.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式III
22.如權利要求21所述的化合物，其中R是氫或醯基；並且R1是H、滷素或雜環基。
23.如權利要求21所述的化合物，其中R5是氫、烷基、芳基、雜芳基或芳基烷基。
24.如權利要求21所述的化合物，其中X1與X2—起表示共價鍵。
25.如權利要求21所述的化合物，其中X1是氫、滷素、NH-OR、NH-O-(CH2) nC00R 或 NH-O- (CH2) nC0NR2。
26.如權利要求21所述的化合物，其中A1與A2—起為-CH = CH-
27.如權利要求21所述的化合物，其中A1與A2—起 為-CH (OH) -CH (OH) _、-CH (OH) -CH (滷素)-或-CH (滷素)-CH (OH)-。
28.如權利要求21所述的化合物，其中A1與A2—起為1，2-環氧乙烷。
29.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IV
30.如權利要求29所述的化合物，其中R是氫或醯基。
31.如權利要求29所述的化合物，其中R1是H、滷素或雜環基。
32.如權利要求29所述的化合物，其中R5是氫、烷基、芳基、雜芳基或芳基烷基。
33.如權利要求29所述的化合物，其中A1與A2—起為-CH = CH-
34.如權利要求29所述的化合物，其中A1與A2—起
35.如權利要求29所述的化合物，其中A1與A2—起為1，2-環氧乙烷。
36.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式V其中 R6 是(CH2) nC (O) OR 或-(CH2) nC (O) NR2 ；並且 η是1、2或3。
37.如權利要求36所述的化合物，其中R6是-CH2C(0)N(Me)0Me。
38.如權利要求36所述的化合物，其中R1是H、滷素或雜環基。
39.如權利要求36所述的化合物，其中R5是氫、烷基、芳基、雜芳基或芳基烷基。
40.如權利要求36所述的化合物，其中A1與A2—起為-CH = CH-
41.如權利要求36所述的化合物，其中A1與A2—起 為-CH (OH) -CH (OH) _、-CH (OH) -CH (滷素)-或-CH (滷素)-CH (OH)-。
42.如權利要求36所述的化合物，其中A1與A2—起為1，2-環氧乙烷。
43.如前述權利要求中的任意一項所述的化合物，其中R2和R4獨立地為OR或選自 (Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的結構式；R獨立地為烷基、醯基、芳基、烷芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、保 護基；條件是R2和R4中的至少一個為選自(la)、(lb)、(Ic), (Id)、(Ie)和(If)的結構式。
44.如權利要求43所述的化合物，其具有選自以下的結構式
45.如權利要求1-44中的任意一項所述的化合物，其中R2和R4中的一個具有結構式 (la), L1和L2中的至少一個是-0-，並且ρ是O或1。
46.如權利要求45所述的化合物，其中L1和L2均為-O-。
47.如權利要求1-44中的任意一項所述的化合物，其中R2和R4中的一個具有結構式(Ib)，並且R5a和R6a獨立地為氫或低級烷基。
48.如權利要求1-44中的任意一項所述的化合物，其中R2和R4中的一個具有結構式 (Ic),並且R5a、Rfia和R7a獨立地為氫或低級烷基。
49.如權利要求1-44中的任意一項所述的化合物，其中R2和R4中的一個具有結構式 (Id),並且 L1 為-O-。
50.如權利要求1-44中的任意一項所述的化合物，其中R2和R4中的一個具有結構式 (Ie)，並且 L1 為-O-。
51.如權利要求1-44中的任意一項所述的化合物，其中R2和R4中的一個具有結構式 (If),並且R5a和Rfia獨立地為氫或低級烷基。
52.如權利要求1所述的化合物，其具有選自以下的結構式
53.藥物組合物，其包含權利要求1-44中的任意一項所述的化合物或其藥學可接受的 鹽、溶劑合物或酯；以及藥學可接受的載體。
54.如權利要求53所述的藥物組合物，其進一步包含至少一種其它生物活性劑。
55.至少一種如權利要求1-44中的任意一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑 合物或酯在製備用於治療、預防或改善HSP90介導的病症的藥物中的用途。
56.如權利要求55所述的化合物的用途，其中所述HSP90介導的病症選自自身免疫 疾病、炎性疾病、神經疾病或神經變性疾病、癌症、心血管疾病、變態反應、哮喘、與激素相關的疾病以及由神經纖維瘤病導致的腫瘤或症狀。
57.至少一種如權利要求1-44中的任意一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑 合物或酯在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療、預防或改善患有II型神經纖維瘤病 (NF2)或與NF2功能喪失相關的病狀、或者患有I型神經纖維瘤病(NFl)或與NFl功能 喪失相關的病狀的個體中的由神經纖維瘤病導致的腫瘤或症狀。
58.如權利要求57所述的化合物的用途，其中與未用所述至少一種式I的化合物治療 的情形相比較，至少一種如權利要求1-50中的任意一項所述的化合物抑制或減緩一種或 多種缺乏NF2的腫瘤或缺乏NFl的腫瘤的生長、減少所述腫瘤的數量，或者抑制和/或 減少相關的症狀。
59.如權利要求58所述的化合物的用途，其中至少一種如權利要求1-50中的任意一 項所述的化合物引起所述一種或多種缺乏NF2的腫瘤的大小和/或數量的下降。
60.如權利要求59所述的化合物的用途，其中所述一種或多種缺乏NF2的腫瘤選自 前庭神經鞘瘤、脊髓神經鞘瘤、散發性神經鞘瘤、外周神經鞘瘤、神經鞘瘤、腦膜瘤、 間皮瘤、室管膜瘤、神經膠質瘤和星形細胞瘤。
61.如權利要求60所述的化合物的用途，其中所述前庭神經鞘瘤包括單側前庭神經鞘 瘤或雙側前庭神經鞘瘤。
62.如權利要求61所述的化合物的用途，其中至少一種如權利要求1-50中的任意一 項所述的化合物降低所述一種或多種缺乏NFl的腫瘤的大小和/或數量。
63.如權利要求62所述的化合物的用途，其中所述一種或多種缺乏NFl的腫瘤選自 皮膚神經纖維瘤和叢狀神經纖維瘤、視神經星形細胞瘤、視神經瘤、視神經膠質瘤、腦 星形細胞瘤、腦神經膠質瘤、室管膜瘤、嗜鉻細胞瘤和神經節瘤、橫紋肌肉瘤、神經纖 維肉瘤、惡性周圍神經鞘瘤(MPNST)、惡性神經鞘瘤和JMML。
64.如權利要求63所述的化合物的用途，其中至少一種如權利要求1-50中的任意一 項所述的化合物改善所述個體的聽力、平衡和視力中的至少一項；或增加肌肉質量；或 減少所述個體中的腫瘤負荷。
65.如權利要求64所述的化合物的用途，其進一步包含至少一種其它活性劑。
66.治療HSP90介導的病症的方法，其包括向有此需要的患者給藥至少一種如權利要 求1-44中任意一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯。
67.如權利要求66所述的方法，其中所述HSP90介導的病症選自自身免疫疾病、炎 性疾病、神經疾病或神經變性疾病、癌症、心血管疾病、變態反應、哮喘、與激素相關 的疾病以及由神經纖維瘤病導致的腫瘤或症狀。
68.抑制或減少缺乏NF2的腫瘤細胞或缺乏NFl的腫瘤細胞的生長或數量的方法，其 包括使所述缺乏NF2的腫瘤細胞或缺乏NFl的腫瘤細胞與至少一種如權利要求1-44中的 任意一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯相接觸。
69.如權利要求68所述的方法，其中所述缺乏NF2的腫瘤細胞或缺乏NFl的腫瘤細 胞與所述至少一種式I的化合物的接觸發生在體外、體內或離體。
70.如權利要求69所述的方法，其中所述缺乏NF2的腫瘤細胞是缺乏Nf2的小鼠許 旺細胞或缺乏NF2的人神經鞘瘤細胞；並且所述缺乏NFl的腫瘤細胞是缺乏Nfl的小鼠 許旺細胞或缺乏NFl的人許旺細胞。
71.如權利要求70所述的方法，其中所述缺乏NF2的腫瘤細胞或所述缺乏NFl的腫 瘤細胞來自於人類、犬、大鼠或小鼠。
72.如權利要求71所述的方法，其中所述缺乏NF2的腫瘤細胞選自缺乏NF2的神經 鞘瘤細胞系細胞、缺乏NF2的腦膜瘤細胞系細胞和缺乏NF2的間皮瘤細胞系細胞。
73.如權利要求72所述的方法，其中所述缺乏NF2的腫瘤細胞選自HEI193細胞、 SF1335細胞、BAR細胞和RAV細胞。
74.如權利要求68所述的方法，其中所述缺乏NFl的腫瘤細胞選自人MPNST細胞、 源自NFl患者的原發性神經纖維瘤細胞、由CisNfl ； p53小鼠建立的缺乏Nfl ； p53的 小鼠MPNST細胞系，以及Nfl-/-小鼠細胞，例如許旺細胞、小鼠胚胎細胞和白血病細 胞。
75.如權利要求74所述的方法，其中所述缺乏NFl的腫瘤細胞選自ST88-14、88-3, 90-8 禾口 SNF96.2。
76.如權利要求68所述的方法，其中所述缺乏NF2的腫瘤細胞或所述缺乏NFl的腫 瘤細胞與所述至少一種式I的化合物的接觸引起ErbB2和/或磷酸化ErbB2的降解；Akt 和/或磷酸化Akt的降解；Raf和/或磷酸化Raf的降解；或ErbB2、Akt或Raf信號途 徑的下遊蛋白質的磷酸化的減少。
77.如權利要求76所述的方法，其進一步包括使所述缺乏NF2的腫瘤細胞或缺乏NFl 的腫瘤細胞與至少一種其它活性劑相接觸。
78.如權利要求77所述的方法，其中所述缺乏NF2的腫瘤細胞或缺乏NFl的腫瘤細 胞與至少一種其它活性劑的接觸和所述缺乏NF2的腫瘤細胞或缺乏NFl的腫瘤細胞與至 少一種式I的化合物的接觸同時或依次發生。
79.化合物，其具有選自以下的結構式
全文摘要
本發明包括大環前藥化合物、包含它們的藥物組合物。本發明還包括這些化合物在治療多種疾病中的用途，所述疾病包括自身免疫疾病、炎性疾病、神經疾病或神經變性疾病、癌症、心血管疾病、變態反應、哮喘、與激素相關的疾病以及由神經纖維瘤病導致的腫瘤或症狀。
文檔編號C07D313/00GK102015673SQ200980114040
公開日2011年4月13日 申請日期2009年2月23日 優先權日2008年2月21日
發明者A·魯本施泰因, J·C·沙巴拉, J·赫克, J-C·於, N·溫辛格爾, R·陳, S·巴爾呂埃娜 申請人:斯特拉斯堡大學, 耐克斯詹尼克斯醫藥有限公司