鹽酸馬尼地平固體分散體及製劑及其製備方法

2023-10-09 06:40:04 5

專利名稱：鹽酸馬尼地平固體分散體及製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥品及其製備方法，具體涉及一種鹽酸馬尼地平固體分散體及製劑及其製備方法。
背景技術：
高血壓是當今世界最常見的心血管疾病之一，當前高血壓的藥物治療是基於使用不同的藥物種類，包括血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)、利尿劑、β -受體阻滯劑以及鈣通道阻滯劑(也稱鈣拮抗劑)，鹽酸馬尼地平是第三代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，能夠抑制平滑肌細胞電壓依賴性鈣離子內流，引起系統性的血管擴張， 從而降低血壓，藥理、毒理實驗均顯示鹽酸馬尼地平具有明確的藥效和較小的毒副作用。鈣離子拮抗劑屬於長效降壓藥物，通過選擇性阻斷電壓依賴性鈣通道，鬆弛血管平滑肌，降低血壓。經過上市後多年的臨床探索和革新，已經具備了血管選擇性高，性質穩定，療效確切，半衰期長，作用持久等臨床優勢。鈣拮抗劑降壓作用的特點為①對高血壓患者的降壓幅度大，正常血壓患者對鈣拮抗劑的反應不明顯。②藥物起效迅速、降壓平穩、 副作用小，服藥順從性良好。③降壓同時不降低腦、冠脈和腎的血流，突然停藥不會引起血壓反跳。④對高血壓合併冠心病、心力衰竭、周圍血管病的也有效。⑤短期和長期治療均有效，且長期治療可使左心室肥厚消退，並防止動脈粥樣硬化發生。⑥新一代的長效鈣拮抗劑作用周期長，服藥次數少，使用方便。⑦因不增加心率，故不增加心肌耗氧，不產生體位性低血壓。⑧對代謝無影響對血脂、血糖和電解質無不良影響。鹽酸馬尼地平具有以下顯著特點(1)作用持續時間更長(2)高度的血管選擇性(3)對腎動脈具有更高的選擇性(4)不良反應少，病人依從性好。目前，對鹽酸馬尼地平的研究主要集中在合成鹽酸馬尼地平的工藝研究上，如中國專利公開號為CN101575313A的中國發明專利公開了一種新的方法除去馬尼地平鹼粗品中的雜質，提高鹽酸馬尼地平成品的純度及收率。

發明內容
本發明的目的之一在於提供一種具有能增加藥物溶出速率和溶出度，提高生物利用度的鹽酸馬尼地平固體分散體。本發明是這樣實現的一種鹽酸馬尼地平固體分散體，由鹽酸馬尼地平和分散介質PEG6000組成，鹽酸馬尼地平與PEG6000的重量比為10 90 40 60。本發明還公開了所述鹽酸馬尼地平固體分散體的製備方法將PEG6000加熱至60 80°C成液體狀，在不斷攪拌下加入鹽酸馬尼地平，攪拌分散20至50分鐘，傾倒在金屬面板上成薄層固體，並立即放置於-10°C以下驟冷0. 5至2小時，取出粉碎，即製得鹽酸馬尼地平固體分散體。更進一步的方案是攪拌分散時間30分鐘。更進一步的方案是薄層固體立即放置於-20°C以下驟冷1小時。PEG6000 的平均分子量 5500 7000。本發明的另一個目的在於提供一種鹽酸馬尼地平固體分散體製劑，包括如下成分所述的鹽酸馬尼地平固體分散體30至80重量份乳糖30至85重量份 微晶纖維素60至160重量份硬脂酸鎂0. 5至2重量份PVPK303 至 8 重量份。所述的鹽酸馬尼地平固體分散體製劑為片劑或膠囊劑。所述鹽酸馬尼地平固體分散體製劑中，每片或每粒膠囊含鹽酸馬尼地平5至 20mg，最佳為 10mg。所述的鹽酸馬尼地平固體分散體製劑的製備方法是將鹽酸馬尼地平固體分散體與藥用輔料乳糖、微晶纖維素過100目篩篩混3次混合均勻，加入5% PVPK30水溶液，用18目篩製成顆粒，於50 60°C乾燥，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓製成片或裝入膠囊。與現有技術相比，本發明的有益效果是由於鹽酸馬尼地平在水中幾乎不溶，屬於難溶性藥物，本發明將鹽酸馬尼地平製成鹽酸馬尼地平固體分散體來加快藥物釋放是一種有效的方法，能改善鹽酸馬尼地平的溶出；提高鹽酸馬尼地平的生物利用度；增加鹽酸馬尼地平的穩定性，利於藥物的貯存。通過鹽酸馬尼地平固體分散體製備而成的鹽酸馬尼地平固體分散體製劑，同樣具有溶出度高、 生物利用度高、易於貯存的特點，方便大規模應用。取本發明實施例製備的樣品照中國藥典2010年版二部X C第一法溶出度測定法， 以0. lmol/1鹽酸溶液(含0.5%十二烷基硫酸鈉)500ml為溶劑，轉速為每分鐘75轉/min， 經45分鐘時測定，藥物溶出量不低於90%，比採用普通溼法/或幹法制粒製備的樣品(平均為75% )高出15%。
具體實施例方式下面對本發明作進一步闡述。實施例一一種鹽酸馬尼地平固體分散體，由鹽酸馬尼地平和分散介質PEG6000組成，鹽酸馬尼地平與PEG6000的重量比為10 90，其中PEG6000的平均分子量為5500 7000。鹽酸馬尼地平固體分散體的製備方法PEG6000加熱至60 80°C成液體狀，在不斷攪拌下加入鹽酸馬尼地平，攪拌分散30分鐘，迅速傾倒在金屬面板上成薄層固體，立即放置於-20°C以下驟冷1小時，取出粉碎過100目篩，即製得鹽酸馬尼地平固體分散體。實施例二
4
一種鹽酸馬尼地平固體分散體，由鹽酸馬尼地平和分散介質PEG6000組成，鹽酸馬尼地平與PEG6000的重量比為25 75，其中PEG6000的平均分子量為5500 7000。鹽酸馬尼地平固體分散體的製備方法PEG6000加熱至60 80°C成液體狀，在不斷攪拌下加入鹽酸馬尼地平，攪拌分散50分鐘，迅速傾倒在金屬面板上成薄層固體，立即放置於-30°C驟冷0.5小時，取出粉碎過80目篩，即製得鹽酸馬尼地平固體分散體。實施例三一種鹽酸馬尼地平固體分散體，由鹽酸馬尼地平和分散介質PEG6000組成，鹽酸馬尼地平與PEG6000的重量比為40 60，其中PEG6000的平均分子量為5500 7000。鹽酸馬尼地平固體分散體的製備方法PEG6000加熱至60 80°C成液體狀，在不斷攪拌下加入鹽酸馬尼地平，攪拌分散20分鐘，迅速傾倒在金屬面板上成薄層固體，立即放置於-20°C驟冷2小時，取出粉碎過100目篩，即製得鹽酸馬尼地平固體分散體。實施例四用實施例一製備的鹽酸馬尼地平固體分散體製備鹽酸馬尼地平片和鹽酸馬尼地平膠囊。配方比例如下
片劑膠囊
鹽酸馬尼地平固體分散體50g50g
(含鹽酸馬尼地平)(5g)(5g)
乳糖40g40g
微晶纖維素80g80g
硬脂酸鎂IgIg
PVPK305g5g
製成1000片1000粒注本實施例中相當於每片/粒膠囊含鹽酸馬尼地平5mg。製備方法為鹽酸馬尼地平固體分散體與藥用輔料乳糖、微晶纖維素過100目篩篩混3次混合均勻，加入5% PVPK30水溶液100g，用18目篩製成顆粒，於50 60°C乾燥，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓製成片或裝入膠囊。實施例五用實施例二製備的鹽酸馬尼地平固體分散體製備鹽酸馬尼地平片和膠囊。片劑膠囊
鹽酸馬尼地平固體分散體40g40g
(含鹽酸馬尼地平)(12.5g)(IOg)
乳糖85g85g
微晶纖維素60g60g
硬脂酸鎂0. 5g0. 5g
PVPK303g3g
製成1000片1000粒注本實施例中相當於每片/粒膠囊含鹽酸馬尼地平10mg。製備方法同實施例四。實施例六用實施例一製備的鹽酸馬尼地平固體分散體製備鹽酸馬尼地平片和膠囊。
片劑膠囊
鹽酸馬尼地平固體分散體80g80g
(含鹽酸馬尼地平)(20g)(20g)
乳糖30g30g
微晶纖維素160g160g
硬脂酸鎂2g2g
PVPK308g8g
製成1000片1000粒注本實施例中相當於每片/粒膠囊含鹽酸馬尼地平20mg。製備方法同實施例四。將取本發明實施例製備的樣品和普通溼法制粒製備的片劑和膠囊劑樣品分別隨機選取六片片劑或六粒膠囊劑，按照中國藥典2010年版二部X C第一法溶出度測定法，以 0. lmol/1鹽酸溶液(含0.5%十二烷基硫酸鈉)500ml為溶劑，轉速為每分鐘75轉/min，經 45分鐘時測定藥物溶出量見下表
權利要求
1.一種鹽酸馬尼地平固體分散體，其特徵在於所述固體分散體由鹽酸馬尼地平和分散介質PEG6000組成，鹽酸馬尼地平與PEG6000的重量比為10 90 40 60。
2.根據權利要求1所述鹽酸馬尼地平固體分散體，其特徵在於所述PEG6000的平均分子量5500 7000。
3.權利要求1或2所述鹽酸馬尼地平固體分散體的製備方法，其特徵在於將PEG6000 加熱至60 80°C成液體狀，在不斷攪拌下加入鹽酸馬尼地平，攪拌分散20至50分鐘，傾倒在金屬面板上成薄層固體，並立即放置於-20°C以下驟冷0. 5至2小時，取出粉碎，即製得鹽酸馬尼地平固體分散體。
4.根據權利要求3所述方法，其特徵在於攪拌分散時間30分鐘。
5.根據權利要求3所述方法，其特徵在於薄層固體立即放置於-20°C以下驟冷1小時。
6.一種鹽酸馬尼地平固體分散體製劑，其特徵在於包括如下成分 權利要求1或2製備的鹽酸馬尼地平固體分散體30至80重量份乳糖30至85重量份微晶纖維素60至160重量份硬脂酸鎂0. 5至2重量份 PVPK30 3至8重量份。
7.根據權利要求6所述鹽酸馬尼地平固體分散體製劑，其特徵在於所述的鹽酸馬尼地平固體分散體製劑為片劑或膠囊劑。
8.權利要求6或7所述的鹽酸馬尼地平固體分散體製劑的製備方法，其特徵在於 將所述鹽酸馬尼地平固體分散體與藥用輔料乳糖、微晶纖維素過100目篩篩混3次混合均勻，加入5% PVPK30水溶液，用18目篩製成顆粒，於50 60°C乾燥，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓製成片或裝入膠囊。
全文摘要
本發明公開了一種鹽酸馬尼地平固體分散體，由鹽酸馬尼地平和分散介質PEG6000組成，鹽酸馬尼地平與PEG6000的重量比為10∶90～40∶60。本發明還公開了一種鹽酸馬尼地平固體分散體製劑，包括鹽酸馬尼地平固體分散體、乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、PVPK30。本發明另外公開了上述固體分散體及固體分散體製劑的製備方法。本發明將鹽酸馬尼地平製成鹽酸馬尼地平固體分散體來加快藥物釋放是一種有效的方法，能改善鹽酸馬尼地平的溶出；提高鹽酸馬尼地平的生物利用度；增加鹽酸馬尼地平的穩定性，利於藥物的貯存。通過鹽酸馬尼地平固體分散體製備而成的鹽酸馬尼地平固體分散體製劑，同樣具有溶出度高、生物利用度高、易於貯存的特點，方便大規模應用。
文檔編號A61K9/20GK102512392SQ201110449428
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月29日 優先權日2011年12月29日
發明者朱德其, 馬一明 申請人:成都恆瑞製藥有限公司