4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸單甲酯的製備方法

2023-10-10 01:56:54 5

專利名稱：4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸單甲酯的製備方法
技術領域：
本發明涉及4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯的製備方法技術領域。
背景技術：
丁酸氯維地平，化學名為4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫_2，6_ 二甲基吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲基酯，是由英國Astrakneca公司研製的一種新型短效二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，2008年首次美國上市。本品起效快，作用消除也快，可遞增劑量精確地控制血壓，與目前許多靜脈注射經腎和(或)肝代謝的抗高血壓藥不同，其在血液和組織中代謝，因而不在體內蓄積。4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯是合成丁酸
氯維地平的關鍵中間體，其結構如式(1)所示
權利要求
1. 一種製備4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基_3，5-吡啶二羧酸單甲酯的方法，其步驟包括(a)以2，3_ 二氯苯甲醛，3-氨基丁烯酸甲酯與乙醯乙酸取代苄酯為原料，在醇類溶劑中環合得到化合物A :
2.如權利要求1所述的製備4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯的方法，其特徵在於步驟(a)所說的醇類溶劑為C1-C4的醇中的任一種。
3.如權利要求2所述的製備4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯的方法，其特徵在於步驟(a)所說的醇類溶劑為乙醇、甲醇或異丙醇。
4.如權利要求3所述的製備4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯的方法，其特徵在於步驟(a)所說的醇類溶劑為異丙醇。
5.如權利要求1所述的製備4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯的方法，其特徵在於2，3_ 二氯苯甲醛、3-氨基丁烯酸甲酯與乙醯乙酸取代苄酯的用量摩爾比為0.8-1. 2 0.8-1.2 0.8-1.2。
6.如權利要求5所述的製備4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯的方法，其特徵在於2，3_ 二氯苯甲醛、3-氨基丁烯酸甲酯與乙醯乙酸取代苄酯的用量摩爾比為1 1 1。
7 如權利要求1所述的製備4-O，3-二氯苯基)-1，4_ 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯的方法，其特徵在於R為1-4個碳原子的烷基。
8.如權利要求7所述的製備4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯的方法，其特徵在於R為甲基或乙基。
9.如權利要求1所述的製備4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯的方法，其特徵在於步驟(b)氫化反應所使用的溶劑為C1-C4的醇類溶劑。
10.如權利要求1所述的製備4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯的方法，其特徵在於步驟(b)氫化反應溫度為10 60°C。
11.如權利要求1所述的製備4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基_3，5-吡啶二羧酸單甲酯的方法，其特徵在於步驟(b)氫化反應氫氣壓力為1 lObar。
全文摘要
本發明涉及丁酸氯維地平關鍵中間體的製備方法技術領域。本發明所述的4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯製備方法，其步驟是首先以2，3-二氯苯甲醛，3-氨基丁烯酸甲酯與乙醯乙酸取代苄酯為原料，在醇類溶劑中環合反應，然後在鈀碳催化氫化下反應得目標化合物。本發明的製備方法三種原料易得，且跟現有技術所使用的原料和各種試劑相比無毒，不存在環境汙染問題；另外本發明的製備方法反應路線短、收率高，且操作簡便、成本低廉，易應用於工業化生產。
文檔編號C07D211/90GK102219728SQ20101017707
公開日2011年10月19日 申請日期2010年5月17日 優先權日2010年5月17日
發明者侯建, 李春剛, 王國平, 鄧軼方 申請人:上海現代製藥股份有限公司