三環稠合的嘧啶類衍生物的製備與應用的製作方法

2023-10-09 08:08:49

專利名稱：三環稠合的嘧啶類衍生物的製備與應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及可以用作為藥物的新的三環稠合的嘧啶類衍生物。
關於具有止痛、抗炎、利尿等作用地吡唑並[3，4-d]嘧啶類衍生物已有專利申請(參見未經審查、公開號為53-31694的日本專利，以及與第0166054號歐洲專利相對應的未經審查、公開號為61-5082的日本專利等)，而三環稠合的嘧啶類衍生物則是新的化合物，其雜環骨架完全是未知的。
本發明提供具有止痛、抗炎、抗過敏、抗牛皮癬和保肝作用並具有新穎骨架的三環稠合的嘧啶類衍生物。
本發明涉及由通式(Ⅰ)代表的化合物及其鹽
式中R1和R2各自代表脂肪族烴基，R3代表氫原子、脂肪族烴基或醯基，A代表有2至4個碳原子的取代或未取代的二價烴鏈。
對於上述通式(Ⅰ)，由R1或R2代表的脂肪烴基的實例包括有1至8個碳原子的烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、庚基和辛基等)，以及有2至8個碳原子的鏈烯基(如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、2-丁烯基、1，3-丁間二烯基、2-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基和1-辛烯基等)。其中，具有2至5個碳原子的脂肪族烴基是優先考慮的，特別是有2至5個碳原子的烷基更好。
由R3表示的脂肪族烴基的實例包括有1至3個碳原子的烷基(如甲基、乙基、丙基和異丙基)，以及有2至3個碳原子的鏈烯基(如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基)，其中以1至3個碳原子的烷基較好。
由R3表示的醯基包括由有機酸衍生的醯基，例如鏈烷醯基(最好為7個或少於7個碳原子的鏈烷醯基，如乙醯基、三氟乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基和環己烷羰基等)、芳香族羰基(如取代或未取代的苯甲醯基等)、烷氧基羰基(最好烷基部分碳的數目為1至4，如甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基等)、氨基甲醯基和甲醯基等。其中，碳原子的數目為7或少於7的鏈烷醯基或者烷基部分碳的數目為1至4的烷氧基羰基比較好，特別是乙醯基、丙醯基和甲氧基羰基更好。
由A表示的有2至4個碳原子的二價烴鏈包括亞烷基撐(如二亞甲基、三亞甲基和四亞甲基)和亞鏈烯基(如乙烯撐和丙烯撐等)。
烴鏈可以被取代或未被取代。取代基的實例包括脂肪族烴基(特別是有1至3個碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基和異丙基等)、取代或未取代的芳香族烴基(如未被取代或在鄰、間或對位上被1至2個氨基、硝基、羥基、甲氧基或甲基等取代的苯基)、囟素(如F、Cl、Br等)、硝基、氨基和氧等。
由上述A表示的被取代或未被取代的有2至4個碳原子的二價烴鏈，其較好的實例包括由下式表示的烴鏈
(式中，R4和R5各自表示氫、脂肪族烴基、取代或未取代的芳烴基或囟素，n′為0至2的整數)，或由下式表示的烴鏈
(式中，n為1至3的整數)。其中，二亞甲基、氧代二亞甲基
、乙烯撐又是應該最先考慮的。
上述化合物中，更好的是R1和R2均為有3至5個碳原子的烷基，R3為氫、乙醯基、丙醯基或甲氧基羰基，A為二亞甲基或乙烯撐的化合物(Ⅰ)。
化合物(Ⅰ)的鹽是指其與酸形成的可以藥用的鹽，例如無機酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽等)，以及有機酸鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽和馬來酸鹽等)。
製備方法
上述通式(Ⅰ)表示的化合物可由下列方法製備。
式中，R1、R2和R3意義同前所述，X為囟素，n為整數1至3。
式中，R1、R2、R3和n的意義同前所述，條件是R3不能是氫。
反應(c)
式中，R1、R2、R3和n意義同前所述，R8為低級烷基。
式中，R1、R2和R3意義同前所述。
式中，R1、R2、R3和X意義同前所述。
式中，R1、R2、R3、R4、R5和X意義同前，n′為整數0至2。
上述反應(a)是在鹼性條件下的閉環反應，對於1mol(摩爾)化合物(Ⅱ)，鹼的用量為1至3mol。所用鹼可以是氫化鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀或碳酸鈉等。所用溶劑應是對質子惰性的極性溶劑，如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸或乙腈等。反應最好在0℃至100℃下進行0.5至30小時。使用氫化鈉或叔丁醇鉀等強鹼時，反應最好在冰冷卻條件下進行，而且鹼應分次加入。在冰浴冷卻下，向強鹼(例如氫化鈉)在溶劑(例如二甲基甲醯胺)的懸浮液中分次加入化合物(Ⅱ)在相同溶劑(例如二甲基甲醯胺)中的溶液，這樣進行反應是有利的。當鹼按照上述方式加入後，最好把反應溫度升至約室溫，讓反應繼續進行1至2小時。當反應在弱鹼(例如碳酸鉀或碳酸鈉)存在下進行時，最好使化合物(Ⅱ)與弱鹼在二甲基甲醯胺(DMF)中，於50至130℃反應10至30小時。通過蒸發溶劑，將剩餘物倒入冰水中，析出結晶，然後再用例如乙醇水溶液等重結晶，可以很容易地將反應產物分離和純化。有時也可以使用柱層析這樣的常用分離純化方法。
反應(b)是使化合物(Ⅰb)烷基化或醯化，生成化合物(Ⅰe)。所用烷基化劑可以是烷基囟(如甲基碘、乙基碘、丙基碘和苄基溴等)，所用醯化劑可以是酸酐(如醋酸酐、丙酸酐、丁酸酐等)或酸的囟化物(如乙醯氯、丙醯氯、丁醯氯等)。當化合物(Ⅰb)被烷氧羰基化時，用的是囟代碳酸烷基酯(氯代碳酸甲酯、氯代碳酸乙酯等)。相對於1mol化合物(Ⅰb)，這些試劑的用量為1至5mol，一般是過量的;反應在合適的鹼存在下進行。所用的鹼可以是碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺和吡啶等。在有些情況下，進行反應時要加入催化量的二甲氨基吡啶。所用溶劑可以是吡啶、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、乙腈和二噁烷等。反應最好在0℃至100℃下進行1至50小時。烷基化反應最好是用1至2mol烷基囟，在二甲基甲醯胺中於室溫至50℃進行5至20小時。醯化反應最好是用1至3mol酸酐，在吡啶中於50至100℃進行5至20小時。一定情況下，加入催化量的4-二甲基氨基吡啶可以有利於反應進行。
烷氧基羰基化反應最好在鹼(例如三乙胺)存在下，在溶劑(例如二噁烷)中進行。與囟代碳酸烷基酯的反應在室溫至60℃進行5至20小時效果最好。先蒸發反應溶劑，然後把剩餘物倒入冰水中，或者採用普通的分離純化方法，可以容易地以結晶形式將反應產物分離出來。
反應(c)是在鹼存在下的內醯胺成環反應。相對於1mol化合物(Ⅲ)，鹼的用量是1至3mol。所用的鹼最好是甲醇鈉、乙醇鈉等。所用的溶劑最好是甲醇、乙醇等醇類。反應最好在0至50℃下進行30分鐘至2小時。反應完成後，蒸除溶劑，剩餘物溶於水中，用1至2N鹽酸中和，即得到所要的產物結晶。
反應(d)是通過脫氫獲得化合物(Ⅰf)。反應在普通有機溶劑(如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、乙腈、二噁烷、甲苯、苯、氯仿或二氯甲烷)中，於50至150℃進行5至60小時。反應也可以在過氧化苯甲醯、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)、二氧化硒、二氧化錳等存在下，或者在鹼(例如碳酸鉀或碳酸鈉)存在下進行。反應的最佳條件是用1至2mol過氧化苯甲醯作氧化劑，在對質子惰性溶劑(如氯仿)中回流加熱5至15小時。
反應(e)是直接從化合物(Ⅱa)獲得化合物(Ⅰf)的方法。該反應可以在同反應(a)類似的條件下進行。反應(e)中，可以用碳酸鉀或碳酸鈉作鹼，用二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺作溶劑。最好在80至120℃下使反應進行20至40小時。由反應(d)或反應(e)得到的產物能夠很容易地以晶體形式分離出來，其方法是在蒸發反應溶劑後，把剩餘物倒入水中，接著應用普通的分離純化方法(如柱層析等)。
反應(f)是先使化合物(ⅩⅥ)在脫水試劑存在下反應，得化合物(Ⅰg)，然後在需要時再按反應(b)相似的情況進行醯化或烷基化。使化合物(ⅩⅥ)轉化成化合物(Ⅰg)所用脫水試劑的例子有二環己基碳化二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)等或氯化試劑，如亞硫醯氯、三氯氧化磷等。反應最好在溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、苯等)中進行。相對於化合物(ⅩⅥ)，反應約需1至10當量的脫水試劑，並且反應溫度為室溫至100℃，反應時間是1至10小時。反應的最佳條件是在溶劑(例如氯仿或二氯甲烷)中，用5至10當量的亞硫醯氯，加熱回流1至5小時。
反應(g)包括在酸性或鹼性條件下使化合物(ⅩⅤ)脫水，得化合物(Ⅰh)，並且將化合物(Ⅰh)還原，得化合物(Ⅰj)。在將化合物(ⅩⅤ)轉變為化合物(Ⅰj)的反應中酸可以是有機酸或無機酸，如對甲苯磺酸、鹽酸、硫酸等;鹼可以是三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉;酸和鹼的用量為從催化量到約相當於化合物(ⅩⅤ)的2倍當量。所用溶劑可以是苯、甲苯、二甲苯、甲乙酮等。反應溫度為室溫到150℃，反應時間為5小時至3天。反應的最佳條件是在溶液中(例如在苯或甲苯等中，用催化量的對甲苯磺酸，加熱回流10至20小時。化合物(Ⅰh)氫化成化合物(Ⅰj)最好是在普通有機溶劑(如甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、苯、醋酸等)中，在常壓至5個大氣壓下，在適當催化劑存在條件下進行氫化;反應溫度是室溫至50℃，反應時間為1至10小時。阮內鎳、鈀-碳、鉑-碳、氧化鉑或銠都可用作催化劑。
蒸去反應溶劑後，用一般的分離純化方法，可以很容易地得到反應(f)和(g)的產物，產物為晶體。
在上述化合物中，初始化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)、(ⅩⅤ)和(ⅩⅥ)是新化合物，它們可以仿照下面的方法合成。在文獻Chem.Ber.，95，1597(1962)和Ann.Chem.，691，142(1966)中敘述了化合物(Ⅳ)和(Ⅺ)的製備方法。由化合物(Ⅳ)和(Ⅺ)開始，採用文獻Chem.Pharm.Bull.，27，1328(1978)和Chem.Pharm.Bull.，27，1965(1978)或JapaneseUnexaminedPatentPublicationNos53-31694和61-5082中敘述的方法，可以製得關鍵化合物(Ⅱ)。具體地說，由反應(h)、(i)、(j)、(k)所示的四個方法可得到3-氨基衍生物(Ⅸ)。如反應(1)所示，在對質子惰性的溶劑(如二甲基甲醯胺)中，在碳酸鉀或碳酸鈉等存在下於50至120℃，使3-氨基衍生物(Ⅸ)與各種烷基二囟代物(如1-溴-2-氯乙烷、1-溴-3-氯丙烷、1-溴-4-氯丁烷等)反應10至20小時，可以得到關鍵化合物(Ⅱ)。另外，如反應(m)所示，在碳酸鉀或碳酸鈉存在下，在對質子惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺)中，於室溫至80℃時，使化合物(Ⅸ)與囟代脂肪族烷基酯(如溴代乙酸甲酯、溴代乙酸乙酯等)反應1至5小時，可以得到起始化合物(Ⅲ)。
如反應(o)所示，將由反應(i)所製得的化合物(Ⅷb)鹼性水解，可得到起始化合物(ⅩⅥ)。
如反應(n)所示，起始化合物(ⅩⅤ)的製備方法是在碳酸鉀、碳酸鈉或三乙胺等鹼性介質存在下，用碘化鉀作催化劑，於室溫至50℃溫度使上述3-氨基衍生物(Ⅸ)與囟代酮(如溴丙酮、氯丙酮、3-氯-2-丁酮、苯甲醯甲基氯、苯甲醯甲基溴等)反應1至4天。
其中R1、R2和X意義同前。
反應(i)
其中R1和R2意義同前;R6為低級烷基、醯基(乙醯基、苯甲醯基等)或為由式-(CH2)nCOOR7(式中n的意義同前，R7為低級烷基)表示的基團。
其中R1、R2和R3意義同前，條件是R3不是氫。
反應(k)
其中R1和R2意義同前，條件是R1＝R2。
其中R1、R2、R3、X和n意義同前。
其中R1、R2、R3、R8和n意義同前。
反應(n)
其中R1、R2、R3、R4、R5和n′意義同前。
其中R1、R2、R7和n意義同前。
三環稠合的嘧啶類衍生物(Ⅰ)及其鹽對哺乳動物(包括人)具有抗炎、止痛、解熱、抗過敏和抗牛皮癬作用，對於慢性風溼關節炎、腰痛、頸-肩-臂綜合症和牛皮癬等，它們可以作為改善劑和治療劑。化合物(Ⅰ)對於各種原因所致的肝損傷具有保護作用，因此它們可以用於治療各種急性或慢性肝炎、肝損傷、突發肝炎等，它們還被認為對肝的纖維變性和肝硬化具有預防作用。
化合物(Ⅰ)的毒性低，當用作治療上述疾病的藥物時，它們能安全地口服或非口服使用，既可以單獨給藥，也可以與適當的藥用載體、賦形劑或稀釋劑以粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、注射劑、栓劑、軟膏等劑型混合給藥。用藥劑量隨疾病種類、症狀、用藥對象和給藥途徑而變化。例如，患慢性風溼性關節炎或肝損傷的成人在口服的情況下，藥學上有效成分按單次劑量0.1mg/kg至30mg/kg體重，最好是0.5mg/kg至10mg/kg體重對患者給藥，每天用藥一至三次。
下面的參考例、製備例和實驗例將更實際地解釋本發明。但是應該說明，本發明不受上述實例的限制。
參考例1
6-(4-乙醯硫代氨基脲基)-1-丁基-3-丙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
攪拌1-丁基-6-肼基-3-丙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(8.0g)的二噁烷(100ml)溶液，向其中滴加乙醯基異硫氰酸酯(4.8g)。在室溫下將混合物攪拌3小時，然後過濾收集析出的結晶。再用乙醇水溶液進行重結晶，得到無色結晶(14g，94%)，熔點149-152℃。
元素分析C14H23N5O3S
C(%)H(%)N(%)
計算值49.256.7920.51
實測值49.316.7020.48
下列化合物用同樣方法合成。
R1R2熔點(℃)
參考例2乙基乙基202-204
參考例3乙基丙基176-178
參考例4乙基丁基120-127
參考例5乙基戊基111-115
參考例6丙基乙基196-200
參考例7丙基烯丙基140-142
參考例8丙基異丁基185-189
參考例9丙基戊基114-117
參考例10丁基甲基215-217
參考例11丁基乙基210-211
參考例12丁基丙基155-156
參考例13丁基戊基105-107
參考例14戊基乙基207-208
參考例15戊基丙基179-180
參考例16戊基烯丙基172-173
參考例17戊基丁基142-143
參考例18戊基異丁基104-105
參考例19
3-乙醯氨基-7-丁基-5-丙基吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
6-(4-乙醯硫代氨基脲基)-1-丁基-3-丙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(6.0g)直於二甲基甲醯胺(DMF)(60ml)中，並於110～120℃加熱60小時。反應混合物經濃縮至幹，得到結晶狀產物，再用甲醇水溶液重結晶，得到無色結晶(4.4g61%)，熔點156-158℃。
元素分析C14H21N5O3
C(%)H(%)N(%)
計算值54.716.8922.79
實測值54.636.9522.81
下列化合物用同樣方法合成。
R1R2熔點(℃)
參考例20乙基乙基254-255
參考例21乙基丙基262-264
參考例22乙基丁基171-172
參考例23乙基戊基152-156
參考例24丙基甲基228-230
參考例25丙基乙基217-219
參考例26丙基異丁基177-182
參考例27丙基戊基145-147
參考例28丙基烯丙基126-130
參考例29丁基甲基229-231
參考例30丁基乙基152-153
參考例31丁基丙基133-135
參考例32丁基戊基129-131
參考例33戊基乙基145-146
參考例34戊基烯丙基130-132
參考例35戊基丙基128-129
參考例36戊基丁基139-141
參考例37戊基異丁基79-80
參考例38
3-氨基-7-丁基-5-丙基吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6-(5H，7H)-二酮
將3-乙醯氨基-7-丁基-5-丙基吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6-(5H，7H)-二酮(10g)置於含氫氧化鈉(2g)的80%乙醇(100ml)中，並加熱回流5小時。濃縮反應混合物，得到結晶。再使此結晶懸浮在水(100ml)中，加入6NHCl使其呈弱酸性，即得到無色結晶(8g，93%)，熔點209～211℃。
元素分析C12H19N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值54.327.2226.40
實測值54.667.2026.38
下列化合物用同樣方法合成。
R1R2熔點(℃)
參考例39乙基乙基246-248
參考例40乙基丙基236-237
參考例41乙基丁基199-200
參考例42乙基戊基174-175
參考例43丙基甲基235-237
參考例44丙基乙基200-202
參考例45丙基烯丙基206-208
參考例46丙基異丁基253-255
參考例47丙基戊基185-187
參考例48丁基甲基247-249
參考例49丁基乙基167-168
參考例50丁基丙基196-198
參考例51丁基戊基164-165
參考例52戊基乙基170-172
參考例53戊基丙基177-178
參考例54戊基烯丙基161-162
參考例55戊基丁基181-182
參考例56戊基異丁基187-188
參考例57
2-氨基-5-丁基-7-丙基-4H-嘧啶並[4，5-e][1，3，4]噻嗪-6，8(5H，7H)-二酮
攪拌N-氯代琥珀醯亞胺(2g)的氯仿懸浮液，在冰冷卻下，向其中滴加6-(4-乙醯硫代氨基脲基)-1-丁基-3-丙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(3.8g)的氯仿(20ml)溶液。在室溫下繼續攪拌混合物3小時，然後加入異丙醚(10ml)和己烷(10ml)。再將混合物冷卻，過濾收集所得結晶，該結晶用水洗後得到淡黃棕色結晶(3.1g，82%)，熔點165～167℃。
元素分析C14H21N5O3S
C(%)H(%)N(%)
計算值49.546.2420.63
實測值49.496.2920.55
下列化合物用同樣方法合成。
R1R2熔點(℃)
參考例58乙基乙基220-230
參考例59乙基丙基127-138
參考例60乙基丁基130-140
參考例61乙基戊基128-140
參考例62丙基烯丙基127-143
參考例63丙基異戊基143-147
參考例64丙基己基154-159
參考例65丙基庚基145-150
參考例66戊基乙基174-177
參考例67戊基丙基140-145
參考例68戊基烯丙基124-127
參考例69戊基丁基144-146
參考例70戊基異丁基128-130
參考例71丙基丁基165-167
參考例72
3-乙醯氨基-7-丁基-5-丙基吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
將2-乙醯氨基-5-丁基-7-丙基-4H-嘧啶並[4，5-e][1，3，4]噻二嗪-6，8(5H，7H)-二酮(2.8g)在二噁烷(28ml)中的混合物加熱回流1小時。反應混合物濃縮至幹，把濃縮物溶於甲醇中。濾除不溶解的硫。在濾液中加入少量水，混合物經冷卻後得到無色結晶(2.3g，92%)，熔點156～158℃。
元素分析C14H21N5O3
C(%)H(%)N(%)
計算值54.716.8922.79
實測值54.706.9322.81
下列化合物用同樣方法合成。
R1R2熔點(℃)
參考例73乙基乙基254-255
參考例74乙基丙基262-264
參考例75乙基丁基171-172
參考例76乙基戊基152-156
參考例77丙基烯丙基126-130
參考例78丙基異戊基136-137
參考例79丙基己基152-154
參考例80丙基丁基156-158
參考例81丙基庚基159-161
參考例82戊基乙基145-146
參考例83戊基丙基128-129
參考例84戊基烯丙基130-132
參考例85戊基丁基139-141
參考例86戊基異丁基79-80
參考例87
6-氯-5-氰基-1，3-二乙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
在室溫和攪拌下，向1，3-二乙基巴比土酸(61g)的三氯氧化磷(224ml)溶液中加入二甲基甲醯胺(35ml)，然後回流3.5小時。經濃縮至幹，得到油狀物。再將油狀物倒入冰水中，得到6-氯-1，3-二乙基-5-甲醯尿嘧啶結晶(64g)，熔點88～89℃。
向6-氯-1，3-二乙基-5-甲醯尿嘧啶(50g)的乙醇(11)溶液中分次加入鹽酸羥胺(50g)，所得混合物於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中加水(11)，過濾收集生成的沉澱，得到6-氯-1，3-二乙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲醛肟(32.5g)，熔點115～116℃。
攪拌所得肟(16g)的四氫呋喃(320ml)溶液，同時滴加三氯氧化磷(30g)。減壓濃縮反應混合物。向濃縮物中加入二異丙醚(200ml)，得到6-氯-5-氰基-1，3-二乙基嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮沉澱，為淺黃色稜晶狀物(12.4g)，熔點92～94℃。
元素分析C9H10N3O2Cl
C(%)H(%)N(%)
計算值47.484.4318.46
實測值47.294.3118.35
下列化合物用同樣方法合成。
R1R2熔點(℃)
參考例88 C3H7C3H796-99
參考例89 i-C3H7i-C3H7101-103
參考例90 C4H9C4H994-96
除上述6-氯-4-甲醯基化合物和6-氯-5-氰基化合物外，其它中間體很難形成結晶，它們可不經進一步提純，直接用於以後的反應。
參考例91
3-氨基-5，7-二乙基吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
將6-氯-5-氰基-1，3-二乙基嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(5g)和肼的-水合物(2.2ml)在甲醇(220ml)中的混合物於室溫下攪拌10分鐘，然後減壓濃縮至幹，濃縮物用甲醇水溶液結晶，得到無色針狀結晶(4.3g)，熔點246～248℃。
下列化合物用同樣方法獲得。
R1R2熔點(℃)
參考例92 C3H7C3H7227-229
參考例93 i-C3H7i-C3H7291-295
參考例94 C4H9C4H9192-194
參考例95
3-氨基-7-丁基-2-(2-氯乙基)-5-丙基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
將3-氨基-7-丁基-5-丙基吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(8g)、1-溴-2-氯乙烷(3.7ml)和碳酸鉀(6.2g)在DMF(100ml)中的混合物於50～60℃攪拌12小時，然後將反應混合物濃縮至幹，濃縮物用氯仿/水萃取。氯仿層用水洗滌，經乾燥、濃縮得到棕色糠漿狀物。用快速層析法(矽膠100g，氯仿)把所得糖漿狀物純化。純化的糖漿狀產物用異丙醚結晶，得到無色針狀結晶(21.5g，66%)，熔點118～121℃。
元素分析C14H22N5O2Cl
C(%)H(%)N(%)
計算值51.306.7621.36
實測值51.446.8921.13
下例化合物用同樣方法合成。
R1R2R3n 熔點(℃)
參考例96乙基乙基甲基1207-210
參考例97乙基丙基H1171-173
參考例98乙基丁基H1144-145
參考例99乙基戊基H1147-149
參考例100丙基甲基H1186-190
參考例101丙基乙基H1123-127
參考例102丙基烯丙基H1120-121
參考例103丙基丙基H1160-161
參考例104丙基丁基H1118-121
參考例105丙基丁基甲基168-73
參考例106丙基異丁基H1136-138
參考例107丙基異戊基H1144-145
參考例108丙基己基H199-102
參考例109丙基庚基H1105-106
參考例110丁基甲基H1159-160
參考例111丁基乙基H1120-121
參考例112丁基丙基H1160-161
參考例113丁基丁基H1129-132
參考例114丁基戊基H1118-119
參考例115戊基丙基H1111-112
參考例116戊基丁基H1124-125
參考例117戊基異丁基H1117-118
參考例118戊基烯丙基H1118-119
參考例119丙基丁基甲基280-83
參考例120丙基丁基甲基373-76
參考例121
1-丁基-6-(4-乙氧基羰基甲基硫代氨基脲基)-3-丙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
攪拌1-丁基-6-肼基-3-丙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(11g)的二噁烷(100ml)溶液，同時向其中滴加乙氧基羰基甲基異硫氰酸酯(15g)，然後在室溫下將混合物繼續攪拌3小時。過濾收集產生的結晶，再用少量二噁烷洗滌得到無色結晶(18.8g，96%)，熔點114～116℃。
參考例122
7-丁基-3-乙氧基羰基甲氨基-5-丙基吡唑並[3，4-d]密度-4，6(5H，7H)-二酮
在冰冷卻和攪拌下，分次向N-氯代琥珀醯亞胺(6.5g)的氯仿(80ml)懸浮液中加入1-丁基-6-(4-乙氧基羰基甲基硫代氨基脲基)-3-丙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(18g)，混合物繼續攪拌1小時，然後加入己烷(200ml)產生不溶物。濾除不溶物，濾液濃縮後得棕色糖漿狀物(23g)。將此漿狀物懸浮在二噁烷(150ml)中，於100℃加熱1小時。再濾去不溶物，並濃縮濾液。濃縮物用醋酸乙酯與異丙醚混合液結晶，得到無色結晶(9.8g，67%)，熔點147～148℃。
參考例123
7-丁基-3-羧基甲氨基-5-丙基吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
向7-丁基-3-乙氧基羰基甲氨基-5-丙基吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2g)的乙醇(20ml)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(20ml)，加熱回流1小時，然後濃縮至體積減半，再加鹽酸使其呈弱酸性，即可得到無色結晶(1.74g，95%)，熔點233～234℃(分解)。
製備例1
6-丁基-1-甲基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻和攪拌下，向7-丁基-2-(2-氯乙基)-3-甲氨基-5-丙基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.28g)的DMF(20ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.3g)，然後在室溫下繼續攪拌2小時。將反應混合物濃縮至幹，濃縮物倒入冰水中並攪拌片刻，即有結晶析出。過濾收集結晶，再經異丙醚/己烷重結晶，可獲得無色結晶(0.66g，58%)，熔點91～93℃。
元素分析C15H23N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值59.007.5922.93
實測值58.887.6322.96
製備例2
6-丁基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻和攪拌下，向3-氨基-7-丁基-2-(2-氯乙基)-5-丙基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(3.3g)的DMF(35ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，1.2g)，然後於室溫下繼續攪拌2小時。將反應混合物濃縮至幹，濃縮物倒入冰水中，再攪拌片刻，即有結晶析出。過濾收集結晶，並用甲醇水溶液重結晶，得到無色結晶(2.2g，76%)，熔點170～172℃。
元素分析C14H21N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值57.717.2624.04
實測值57.787.2924.01
製備例3
6，8-二丁基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻和攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯甲基)-5，7-二丁基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.2g)的DMF(20ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.3g)，然後在室溫下繼續攪拌2小時，將反應混合物濃縮至幹。濃縮物倒入冰水中，再攪拌片刻，析出結晶。過濾收集結晶，再經甲醇/異丙醚重結晶，得到無色結晶(0.65g，50%)，熔點141～142℃。
元素分析C15H23N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值59.007.5922.93
實測值58.697.6222.80
製備例4
6-丁基-1，8-二甲基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻和攪拌下，向7-丁基-5-甲基-3-甲氨基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.76g)的DMF(30ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.67g)，然後於室溫下繼續攪拌2小時，將反應混合物濃縮至幹。濃縮物倒入冰水中，再攪拌片刻，即有結晶析出。過濾收集結晶，再經丙酮/異丙醚/己烷重結晶，得到無色結晶(0.9g，58%)，熔點166～168℃。
元素分析C13H19N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值56.306.9125.25
實測值56.476.8925.30
製備例5
6-異丁基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻和攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-7-異丁基-5-丙基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.0g)的DMF(40ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.49g)，然後於室溫下繼續攪拌2小時。將反應混合物濃縮至幹。濃縮物倒入冰水中，再攪拌片刻，即有結晶析出。過濾收集結晶，再經乙醇/己烷重結晶，得到無色結晶(0.91g，51%，熔點215～216℃。
元素分析C14H21N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值57.717.2624.04
實測值57.537.1724.16
製備例6
6-戊基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻和攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-7-戊基-5-丙基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.3g)的DMF(30ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.54g)，然後在室溫下繼續攪拌2小時，將反應混合物濃縮至幹。濃縮物倒入冰水中，再攪拌片刻，即有結晶析出，再經乙醇/己烷重結晶，得到無色結晶(1.23g，60%)，熔點145～146℃。
元素分析C15H23N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值59.007.5922.93
實測值59.027.6222.94
製備例7
6，8-二乙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻和攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-5，7-二乙基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.0g)的DMF(20ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.28g)，然後在室溫下繼續攪拌2小時，將反應混合物濃縮至幹。濃縮物倒入冰水中，再攪拌片刻，即有結晶析出。過濾收集結晶，再經二氯甲烷/己烷重結晶，得到無色結晶(0.48g，55%)，熔點201～202℃。
元素分析C11H15N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值53.006.0728.10
實測值53.026.0428.32
製備例8
6，8-二甲基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻與攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-5，7-二甲基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.25g)的DMF(50ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.3g)，然後在室溫繼續攪拌2小時，將反應混合物濃縮至幹。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結晶析出。過濾收集結晶，再經二氯甲烷/甲醇重結晶，得到無色結晶(0.56g，52%)，熔點267～268℃。
元素分析C10H13N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值48.875.0131.66
實測值48.845.0131.51
製備例9
6-甲基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]咪唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻和攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-7-甲基-5-丙基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.5g)的DMF(30ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.7g)，然後於室溫下繼續攪拌2小時，將反應混合物濃縮至幹。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結晶析出。過濾收集結晶，再經乙醇水溶液重結晶，得到無色結晶(1.3g，60%)，溶點246～248℃。
元素分析C11H15N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值53.006.0728.10
實測值52.986.0228.19
製備例10
6-乙基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5∶1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻和攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-7-乙基-5-丙基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.0g)的DMF(25m)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.53g)，然後在室溫下繼續攪拌2小時，將反應混合物濃縮至幹。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結晶析出。過濾收集結晶，再經二氯甲烷/己烷重結晶，得到無色結晶(0.98g，56%)，熔點212～214℃。
元素分析C12H17N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值54.746.5126.60
實測值54.886.5126.69
製備例11
8-丁基-6-甲基-2，3-二氫-1H-咪唑並5[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-5-丁基-2-(2-氯乙基)-7-甲基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.0g)的DMF(25ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.4g)，然後在室溫下繼續攪拌2小時，將反應混合物濃縮至幹。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結晶析出。過濾收集結晶，再經二氯甲烷/己烷重結晶，得到無色結晶(1.04g，51%)，熔點217～218℃。
元素分析C12H17N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值54.746.5126.60
實測值54.556.5126.38
製備例12
8-丁基-6-乙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-5-丁基-2-(2-氯乙基)-7-乙基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.0g)的DMF(25ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.4g)，然後在室溫下繼續攪拌2小時，將反應混合物濃縮至幹。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結晶析出。過濾收集結晶，再經二氯甲烷/己烷重結晶，得到無色結晶(1.01g，57%)，熔點162～163℃。
元素分析C13H19N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值56.306.9125.25
實測值56.356.8525.19
製備例13
6，8-二丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-5，7-二丙基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.5g)的DMF(25ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.5g)，然後在室溫下繼續攪拌2小時，將反應混合物濃縮至幹。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結晶析出。過濾收集結晶，再經二氯甲烷/己烷重結晶，得到無色結晶(1.08g，61%)，熔點207～209℃。
元素分析C13H19N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值56.306.9125.25
實測值56.326.8825.27
製備例14
6，8-二丁基-1-甲基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向5，7-二丁基-2-(2-氯乙基)-7-甲氨基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(5.8g)的DMF(60ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，1.3g)，然後在室溫下繼續攪拌2小時，將反應混合物濃縮至幹。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結晶析出。過濾收集結晶，再經異丙醚/己烷重結晶，得到無色結晶(3.2g，61%)，熔點119～121℃。
元素分析C16H25N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值60.177.8921.93
實測值60.127.8921.88
製備例15
8-丁基-6-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-5-丁基-2-(2-氯乙基)-7-丙基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.0g)的DMF(25ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.4g)，然後在室溫下繼續攪拌2小時，將反應混合物濃縮至幹。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結晶析出。過濾收集結晶，再經二氯甲烷/己烷重結晶，得到無色結晶(1.00g，56%)，熔點148～150℃。
元素分析C14H21N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值57.717.2624.05
實測值57.637.2524.02
製備例16
8-丁基-6-戊基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-5-丁基-2-(2-氯乙基)-7-戊基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.0g)的DMF(25ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.5g)，然後在室溫下繼續攪拌2小時，將反應混合物濃縮至幹。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結晶析出。過濾收集結晶，再經二氯甲烷/己烷重結晶，得到無色結晶(810mg，45%)，熔點130～132℃。
元素分析C16H25N5O
C(%)H(%)N(%)
計算值60.177.8921.93
實測值60.147.9021.93
製備例17
6-異戊基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並5[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-7-異戊基-5-丙基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.3g)的DMF(15ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.23g)，然後在室溫下繼續攪拌4小時，將反應混合物濃縮至幹。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結晶析出。過濾收集結晶，再經乙酸乙酯/己烷重結晶，得到無色結晶(0.87g，75%)，熔點185～187℃。
元素分析C15H23N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值59.007.5922.93
實測值58.757.5522.70
製備例18
6-烯丙基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向7-烯丙基-3-氨基-2-(2-氯乙基)-5-丙基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(0.85g)的DMF(10ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.17g)，然後在室溫下繼續攪拌3小時，將反應混合物濃縮至幹。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結晶析出。過濾收集結晶，再經二氯甲烷/己烷重結晶，得到無色結晶(0.35g，47%)，熔點174～175℃。
元素分析C13H17N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值56.726.2225.44
實測值56.686.2325.40
製備例19
6-庚基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-7-庚基-5-丙基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.93g)的DMF(20ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.32g)，然後在室溫下繼續攪拌5小時，將反應混合物濃縮至幹。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結晶析出。過濾收集結晶，再經乙酸乙酯/己烷重結晶，得到無色結晶(1.14g，66%)，熔點133～134℃。
元素分析C17H27N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值61.248.1621.00
實測值61.328.2421.05
製備例20
6-己基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-7-己基-5-丙基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.85g)的DMF(20ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.32g)，然後在室溫下繼續攪拌5小時，將反應混合物濃縮至幹。剩餘物倒入冰水中，攪拌片刻，即析出結晶。此結晶再經乙酸乙酯/己烷重結晶，得到無色結晶(0.99g，60%)，熔點129～130℃。
元素分析C16H25N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值60.177.8921.93
實測值60.197.9321.94
製備例21
6-乙基-8-戊基-2，3-二氫-1H-咪唑並5[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-7-乙基-5-戊基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(3.0g)的DMF(40ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.56g)，然後在室溫下繼續攪拌6小時，將反應混合物濃縮至幹。剩餘物倒入冰水中，攪拌片刻，即析出結晶。過濾收集此結晶，再經二氯甲烷/異丙醚重結晶，得到無色結晶(1.8g，68%)，熔點153～154℃。
元素分析C14H21N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值57.717.2624.04
實測值57.837.3424.05
製備例22
8-乙基-6-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-5-乙基-7-丙基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.4g)的DMF(40ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.49g)，然後在室溫下繼續攪拌5小時，將反應混合物濃縮至幹。剩餘物倒入冰水中，攪拌片刻，即析出結晶。過濾收集此結晶，再經甲醇/乙酸乙酯重結晶，得到無色結晶(1.5g，69%)，熔點183～184℃。
元素分析C12H17N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值54.746.5126.60
實測值54.576.4926.42
製備例23
6-丁基-8-乙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-7-丁基-2-(2-氯乙基)-5-乙基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.4g)的DMF(40ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.47g)，然後在室溫下繼續攪拌4小時，將反應混合物濃縮至幹。剩餘物倒入冰水中，攪拌片刻，即析出結晶。過濾收集此結晶，再經甲醇/乙酸乙酯/異丙醚重結晶，得到無色結晶(1.45g，68%)，熔點168～170℃。
元素分析C13H19N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值56.306.9125.25
實測值56.346.9625.29
製備例24
8-乙基-6-戊基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-5-乙基-7-戊基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.6g)的DMF(20ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.3g)，然後在室溫下繼續攪拌4小時，將反應混合物濃縮至幹。剩餘物倒入冰水中，攪拌片刻，即析出結晶。過濾收集此結晶，再經二氯甲烷/己烷重結晶，得到無色結晶(1.0g，72%)，熔點150～151℃。
元素分析C14H21N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值57.717.2624.04
實測值57.727.3223.97
製備例25
6-丁基-8-戊基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-7-丁基-2-(2-氯乙基)-5-戊基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(3.5g)的DMF(80ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.55g)，然後在室溫下繼續攪拌5小時，將反應混合物濃縮至幹。剩餘物倒入冰水中，攪拌片刻，即析出結晶。過濾收集此結晶，再經二氯甲烷/己烷重結晶，得到無色結晶(2.30g，73%)，熔點124～125℃。
元素分析C16H25N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值60.177.8921.93
實測值60.187.9521.92
製備例26
8-戊基-6-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-5-戊基-7-丙基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(3.5g)的DMF(30ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.55g)，然後在室溫下繼續攪拌5小時，將反應混合物濃縮至幹。剩餘物倒入冰水中，攪拌片刻，即析出結晶。過濾收集此結晶，再經二氯甲烷/己烷重結晶，得到無色結晶(2.4g，77%)，熔點156～157℃。
元素分析C15H23N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值59.007.5922.93
實測值58.937.6122.80
製備例27
6-烯丙基-8-戊基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向7-烯丙基-3-氨基-2-(2-氯乙基)-5-戊基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(4.1g)的DMF(80ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.6g)，然後在室溫下繼續攪拌5小時，將反應混合物濃縮至幹。剩餘物倒入冰水中，攪拌片刻，即析出結晶。過濾收集此結晶，再經二氯甲烷/己烷重結晶，得到無色結晶(2.42g，66%)，熔點145～146℃。
元素分析C15H21N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值59.396.9823.09
實測值59.447.0023.18
製備例28
6-異丁基-8-戊基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-7-異丁基-5-戊基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(3.6g)的DMF(80ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.55g)，然後在室溫下繼續攪拌5小時，將反應混合物濃縮至幹。剩餘物倒入冰水中，攪拌片刻，即析出結晶。過濾收集此結晶，再經乙酸乙酯/己烷重結晶，得到無色結晶(2.36g，73%)，熔點171～172℃。
元素分析C16H25N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值60.177.8921.93
實測值60.187.9522.00
製備例29
6，8-二烯丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向5，7-二烯丙基-3-氨基-2-(2-氯乙基)-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(6.17g)的DMF(80ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，1.2g)，然後在室溫下繼續攪拌5小時，將反應混合物濃縮至幹。剩餘物倒入冰水中，攪拌片刻，即析出結晶。過濾收集此結晶，再經二氯甲烷/己烷重結晶，得到無色結晶(3.6g，66%)，熔點181～183℃。
元素分析C13H15N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值57.135.5325.63
實測值56.725.5625.18
製備例30
6，8-二異丁基-1-甲基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向2-(2-氯乙基)-5，7-二異丁基-3-甲氨基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(0.7g)的DMF(10ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.2g)，然後在室溫下繼續攪拌2小時，將反應混合物濃縮至幹。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即結晶析出。過濾收集此結晶，再經異丙醚重結晶，得到無色結晶(0.4g，64%)，熔點109～111℃。
元素分析C16H25N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值60.177.8921.93
實測值60.147.9021.95
製備例31
6-丁基-1-丁醯基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6-丁基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(1.2g)的丁酸酐(1.3ml)的吡啶(15ml)溶液在50～60℃攪拌15小時，將反應混合物濃縮至幹。得糖漿狀物，此糖漿狀物經快速層析法(矽膠，氯仿)純化，得到淺黃色糖漿狀物，再經己烷/異丙醚結晶，得到無色結晶(0.6g，40%)，熔點60～63℃。
元素分析C18H27N5O3
C(%)H(%)N(%)
計算值59.827.5319.38
實測值59.577.5419.35
製備例32
6-異丁基-1-丙醯基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6-異丁基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(1.2g)和丙酸酐(1.2ml)的吡啶(20ml)溶液在100℃攪拌44小時，將反應混合物濃縮至幹，得糖漿狀物。此糖漿狀物經快速層析法純化，再經二氯甲烷/己烷結晶，得到無色結晶(1.17g，98%)，熔點118～120℃。
元素分析C17H25N5O3
C(%)H(%)N(%)
計算值58.777.2520.16
實測值58.667.1919.77
製備例33
1-丙醯基-6，8-二丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6，8-二丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(1.5g)和丁酸酐(1.6ml)的吡啶(20ml)溶液在100℃攪拌24小時，將反應混合物濃縮至幹。得糖漿狀物，此糖漿狀物經快速層析法純化，再經己烷結晶，得到無色結晶(1.2g，67%)，熔點82～84℃。
元素分析C16H23N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值57.646.9521.01
實測值57.686.8920.67
製備例34
1-丁醯基-6，8-二丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6，8-二丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(1.5g)和丁酸酐(1.6ml)的吡啶(20ml)溶液在100℃攪拌24小時，將反應混合物濃縮至幹，得糖漿狀物。此糖漿狀物經快速層析法純化，再經己烷結晶，得到無色結晶(0.82g，44%)，熔點72～74℃。
元素分析C17H25N5O3
C(%)H(%)N(%)
計算值58.777.2520.16
實測值58.997.2119.84
製備例35
6，8-二烯丙基-1-丙醯基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6，8-二烯丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(1.0g)和丙酸酐(1.0ml)的吡啶(15ml)溶液在100℃攪拌43小時。然後將反應混合物濃縮至幹，得糖漿狀物。此糖漿狀物經快速層析法純化，再經二氯甲烷/異丙醚結晶，得到無色結晶(0.89g，74%)，熔點116～118℃。
元素分析C16H19N5O3
C(%)H(%)N(%)
計算值58.355.8121.26
實測值57.975.8220.97
製備例36
6-戊基-1-丙醯基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6-戊基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(1.5g)和丙酸酐(1.5ml)的吡啶(30ml)溶液在100℃攪拌24小時。然後將反應混合物濃縮至幹得糖漿狀物。此糖漿狀物經快速層析法純化，再經異丙醚/己烷結晶，得到無色結晶(1.16g，65%)，熔點99～100℃。
元素分析C18H27N5O3
C(%)H(%)N(%)
計算值59.827.5319.38
實測值59.527.5219.29
製備例37
6-烯丙基-1-丙醯基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6-烯丙基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(0.8g)和丙酸酐(1.0ml)的吡啶(15ml)溶液在100℃攪拌44小時。然後將反應混合物濃縮至幹得糖漿狀物。此糖漿狀物經快速層析法純化，再經異丙醚/己烷結晶，得到無色結晶(0.8g，83%)，熔點83～85℃。
元素分析C16H21N5O3
C(%)H(%)N(%)
計算值57.996.3921.13
實測值57.826.3921.14
製備例38
6，8-二丁基-1-丁醯基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6，8-二丁基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(0.94g)和丁酸酐(0.5ml)的吡啶(10ml)溶液在50～60℃攪拌15小時。然後將反應混合物濃縮至幹得糖漿狀物。此糖漿狀物經快速層析法(矽膠，氯仿)純化後得淺黃色糖漿狀物，再經己烷/異丙醚結晶，得到無色結晶(0.45g，39%)，熔點83～86℃。
元素分析C19H29N5O3
C(%)H(%)N(%)
計算值60.787.7818.65
實測值60.447.8918.51
製備例39
1-乙醯基-6，8-二丁基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6，8-二丁基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(1.5g)和乙酸酐(1.4ml)的吡啶(20ml)溶液在50～60℃攪拌15小時。然後將反應混合物濃縮至幹，並經快速層析法(矽膠，氯仿)純化，得淺黃色糖漿狀物，再經甲醇水溶液結晶，得到無色結晶(1.2g，70%)，熔點120～122℃。
元素分析C17H25N5O3
C(%)H(%)N(%)
計算值56.196.9319.27
實測值55.946.9219.37
製備例40
1-乙醯基-6-丁基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6-丁基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(1.0g)和乙酸酐(1.0ml)的吡啶(15ml)溶液在50～60℃攪拌15小時。然後將反應混合物濃縮至幹得糖漿狀物。此糖漿狀物經快速層析法(矽膠，氯仿)純化，得淺黃色糖漿狀物，再經己烷/異丙醚結晶，得到無色結晶(0.79g，69%)，熔點98～100℃。
元素分析C18H23N5O3
C(%)H(%)N(%)
計算值57.646.9521.01
實測值57.556.9620.96
製備例41
6，8-二丁基-1-丙醯基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6，8-二丁基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(1.5g)和丙酸酐(0.9ml)的吡啶(20ml)溶液在50～60℃攪拌20小時。然後將反應混合物濃縮至幹得糖漿狀物。此糖漿狀物經快速層析法(矽膠，氯仿)純化後得淺黃色糖漿狀物，再經己烷/異丙醚結晶，得到無色結晶(0.75g，43%)，熔點73～95℃。
元素分析C18H23N5O3
C(%)H(%)N(%)
計算值59.827.5319.38
實測值59.727.6119.36
製備例42
6，8-二丁基-1-甲氧基羰基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向6，8-二丁基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(1.5g)和三乙胺(2.0ml)在二噁烷(50ml)中的懸浮液中滴加氯甲酸酯(0.75ml)，然後在室溫下攪拌混合物5小時，再在50～60℃攪拌20小時。將反應混合物濃縮至幹，並用氯仿萃取。氯仿層經水洗、乾燥和濃縮後得糖漿狀物。此糖漿狀物再經快速層析法(矽膠，氯仿)純化，得到無色結晶(0.8g，45%)，熔點138～140℃。
元素分析C17H25N5O4
C(%)H(%)N(%)
計算值56.196.9319.27
實測值55.946.9219.37
製備例43
6-丁基-8-丙基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
將碳酸鉀(0.32g)加入6-丁基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(0.6g)的DMF(12ml)溶液中，混合物在100攪拌34小時。將此反應混合物濃縮至幹，向濃縮物中加入二氯甲烷。並濾出除不溶物。濾液經濃縮得到糖漿狀物，再用快速層析法(矽膠，氯仿)純化，得到無色結晶。此結晶經二氯甲烷/己烷重結晶，得到淺黃色稜晶(0.29g，49%)，熔點235～236℃。
元素分析C14H19N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值58.126.6224.20
實測值58.176.6124.28
製備例44
6，8-二丙基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
將6，8-二甲基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.6g)和過氧化苯甲醯(2.1g)的氯仿(50ml)溶液加熱回流15小時。然後把反應混合濃縮至幹，濃縮物溶於氯仿中，再用碳酸鈉水溶液洗滌。所得溶液經乾燥並濃縮至幹，濃縮物用快速層析法純化。最後將結晶在二氯甲烷/己烷中重結晶，得到無色結晶(1.1g，71%)，熔點243～245℃。
元素分析C13H17N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值56.726.2225.44
實測值56.336.2425.38
製備例45
6，8-二烯丙基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
將6，8-二烯甲基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.1g)和過氧化苯甲醯(2.8g)的氯仿(60ml)溶液加熱回流15小時。然後把反應混合濃縮至幹，濃縮物溶於氯仿中，再用碳酸鈉水溶液洗滌。所得溶液經乾燥並濃縮至幹，濃縮物用快速層析法純化得結晶。此結晶經乙醇水溶液重結晶，得到無色結晶(1.3g，62%)，熔點235～239℃。
元素分析C13H13N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值57.564.8325.82
實測值57.474.9025.69
製備例46
6，8-二丁基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
將6，8-二丁基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.9g)和過氧化苯甲醯(2.26g)的氯仿(50ml)溶液加熱回流10小時。再將反應混合物濃縮至幹，濃縮物溶於氯仿中，再用碳酸鈉水溶液洗滌。所得溶液經乾燥並濃縮至幹，濃縮物用快速層析法純化。所得結晶再經氯仿/異丙醚重結晶，得到無色結晶(1.2g，64%)，熔點200～202℃。
元素分析C15H21N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值59.396.9823.09
實測值59.376.9823.17
製備例47
6，8-二丁基-1-甲基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
將6，8-二丁基-1-甲基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.5g)和過氧化苯甲醯(1.7g)的氯仿(50ml)溶液加熱回流5小時。將反應混合物濃縮至幹，濃縮物溶於氯仿中。所得溶液用碳酸鈉水溶液洗滌，經乾燥並濃縮至幹，濃縮物用快速層析法純化，得到結晶。此結晶經異丙醚重結晶後得到無色結晶(1.1g，74%)，熔點153～155℃。
元素分析C16H23N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值60.557.3022.07
實測值60.587.3322.19
製備例48
6-異丁基-8-丙基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
將6-異丁基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.3g)和過氧化苯甲醯(1.6g)的氯仿(40ml)溶液加熱回流15小時。將反應混合物濃縮至幹，濃縮物溶於氯仿中。所得溶液用碳酸鈉水溶液洗滌，經乾燥並濃縮至幹。濃縮物用快速層析法純化，得到結晶。此結晶經乙醇水溶液重結晶，得到無色結晶(0.8g，63%)，熔點283～287℃。
元素分析C14H19N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值58.126.6224.20
實測值58.026.6723.99
製備例49
6-烯丙基-8-丙基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6-烯丙基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.5g)和過氧化苯甲醯(2.0g)的氯仿(50ml)溶液加熱回流15小時。將反應混合物濃縮至幹，濃縮物溶於氯仿中，所得溶液用碳酸鈉水溶液洗滌，經乾燥並濃縮至幹。濃縮物用快速層析法純化，得到結晶。此結晶經乙醇水溶液重結晶，得到無色結晶(1.0g，70%)，熔點240～242℃。
元素分析C13H15N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值57.135.5325.63
實測值56.985.5725.52
製備例50
6-戊基-8-丙基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6-戊基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.8g)和過氧化苯甲醯(2.1g)的氯仿(60ml)溶液加熱回流15小時。將反應混合物濃縮至幹，濃縮物溶於氯仿中。所得溶液用碳酸鈉水溶液洗滌，經乾燥並濃縮至幹。濃縮物用快速層析法純化，得到結晶。此結晶經乙醇水溶液重結晶，得到無色結晶(1.1g，62%)，熔點223～224℃。
元素分析C15H21N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值59.396.9823.09
實測值59.357.0122.89
製備例51
2，3-二甲基-6，8-二丙基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
室溫下將3-氨基-5，7-二丙基吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.0g)、3-氯-2-丁酮(1.2g)、碘化鉀(0.7g)和碳酸鉀(1.1g)在乙腈(40ml)中的混合物攪拌3天。反應混合物濃縮至幹，向其中加入水、即析出結晶，經水洗滌並乾燥，得結晶1.2g。此結晶在甲苯(30ml)中與催化量的對甲苯磺酸混合後加熱回流14小時。此反應混合物冷卻後得到結晶。過濾收集結晶，用少量苯洗滌，得到無色結晶(0.98g，86%)，熔點294～295℃。
元素分析C15H21N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值59.396.9823.09
實測值59.367.0022.98
製備例52
2-戊基-6，8-二丙基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
室溫下將3-氨基-5，7-二丙基吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2g)、苯甲醯甲基氯(1.5g)、碘化鉀(1.6g)和碳酸鉀(1.1g)在乙腈(80ml)中的混合物攪拌3天。反應混合物濃縮至幹，向其中加入水，即析出結晶，經水洗滌並乾燥，得結晶(2.4g)。將此結晶在甲苯(50ml)中與催化量的對甲苯磺酸混合後加熱回流5小時，然後冷卻，靜置析出結晶。此結晶經DMF/乙酸乙酯重結晶，得到無色結晶(1.98g，87%)，熔點262～263℃。
元素分析C19H21N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值64.946.0219.93
實測值64.656.0720.06
製備例53
6-丁基-2-苯基-8-丙基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
將3-氨基-7-丁基-5-丙基吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.4g)、苯甲醯甲基氯(1.2g)和三乙胺(0.7g)的混合物置於加乙酮(40ml)中，於60℃攪拌4天。過濾反應混合物，濾液濃縮至幹，濃縮物用矽膠層析法純化，得無色結晶(0.94g)。將此結晶在甲苯(30ml)中與催化量的對甲苯磺酸一起加熱回流14小時。再將反應混合物濃縮至幹，濃縮物用乙醇水溶液重結晶，得到無色針狀結晶(0.79g，41%)，熔點263～265℃。
元素分析C20H23N5O2·1/2H2O
C(%)H(%)N(%)
計算值64.156.4518.70
實測值64.056.3718.75
製備例54
6，8-二丁基-2-苯基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
將3-氨基-5，7-二丁基吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2g)、苯甲醯甲基溴(2.17g)和三乙胺(1.1g)在甲乙酮(60ml)中的混合物於50℃攪拌95小時。此反應混合物經過濾，濾液濃縮至幹，濃縮物溶於甲苯(50ml)中。向其中加入催化量的對甲苯磺酸，加熱回流14小時。將反應混合物濃縮至幹，濃縮物用快速層析法純化，得到粗結晶，再經乙醇水溶液重結晶後，得到無色結晶(0.74g，27%)，熔點246～248℃。
元素分析C21H25N5O2·1/2H2O
C(%)H(%)N(%)
計算值64.936.7518.03
實測值64.976.7617.92
製備例55
6，8-二丁基-2-甲基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
3-氨基-5，7-二丁基吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1g)、溴丙酮(0.6g)和三乙胺(0.4g)在甲乙酮(30ml)中的混合物於50℃攪拌68小時。將此反應混合物過濾並濃縮至幹，濃縮物用矽膠層析法純化，得無色結晶0.88g。此結晶與含催化量對甲苯磺酸的甲苯(30ml)一起加熱回流14小時。將反應混合物濃縮至幹，濃縮物經乙醇水溶液重結晶，得到無色針狀結晶(0.61g，55%)，熔點268～270℃。
元素分析C16H23N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值60.557.3022.07
實測值60.607.3122.00
製備例56
2，3-二溴-6，8-二丁基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
室溫下，向6，8-二丁基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(1.0g)的乙酸(10ml)溶液中滴加溴(0.34ml)的乙酸(3ml)溶液。然後將混合物在室溫下攪拌片刻，即析出結晶。用少量乙醇洗滌，得到無色結晶，熔點245～250℃(分解)。
元素分析C15H19Br2N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值39.074.1515.19
實測值39.164.0715.62
製備例57
6-丁基-8-丙基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-3，7，9(2H，6H，8H)-三酮
向7-丁基-3-羧基甲氨基-5-丙基吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.0g)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入亞硫醯氯(4ml)，然後加熱回流1.5小時。將反應混合物濃縮至幹，得粗結晶，再經二氯甲烷/異丙醚重結晶，得到無色結晶(0.8g，85%)，熔點258～259℃。
元素分析C14H19N5O3
C(%)H(%)N(%)
計算值55.076.2722.94
實測值54.976.1223.00
製備例58
6-丁基-8-丙基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-2，7，9(3H，6H，8H)-三酮
室溫下，將3-氨基-7-丁基-2-乙氧基羰基甲基-5-丙基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.85g)在含有金屬鈉(0.31g)的乙醇(35ml)中的溶液攪拌30分鐘。然後將反應混合物濃縮至幹。濃縮物溶於冰水中，再加1NHCl使其呈弱酸性。析出的結晶過濾收集，經二氯甲烷/乙醇重結晶，得到無色針狀結晶(0.84g，52%)，熔點266～269℃。
元素分析C14H19N5O3
C(%)H(%)N(%)
計算值55.076.2722.94
實測值54.996.2322.82
製備例59
1-丁基-3-丙基-5，6，7，8-四氫嘧啶並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-7-丁基-2-(3-氯丙基)-5-丙基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.1g)的DMF(30ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.7g)，然後在室溫下繼續攪拌5小時。將反應混合物濃縮至幹，濃縮物加入冰水中，攪拌片劑，即析出結晶。將此結晶過濾收集，再經乙醇水溶液重結晶，得到無色結晶(0.6g，32%)，熔點147～150℃。
元素分析C15H23N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值59.007.5922.93
實測值59.197.5822.83
製備例60
1-丁基-5-甲基-3-丙基-5，6，7，8-四氫嘧啶並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向7-丁基-2-(3-氯丙基)-3-甲氨基-5-丙基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.0g)的DMF(30ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.67g)，然後在室溫下繼續攪拌5小時。將反應混合物濃縮至幹。濃縮物加入冰水中，攪拌片劑，即析出結晶。將此結晶過濾收集，再經異丙醚重結晶，得到無色結晶(1.55g，90%)，熔點94～98℃。
元素分析C16H25N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值60.177.8921.93
實測值60.197.8921.95
製備例61
1-丁基-5-甲基-3-丙基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶並[5′，4′∶4，3]吡唑並[1，5-a][1，3]二氮雜
-2，4(1H，3H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向7-丁基-2-(4-氯丁基)-3-甲氨基-5-丙基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.0g的DMF(30ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.65g)，然後在室溫下繼續攪拌5小時。將反應混合物濃縮至幹，濃縮物加入冰水中，用1NHCl調節至中性，再用氯仿萃取。氯仿層用水洗滌，乾燥並濃縮至幹，得糖漿狀物，此糖漿狀物經快速層析法(矽膠，氯仿)純化，得到結晶，再經異丙醚/己烷重結晶，得到無色結晶(1.2g，67%)，熔點63～65℃。
元素分析C17H27N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值61.248.1621.00
實測值61.388.1221.00
製備例62
6，8-二異丁基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰浴冷卻及攪拌下，向2-(2-氯乙基)-6，8-二異丁基-2H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(3.6g)的DMF(50ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.64g)，然後在室溫下繼續攪拌3小時。將反應混合物濃縮至幹，剩餘物倒入冰水中，即出現結晶。此結晶經過濾。再經二氯甲烷/異丙醚重結晶，得到無色結晶(2.15g，67%)，熔點244～245℃。
元素分析C15H23N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值59.007.5922.93
實測值58.747.4722.75
製備例63
6，8-二異丁基-1-丙醯基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
將6，8-二異丁基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(2g)和丙酸酐(2ml)的吡啶(20ml)溶液於50～60℃攪拌18小時。將反應混合物濃縮至幹，得糖漿狀物，然後用快速層析法(矽膠，己烷/乙酸乙酯)將其純化，得淺黃色糖漿狀物。再從正己烷中結晶，得到無色結晶(1.4g，60%)，熔點122～123℃。
元素分析C18H27N5O3
C(%)H(%)N(%)
計算值59.827.5319.38
實測值59.687.4819.18
製備例64
6，8-二異丁基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
將6，8-二異丁基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(20g)和過氧化苯甲醯(1.6g)的氯仿(150ml)溶液加熱回流16小時。將反應混合物濃縮至幹，得到的剩餘物溶於氯仿中，然後用碳酸鈉水溶液洗滌。有機層經乾燥並濃縮至幹，得到的結晶再經二氯甲烷/乙酸乙酯重結晶，得無色結晶(9.1g，46%)，熔點310～311℃。
元素分析C15H21N5O2
C(%)H(%)N(%)
計算值59.396.9823.09
實測值59.246.9222.80
藥用製劑實例
當本發明的化合物(Ⅰ)用於治療慢性風溼性關節炎、腰痛、頸-肩-臂綜合症、肝病或牛皮癬等疾病時，可將它按下列配方製成片劑或膠囊劑。
1.片劑
(1)6-丁基-8-丙基-2，3-二氫-1H-
咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並-嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮10mg
(2)乳糖35mg
(3)玉米澱粉150mg
(4)微晶纖維素30mg
(5)硬脂酸鎂5mg
230mg
將(1)、(2)和(3)的全部與(4)的三分之二量、(5)的一半量混合併製成顆粒，再將剩餘的(4)和(5)加到顆粒中，壓成片劑。
2.膠囊劑
(1)6，8-二丁基-2，3-二氫-1H-
咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮10mg
(2)乳糖100mg
(3)微晶纖維素70mg
(4)硬脂酸鎂10mg
190mg
將(1)、(2)和(3)的全部與(4)的一半量混合併製成顆粒，然後將剩餘的(4)加到顆粒中，再將混合物裝入膠囊。
3.軟膏(a)
(1)6-戊基-8-丙基-2，3-二氫-1H-
咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]
嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮2.5g
(2)聚乙二醇40070.0g
(3)聚乙二醇400027.5g
100.0g
通過加熱使(1)溶於(2)和(3)的混合物中，攪拌所得溶液使其逐漸冷卻成軟膏。
4.軟膏(b)
(1)6，8-二丙基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]
吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮1.25g
(2)白色軟石蠟98.75g
100.00g
通過加熱將(1)溶於(2)中，攪拌所得溶液，使其逐漸冷卻成軟膏。
實施例1
(1)抗炎作用(角叉菜膠水腫法)
用6隻一組JclSD大白鼠(6周齡，雄性)，按照Winter等人的方法(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1962))研究抗炎作用。按50mg/kg口服試驗藥物1小時後，給動物足蹠皮下注射0.05mg1%角叉菜膠的生理鹽水溶液。3小時後，測量後爪體積，並與注射前比較，由前後差別確定水腫程度。通過比較未給藥組動物與給藥組動物水腫程度的差別確定抑制率。結果見表1。
(2)抗炎作用(反向被動阿圖斯反應)
應用6隻一組JclSD大白鼠(7周齡，雄性)。乙醚麻醉後剪去動物背部毛髮，向每隻試驗動物尾部靜脈注射1ml 0.5%卵清蛋白的生理鹽水溶液，然後在背部左右兩邊真皮注射0.1ml兔抗卵清蛋白抗血清，再在左邊真皮注射0.1ml生理鹽水。3小時後，給每隻動物靜脈注射1ml 1%伊凡斯氏蘭生理鹽水。30分鐘後，將試驗動物剝去表皮，測量每個蘭色斑點的面積(mm2)。在注射卵清蛋白前1小時按12.5mg/kg的劑量口服試驗藥物。比較試驗組與對照組蘭色斑點面積確定抑制率。結果見表1。
實驗例2
止痛作用(苯醌翻滾法)
用10隻一組SlcICR小白鼠(4周齡，雄性)，按Siegmund等人的方法(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，95，729(1957))研究止痛作用。按50mg/kg劑量口服試驗藥物，30分鐘後，按每10g體重0.1ml的比例腹膜內注射0.02%苯醌水溶液。記下注射後20分鐘內動物翻滾的次數。比較未給藥組合物與給藥組動物反應的次數確定翻滾抑制率。結果見表1。
表1
化合物(Ⅰ)的止痛和抗炎作用
化合物(Ⅰ)抑制率(%)
制反向被角叉菜苯醌翻
備動阿圖膠水腫滾法
例 R1R2R3A 斯反應 法
29 烯丙基 烯丙基 H CH2CH273＊＊＊ 79＊＊＊ 80＊＊a)
45烯丙基烯丙基HCH＝CH74＊＊＊85＊＊＊87＊＊
13 丙基 丙基 H CH2CH265＊＊ 97＊＊ 95＊＊＊
44丙基丙基HCH＝CH91＊＊＊90＊＊96＊＊＊
33 丙基 丙基 丙醯基 CH2CH287＊＊ 87＊＊ 77＊＊
18 丙基 烯丙基 H CH2CH287＊＊ 93＊＊ 90＊＊
49丙基烯丙基HCH＝CH88＊＊＊80＊＊80＊＊＊
43丙基丁基HCH＝CH90＊＊109＊＊89＊＊＊
40 丙基 丁基 乙醯基 CH2CH269＊＊ 82＊＊ 89＊＊＊
48丙基異丁基HCH＝CH93＊＊＊95＊＊91＊＊
6 丙基 戊基 H CH2CH271＊＊＊ 105＊＊ 96＊＊＊
50丙基戊基HCH＝CH79＊＊78＊＊89＊＊＊
17 丙基 異戊基 H CH2CH273＊＊ 83＊＊ 79＊＊
46丁基丁基HCH＝CH70＊＊＊90＊＊＊96＊＊＊
7 乙基 乙基 H CH2CH242＊＊ 99＊＊ 52＊＊
10 丙基 乙基 H CH2CH236＊＊ 100＊＊ 87＊＊
2 丙基 丁基 H CH2CH265＊＊＊ 103＊＊ 100＊＊＊
3 丁基 丁基 H CH2CH268＊＊ 100＊＊ 98＊＊
1 丙基 丁基 甲基 CH2CH232＊ 70＊＊ 97＊＊＊
23 丙基 丁基 乙醯基 CH2CH269＊＊＊ 82＊＊ 89＊＊＊
a)＊統計學上有顯著差異(p＜0.05)
＊＊統計學上有顯著差異(p＜0.01)
＊＊＊統計學上有顯著差異(p＜0.001)
實施例3
使用10隻一組BALB/c小白鼠(7周齡，雄性)。給每隻小白鼠尾靜脈注入加熱致死的瘡皰丙酸桿菌，劑量為1mg/鼠。7天後，給每隻鼠靜脈注射由腸炎沙門氏菌得到的LPS(10μg/鼠)，以便引起急性肝衰竭。通常，注射了LPS的鼠90%～100%在24小時內死亡。用此模型可以測試每個化合物。將表2所示每個化合物(Ⅰ)懸浮於5%阿拉伯膠媒液中，並在注射LPS前1小時按0.3mg/kg的劑量給動物口服。48小時後測定小白鼠死亡數。對照組小白鼠在服用LPS前1小時口服5%阿拉伯膠媒液。結果見表2。
表2表明，化合物(Ⅰ)明顯地防止小白鼠死於急性肝衰竭。
表2
化合物(Ⅰ)對由瘡皰丙酸桿菌-LPS引起的急性肝衰竭的效果
化合物(Ⅰ)抗致死的效果小白鼠死亡數
(有效率%)
製備例 R1R2對照a) 化合物(0.3mg/kg，口服)
45烯丙基烯丙基100(100＊＊b))
44丙基丙基100(100＊＊)
49丙基烯丙基103(70＊＊)
43丙基丁基100(100＊＊)
48丙基異丁基101(90＊＊)
50丙基戊基101(90＊＊)
46丁基丁基102(80＊＊)
a)對照組動物僅服用5%阿拉伯膠媒液
b)＊＊表示統計學上有顯著差異(P＜0.01)
實驗例4
使用5隻一組JclWistar大白鼠(5周齡，體重90～110g，雄性)和5隻一組JclICR小白鼠(5周齡，體重25～30g，雄性)。前一組每隻按10ml/kg口服試驗化合物(250mg/kg)，而後一組每隻按20ml/kg口服試驗化合物(500mg/kg)。這些口服劑均為5%阿拉伯膠媒液的懸浮液。一周後，記錄死亡動物數。結果見表3。
表3
製備例小白鼠大白鼠
(500mg/kg，口服)(250mg/kg，口服)
1300
4000
權利要求
1、具有下式的化合物或它的鹽，
其中，R1，R2各自獨立地代表脂肪族烴基；R3為氫、脂肪族烴基或醯基；A是可以被取代的C2-4二價烴鏈。
2、根據權利要求1所述的化合物，其中R1和R2獨立地代表C1-8烷基或C2-8鏈烯基;R3是氫、C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C1-6烷醯基、被取代或未被取代的苯甲醯基C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基或甲醯基;A是C2-4亞烷基或C2-4亞鏈烯基，兩者均可被C1-3烷基、囟素、硝基、氧或苯基取代，而其中的苯基本身又可被氨基、硝基、羥基、甲氧基和甲基中的1至2個取代。
3、根據權利要求1所述的化合物，其中R1和R2獨立地代表C2-5烷基或C2-5鏈烯基。
4、根據權利要求1所述的化合物，其中R1和R2獨立地代表C2-5烷基。
5、根據權利要求1所述的化合物，其中R3是氫、C1-3烷基、C1-6烷醯基或C1-4烷氧基羰基。
6、根據權利要求1所述的化合物，其中R3是氫。
7、根據權利要求1所述的化合物，其中A是由下式表示的烴鏈，
式中R4和R5獨立地代表氫、脂肪族烴基、被取代或未被取代的芳香烴基或囟素;n′是整數0～2，或者是由下式表示的烴鏈，式中n為整數1～3。
8、根據權利要求7所述的化合物，其中R4和R5獨立地代表C1-3烷基、囟素或者被氨基、硝基、羥基、甲氧基和甲基中的1至2個取代的苯基。
9、根據權利要求1所述的化合物，其中A是在α-位氧代的C2-4亞烷基或C2-4亞鏈烯基。
10、根據權利要求1所述的化合物，其中A是由C1-3烷基、囟素或苯基取代的C2-4亞烷基或C2-4亞鏈烯基，其中的苯基未被取代或被氨基、硝基、羥基、甲氧基和甲基中的1至2個所取代。
11、根據權利要求1所述的化合物，其中A是二亞甲基或乙烯撐。
12、根據權利要求1所述的化合物，其中A是乙烯撐，R3是氫。
13、根據權利要求1所述的化合物或它的可藥用鹽，其中R1和R2獨立地代表C3-5烷基;R3是氫、乙醯基、丙醯基或甲氧基羰基;A是二亞甲基或乙烯撐。
14、根據權利要求13所述的可藥用鹽，該鹽是與可藥用的酸形成的鹽。
15、根據權利要求1所述的化合物，該化合物是6-丁基-8-丙基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮。
16、根據權利要求1所述的化合物，該化合物是6-戊基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]吡啶-7，9(6H，8H)-二酮。
17、根據權利要求1所述的化合物，該化合物是6，8-二異丁基-1-甲基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮。
18、根據權利要求1所述的化合物，該化合物是6，8-烯丙基-1-丙醯-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9-(6H，8H)-二酮。
19、根據權利要求1所述的化合物，該化合物是6，8-二丙基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮。
20、根據權利要求1所述的化合物，該化合物是6，8-二丁基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮。
21、製備下式化合物或其鹽的方法，
式中R1和R2獨立地代表脂肪族烴基;R3是氫、脂肪族烴基或醯基;A是可以被取代的C2-4二價烴鏈。該方法包括
(a)在鹼存在下，使具有如下式(Ⅱ)的化合物發生閉環反應，得到式(Ⅰa)化合物，
式Ⅱ中R1、R2和R3意義同上，X是囟素，n是整數1～3。
式(Ⅰa)中R1、R2、R3和n意義同上，或
(b)使式(Ⅰb)化合物烷化或醯化，得到式(Ⅰe)化合物，
式(Ⅰb)中R1、R2和n意義同上
式(Ⅰe)中R1、R2、R3和n意義同上，條件是R3不是氫，或
(c)在鹼存在下，使式(Ⅲ)化合物進行內醯胺成環反應，得到式(Ⅰd)化合物，
式(Ⅲ)中R1、R2、R3和n意義同上，R8是低級烷基，
式(Ⅰd)中R1、R2、R3和n意義同上，或
(d)使式(Ⅰc)化合物進行脫氫反應，得到式(Ⅰf)化合物，
式(Ⅰc)中R1、R2和R3意
式(Ⅰf)中R1、R2和R3意義同上，或
(e)在鹼存在下使式(Ⅱa)化合物進行閉環反應，直接得到式(Ⅰf)化合物，
式(Ⅱa)中R1、R2、R3和X意義同上，
式(Ⅰf)中R1、R2和R3意義同上，或
(f)在脫水劑存在下，使式(ⅩⅥ)化合物反應，生成式(Ⅰg)化合物，
式(ⅩⅥ)中R1、R2和n意義同上，
式(Ⅰg)中R1、R2和n意義同上，如果需要，再使式(Ⅰg)化合物醯化或烷化，生成式(Ⅰi)化合物，
式(Ⅰi)中R1、R2、R3和n意義同上，但R3不能是氫，或
(g)在酸性或鹼性條件下，使式(ⅩⅤ)化合物脫水，得到式(Ⅰh)化合物，
式(ⅩⅤ)中R1、R2和R3意義同上，R4和R5獨立地代表氫、脂肪族烴基、被選擇性地取代的芳香烴基或囟素，n′是整數0～2，
式(Ⅰh)中R1、R2、R3、R4、R5和n′意義同上，如果需要，使式(Ⅰh)化合物氫化，得到式(Ⅰj)化合物，
式(Ⅰj)中R1、R2、R3、R4、R5和n′意義同上，和
(h)若需要，將所得式(Ⅰ)化合物轉化成它的鹽。
22、根據權利要求21所述的方法，其中產物是式(Ⅰ)化合物，式中R1和R2各自獨立地是C1-8烷基或C2-8鏈烯基;R3是氫、C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C1-6烷醯基、取代或未取代的苯甲醯基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基或甲醯基;A是被C1-3烷基、囟素、硝基、氨基、氧代或苯基取代的C2-4亞烷基或C2-4亞鏈烯基，其中苯基未被取代或被氨基、硝基、羥基、甲氧基和甲基之中的1至2個取代。
23、根據權利要求21所述的方法，其產物是式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2獨立地代表C2-5烷基或C2-5鏈烯基。
24、根據權利要求21所述的方法，其產物是式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2獨立地代表C2-5烷基。
25、根據權利要求21所述的方法，其產物是式(Ⅰ)化合物，其中R3是氫、C1-3烷基、C1-6烷醯基或C1-4烷氧基羰基。
26、根據權利要求21所述的方法，其產物是式(Ⅰ)化合物，其中R3是氫。
27、根據權利要求21所述的方法，其產物是式(Ⅰ)化合物，其中A是由下式表示的烴鏈
式中R4和R5獨立地代表氫、脂肪族烴基、取代或未取代的芳香烴基或囟素，n′是整數0～2;A或者是由下式表示的烴鏈，
式中n是整數1～3。
28、根據權利要求27所述的方法，其中R4和R5獨立地代表C1-3烷基、囟素或者未被取代或被氨基、硝基、羥基、甲氧基和甲基中的1或2個所取代的苯基。
29、根據權利要求21所述的方法，其產物是式(Ⅰ)化合物，其中A是在α-位氧代的C2-4亞烷基或C2-4亞鏈烯基。
30、根據權利要求21所述的方法，其產物是式(Ⅰ)化合物，其中A是被C1-3烷基、囟素或苯基取代的C2-4亞烷基或C2-4亞鏈烯基，其中苯基又可以被氨基、硝基、羥基、甲氧基和甲基中的1或2個取代。
31、根據權利要求21所述的方法，其產物是式(Ⅰ)化合物，其中A是二亞甲基或乙烯撐。
32、根據權利要求21所述的方法，其產物是式(Ⅰ)化合物，其中A是乙烯撐，R3是氫。
33、根據權利要求21所述的方法，其產物是式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽，其中R1和R2獨立地代表C3-5烷基;R3是氫、乙醯基、丙醯基或甲氧基羰基;A是二亞甲基或乙烯撐。
34、根據權利要求33所述的方法，其中可藥用的鹽是與可藥用的酸形成的鹽。
35、根據權利要求1所述的化合物，該化合物是6-丁基-8-丙基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮。
36、根據權利要求1所述的化合物，該化合物是6-戊基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮。
37、根據權利要求1所述的化合物，該化合物是6，8-二異丁基-1-甲基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮。
38、根據權利要求1所述的化合物，該化合物是6，8-二烯丙基-1-丙醯基-2，3-二氫-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]吡啶-7，9(6H，8H)-二酮。
39、根據權利要求1所述的化合物，該化合物是6，8-二丙基-1H-咪唑並[2′，1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮。
40、根據權利要求1所述的化合物，該化合物是6，8-二丁基-1H-咪唑並[2′1′∶5，1]吡唑並[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮。
41、適宜於抗炎、止痛、解熱、抗過敏或抗牛皮癬的藥用組合物，該組合物中含有
(a)有效成分，即有效量的由權利要求1～20之中任何一項所述的化合物或它的鹽，和
(b)藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
42、適合於作為保肝劑的藥用組合物，該組合物中含有
(a)有效成分，即有效量的由權利要求1～20之中任何一項所述的化合物或它的鹽，和
(b)藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
43、治療或改善哺乳動物慢性風溼性關節炎、腰痛、頸-肩-臂綜合症或牛皮癬的方法，該方法包括用有效量的由權利要求1～20中的任一項所述的化合物或它的鹽，或者用由權利要求41所述的藥用組合物對哺乳動物給藥。
44、治療或預防哺乳動物肝損傷的方法，該方法包括用有效量的由權利要求1～20中任何一項所述的化合物或它的鹽，或者用權利要求42所述的藥用組合物對哺乳動物給藥。
45、應用由權利要求1～20中任何一項所述化合物或其鹽，或由權利要求41和42所述的藥用組合物治療哺乳動物。
46、應用由權利要求1～20中任何一項所述化合物或其鹽，或由權利要求41所述藥用組合物配製的具有抗炎、止痛、解熱、抗過敏或抗牛皮癬作用的藥劑。
47、應用由權利要求1～20中任何一項所述化合物或其鹽，或由權利要求42所述藥用組合物配製的具有保肝作用的藥劑。
全文摘要
由式(I)表示的新的三環稠合的密啶類衍生物其鹽可以作抗炎劑、止痛劑、解熱劑、抗過敏劑、抗牛皮癬劑和保肝劑等，式中R1和R2獨立地代表脂肪族烴基；R3是氫、脂肪族烴基或醯基；A是可被取代的C2-4二價烴鏈。
文檔編號C07D487/14GK1031843SQ8810632
公開日1989年3月22日 申請日期1988年8月31日 優先權日1987年8月31日
發明者仲建彥, 西條武俊, 佐藤宏 申請人:武田藥品工業株式會社