3-(2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物及其製法與應用的製作方法

2023-10-09 10:48:39

專利名稱：3-(2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物及其製法與應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及氮雜吲哚啉-2-酮衍生物，尤其是涉及3-(2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚 啉-2-酮為母核的新型衍生物，其製備方法及含有它們的活性成分的藥物組合物以及在制 備改善和治療癌症的藥物製劑中的應用。
背景技術：
惡性腫瘤是人類常見的重大疾病之一，腫瘤細胞增長快、易變異。從而產生的多藥 耐藥往往會導致化療失敗，因此，臨床上應用抗腫瘤藥物遠不能滿足治療的要求，也由此對 抗腫瘤藥物的研究日益受到世界範圍的廣泛重視。人們通過控制血管生成的方式治療腫瘤，得到了血管生成抑制劑類藥物，此類藥 物不會引起普通抗腫瘤藥物所導致的問題，其中包括副作用和耐藥性，因為作用的是活性 生物的內皮細胞，因此不會出現耐藥性的問題，並且期望通過在治療中與其它常規抗腫瘤 藥物聯合給藥產生協同作用。有關的研究注意到了並開發出以3_(取代吡咯-2-亞甲基)_吲哚-2-酮為母 核的化合物，是一類具有良好抗癌活性的化合物，如(W02001060814)、(W02003035009)、 (W02005053686)、 (W02006052936A2)、 (W02007085188A1)或(W02007085205A1)等。這 類化合物對血管內皮生長因子(VEGF)和血小板衍生生長因子(PDGF)有抑制作用，從而 截止和幹擾腫瘤細胞的擴散、遷移、分化。其代表性藥物為Sutent(US2003125370)或 (W02002096361)及Sunitinib (W02001060814)等，對多種腫瘤有明顯的抑制作用，臨床用 於治療標準治療無效或不能耐受的惡性胃腸道間質瘤或轉移性腎細胞癌等。國內也有公 開的相似化合物專利報導，如(200710039248. 9)、(200780018662. X)或(200810163167. 4)等。然而，仍然需要開發研製具有低毒性和高效性的小分子化合物。本發明人經過 多年的篩選與試驗研究，終於成功合成了具有新型結構的3-(2_吡咯亞甲基)氮雜吲哚 啉-2-酮衍生物，從而完成了本發明。本發明的3-(2_吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物的結構重要特點是，在其 吲哚啉-2-酮的六元芳香環中的4、5、6或7位雜有一個氮原子，四種類型的氮雜吲哚啉，各 具有相似物理性質和化學性質，並且含同一類母核結構的衍生物。同時研究得到了製備其 各種衍生物的合成方法，其化學性質穩定，化學極性比吲哚啉-2-酮衍生物更大，其LOG-P 值等符合小分子藥物的特徵。動物實驗表明四種類型的氮雜吲哚啉都具有較強的生物活 性，其部分化合物的活性甚至比臨床常用的抗腫瘤藥物環磷醯胺相近或更強。

發明內容
本發明的目的在於提供一類新型的3- (2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物 或其可藥用鹽；
本發明的另一個目的在於提供3- (2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物的制 備方法；本發明的進一步目的是提供含有3- (2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物活 性成分的藥物組合物及其在製備改善和治療癌症的藥物製劑中的應用。按照本發明所述的如下述通式⑴表示的3-(2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮 衍生物或其可藥用鹽
權利要求
1.如下述通式(I)表示的3-(2_吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物或其可藥用鹽
2.根據權利要求1所述的3-(2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物，其特徵在於 其中A1表示一H、— OH, -NH2X1 C4烷氧基、Q C4烷基氨基、C1 C4 二烷基氨基、一
3.根據權利要求1所述的3-(2_吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物，其特徵在於其中A1表示一 H、— 0H, 一 NH2、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨
4.根據權利要求1所述的3-(2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物，其特徵在於 其中A1如權利要求1所述定義，A2在芳香環中表示N，A3、A4和A5在芳香環中均表示C-H。
5.根據權利要求1所述的3-(2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物，其特徵在於 其中A1如權利要求1所述定義，A3在芳香環中表示N，A2, A4和A5在芳香環中均表示C-H。
6.根據權利要求1所述的3-(2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物，其特徵在於 其中A1如權利要求1所述定義，A5在芳香環中表示N，A2, A3和A4在芳香環中均表示C-H。
7. 一種根據權利要求1所述的3-(2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物的製備方 法，其特徵在於如下反應的步驟
8.對黑色素瘤及Lewis肺癌細胞瘤株具有抑制作用的藥物組合物，其中含有治療有效 量的權利要求1所述的3-(2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物的活性成分和藥學上 可接受的載體。
9.根據權利要求1所述的3-(2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物在製備改善和 治療惡性腫瘤的藥物製劑中的應用。
全文摘要
本發明涉及下述通式(I)表示的3-(2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物或其可藥用鹽，其中A1表示-H、-OH、-NH2、-CN、-X、含有1～2個N的5～6元飽和雜環氨基、C1～C6烷基氨基、C1～C6二烷基氨基、氨基烷基氨基、羥基烷基氨基、滷代烷基氨基、羧基烷基氨基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基或C1～C6烷氧基，A2、A3、A4和A5在芳香環中一個表示N、其它均表示C-H或其中一個表示N、一個表示C-X、兩個表示C-H。其製備方法及含有它們的活性成分的藥物組合物以及在製備改善和治療惡性腫瘤的藥物製劑中的應用。
文檔編號A61K31/496GK102115472SQ201010010039
公開日2011年7月6日 申請日期2010年1月4日 優先權日2010年1月4日
發明者李嘉和, 王穎實, 胡建兵 申請人:深圳市天和醫藥科技開發有限公司