一種防治低血鉀症的藥物組合物的製作方法

2023-10-30 07:12:32

專利名稱：一種防治低血鉀症的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物，特別是涉及一種含有枸櫞酸鉀的防治低血鉀症的藥物組合物。
缺鉀是臨床普遍存在的現象，缺鉀可引起嚴重後果。糾正缺鉀現象，除積極治療引起缺鉀的原發病和儘快恢復病人的正常飲食外，常需補充鉀鹽。而補鉀方式以口服最為方便和安全。目前，臨床常用的口服補鉀藥是氯化鉀類及有機酸鉀。其中，氯化鉀類補鉀藥不僅具有鹹澀異味感，而且刺激胃腸道。而單純的有機酸鉀補鉀藥，雖可改善對胃腸的刺激腐蝕作用，但口感差，也有鹹澀異味，病人難以接受。
本發明的目的在於提供一種無鹹澀味、清甜爽口、不刺激和腐蝕胃腸道的補鉀藥物組合物。
本發明提供了一種含有枸櫞酸鉀的防治低血鉀症的藥物組合物。該組合物的配方中，有效成分及其重量百分比範圍是枸櫞酸鉀 70-86.5％枸櫞酸8-24.5％矯味劑0.5-5％；其優選重量百分比範圍是枸櫞酸鉀 72-81％枸櫞酸15.5-22％
矯味劑1.5-3.5％；其最佳重量百分比是枸櫞酸鉀 73％枸櫞酸17％矯味劑2％本發明使用的矯味劑是甜菊素、香甜素、蔗糖、甘草酸二鈉、甜蜜素、木糖醇、阿斯巴甜等。
本發明藥物組合物中還含有賦形劑，賦形劑佔組合物總重量的百分比是5-21.5％，優選重量百分比是7-12％，最佳重量百分比是8％。本發明使用的賦形劑可以是糊精、澱粉、羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素等。
本發明藥物組合物的劑型是顆粒劑。按下列方法製備將枸櫞酸鉀、枸櫞酸、矯味劑和賦形劑共1000g，按比例分別稱取，乾燥後混合均勻，按常規製藥工藝製成顆粒劑。分裝成500袋，每袋2g。
實施例中各組分比例見下表。
各組分用量<
>本發明藥物組合物的藥效實驗實驗目的通過觀察本發明藥物組合物對正常大鼠以及呋喃苯胺酸引起的低鉀血大鼠血清鉀濃度的影響，證明了本發明藥物組合物的補鉀作用，為藥物組合物的臨床研究提供實驗依據被檢藥物按實施例6配比製成的顆粒劑陽性對照藥物臨床常用氯化鉀實驗動物Wistar大鼠，體重200-300g，雌雄各半(購於中國醫學科學院藥物所實驗動物中心，合格證號9209R018)。
實驗方法及主要實驗步驟1．本發明藥物組合物對正常大鼠血清鉀濃度的影響取大鼠50隻，隨機分成5組，每組10隻大鼠，一組為賦形劑對照組，一組為氯化鉀對照組，另三組分別為不同濃度的本發明藥物組合物組。大鼠禁食12h後，按ig法使用上述藥物或生理鹽水5ml/kg(與臨床擬用藥途徑一致)，用藥前及用藥後0.5、1、2、4、6h分別剪尾尖取血1-1.5ml，離心30min(3500r/min)，取血清0.3-0.5ml，用離子選擇電極法測定血清鉀離子濃度，結果用X±SD表示，然後進行分析。
2．本發明藥物組合物對呋喃苯胺酸引起的大鼠低鉀血症的拮抗作用取大鼠60隻，雌雄各半，隨機分成6組，每組10隻大鼠，這6組分別為(ⅰ)生理鹽水(ip)+賦形劑(ig)組；(ⅱ)呋喃苯胺酸(ip)組+賦形劑(ig)組；(ⅲ)呋喃苯胺酸(ip)+氯化鉀(ig)組；(ⅳ,ⅴ,ⅵ)呋喃苯胺酸(ip)+本發明藥物組合物(低，中，高劑量ig)組。實驗前，剪尾取血1-1.5ml，測定用藥前的血清鉀水平，然後，ip呋喃苯胺酸20mg/kg或生理鹽水，每日2次，共3天，注射溶劑為2ml/kg，同時ig氯化鉀0.10g/kg或本發明藥物組合物0.07、0.14、0.28g/kg或賦形劑，每日3次，共3天，給藥溶劑為5ml/kg，第4天，禁食12h，而後剪尾尖取血1-1.5ml，測定用藥後血清鉀水平。血液處理方式、血清鉀的測定方法以及結果處理同1。
實驗結果1．本發明藥物組合物對正常大鼠血清鉀濃度的影響用藥前後的不同時間血清鉀濃度的變化(mmol/L
注*p＜0.05**p＜0.01(與賦形劑組比較)2．本發明藥物組合物對呋喃苯胺酸引起的大鼠低鉀血的拮抗作用見下表用藥後血清鉀濃度
注**p＜0.01(與呋喃苯胺酸+賦形劑組相比)；ΔΔp＜0.01(與生理鹽水+賦形劑組相比)實驗結論通過研究本發明藥物組合物對正常大鼠以及呋喃苯胺酸引起的低血鉀症大鼠血清鉀濃度的影響，證明本發明藥物組合物具有可靠的補鉀作用，可用於鉀缺乏症或低鉀血症的預防和治療。本發明藥物組合物的毒性實驗實驗目的觀察本發明藥物組合物的毒性，為臨床安全用藥提供依據。
實驗材料1．藥物按實施例6配比製成的顆粒劑2．動物昆明種小鼠，體重20±2g，雌雄各半，由山東省實驗動物中心提供。
實驗方法和實驗結果將本發明藥物組合物配成濃度為21.5％的溶液，灌胃給藥，按0.8ml/20g體重給藥。
將60隻小鼠均衡隨機的分成6組，每組10隻，按體重給藥。給藥6min左右，動物出現中毒症狀，開始是躁動不安，繼而出現呼吸困難而死亡。大劑量組動物均在15min內全部死亡。其餘死亡動物在3h內死亡，對存活動物觀察7天，觀察期間水、食任意服用。結果表明，本發明藥物組合物的LD50為4.32g/kg，其95％可信限為3.58-5.20g/kg。本發明藥物組合物的臨床實驗實驗目的驗證本發明藥物組合物的補鉀療效以及不良反應。
實驗方法與設計適應症低鉀血症患者人選標準年齡18-65歲；空腹血鉀≤3.5mmol/L臨床驗證設計收集患者200例，隨機分成2組，每組100例，分別為本發明藥物組合物組與氯化鉀組，兩組受試患者的年齡、性別、用藥前血鉀以及其它電解質水平相似。使用的本發明藥物組合物為1.45g/包，與1g氯化鉀含量相當，對照藥物是10％的氯化鉀溶液。兩組受試者分別服用藥物組合物2包/次，以及10％氯化鉀溶液20ml/次，每日3次，共6天。在用藥前、用藥第4天以及實驗結束次日清晨空腹抽取靜脈血，測定有關生化指標。
驗證結果兩組患者的一般資料本發明藥物組合物組100例，男48例，女52例，平均年齡52.0±13.5歲；氯化鉀組100例，男56例，女44例，平均年齡50.3±14.4歲，兩組患者各年齡段例數構成比見下表1。兩組患者性別、年齡等條件一致，無顯著性差異，具有可比性。
表1兩組患者各年齡段例數年齡本發明藥物組合物組氯化鉀組(歲)例數構成比(％)例數構成比(％)18- 2020 131335- 2727 262650-60 5353 6161兩組相比無顯著性差異。
兩組患者用藥前後生化指標見下表2。
表2兩組患者用藥前後生化指標(均數±標準差)組別觀察指標 用藥前用藥3天 用藥6天本組K+(mmol/L)3.10±0.293.75±0.48***4.16±0.55***發合Na+(mmol/L) 136.0+7.9 137.9±6.2***138.6±3.9***明物Cl-(mmol/L) 100.1±9.7101.3±7.3**103.2±5.9**藥組Mg2+(mmol/L) 1.05±0.201.14±0.27**1.5±0.23**物 CO2-CP(mmol/L)24.2±3.9 24.5±4.023.9±3.2BUN(mmol/L)6.0±4.9 6.2±4.7 6.1±4.3Cr(mmol/L) 83.7±37.677.3±33.3 80.5±37.9氯 K+(mmol/L)3.14±0.233.52±0.31***3.95±0.49***化 Na+(mmol/L) 134.7±5.8135.4±4.4***138.5±4.4***鉀 Cl-(mmol/L) 99.2±8.5 100.9±7.7***103.7±6.2***組 Mg2+(mmol/L) 1.09±0.291.13±0.26 1.14±0.26ΔCO2-CP(mmol/L)24.4±3.5 24.3±3.324.0±3.4BUN(mmol/L)5.4±3.3 5.5±2.7 5.5±3.0Cr(mmol/L) 76.2±33.971.8±31.1 76.2±34.9*p＜0.05**p＜0.01***p＜0.001 Δp=0.05與用藥前比較注Mg2+本發明藥物組合物組n=35，氯化鉀組n=37；其餘指標各組n=100用藥前兩組患者各項血生化指標無顯著差異。兩組患者用藥3天與6天後，血鉀濃度均比用藥前顯著升高，其它指標中Na+,Cl-與Mg2+也有不同程度的升高。
兩組患者的臨床療效見下表。
兩組患者臨床療效組別總觀察 顯效 有效 無效例時間 例數 百分率 例數 百分率例數 百分率 RiditU數(％)(％) (％)本發明 1003天4242 28 28 3030 2.893**藥物組6天8585 11 11 4 4 2.053*合物組氯化 1003天2424 27 27 4949鉀組 6天6868 25 25 7 7*p＜0.05**p＜0.01 與氯化鉀組比較用藥3天與6天後，比較兩組患者的補鉀療效，則本發明藥物組合物組優於氯化鉀組。兩組患者用藥後的不良反應見下表。
兩組患者不良反應不良反應 本發明藥物組合物組氯化鉀組人次 發生率(％)人次發生率(％)異味感 3 3 29 29**噁心6 6 27 27**嘔吐0 0 44**食欲不振2 2 16 16**上腹不適7 7 31 31**腹痛0 0 11腹瀉1 1 11不良反應出現頻率(人)15 15 54 54***p＜0.05**p＜0.01兩組相比用藥後，本發明藥物組合物組中患者所產生的異味感、噁心、嘔吐、食欲不振、上腹不適以及總不良反應出現頻率均明顯低於氯化鉀組，兩組相比具有顯著差異。由此表明，本發明藥物組合物組出現的消化系統不良反應明顯低於10％氯化鉀組。用藥後，兩組患者的肝功、腎功以及血、尿、大便常規檢查均未見異常或惡化。
實驗結論本發明藥物組合物具有良好的補鉀療效，與10％氯化鉀溶液相比，前者補鉀效果優於後者，而不良反應發生率明顯低於後者，本發明藥物組合物臨床耐受性良好，患者易於接受，補鉀療效肯定。
權利要求
1．一種防治低血鉀症的藥物組合物，其特徵為含有枸櫞酸鉀70-86.5％、枸櫞酸8-24.5％、矯味劑0.5-5％(重量百分比)。
2.權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於各組分的優選重量百分比為枸櫞酸鉀72-81％、枸櫞酸15.5-22％、矯味劑1.5-3.5％。
3．權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於各組分的最佳重量百分比為枸櫞酸鉀73％、枸櫞酸17％、矯味劑2％。
4．權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於還含有重量百分比為5-21.5％的賦形劑。
5．權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於所述矯味劑是甜菊素、香甜素、蔗糖、甘草酸二鈉、甜蜜素、木糖醇、阿斯巴甜。
6．權利要求4所述的藥物組合物，其特徵在於所述賦形劑是糊精、澱粉、羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素。
全文摘要
本發明涉及了一種防治低血鉀症的藥物組合物,該藥物組合物中含有重量百分比為70—86.5%枸櫞酸鉀、8—24.5%枸櫞酸、0.5—5%矯味劑。本發明藥物組合物是顆粒製劑。本發明藥物組合物經藥效、毒理試驗證明,具有可靠的補鉀作用;經臨床實驗證明,本發明藥物組合物清甜爽口,無鹹澀味,對胃腸道無刺激作用,補鉀效果良好。
文檔編號A61K47/12GK1236613SQ9910021
公開日1999年12月1日 申請日期1999年1月21日 優先權日1998年5月26日
發明者薛雲麗, 蘇卡加, 劉殿波 申請人:煙臺綠葉製藥有限公司