一種預防骨質疏鬆和延緩衰老的製劑及其製備方法

2023-10-30 01:30:52 2

專利名稱：一種預防骨質疏鬆和延緩衰老的製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥製劑及其製備方法，特別是涉及一種增加骨密度，預防骨質疏鬆和延緩衰老的複方製劑及其製備方法。
背景技術：
骨質疏鬆症系由多種原因引起的一種骨病，隨著人口壽命的延長和社會老齡化，骨質疏鬆使越來越多的人深受其害。統計資料顯示，我國現有此類患者有八九千萬人，不僅影響患者的生命質量，也給國家及患者家庭帶來了巨大的經濟重負。目前用於防治的藥物主要有雌激素類和鈣製劑。但是由於雌激素替代治療與乳腺癌發生的關係尚存在爭議，對於婦女使用雌激素防治骨質疏鬆需要權衡利弊，慎之又慎。而鈣製劑的吸收又是目前需要解決的問題。防治骨質疏鬆是一個長久的過程，由於用藥時間長，所選擇的藥物尤其應視安全性為第一位。

發明內容
本發明目的在於提供一種增加骨密度，預防骨質疏鬆和延緩衰老的複方製劑及該複方製劑的製備方法。
本發明目的是通過如下技術方案實現的本發明製劑是由如下原料組成生地100-300重量份，茯芩100-300重量份，山藥100-300重量份，大豆異黃酮2-6重量份，碳酸鈣10-26重量份，維生素D 3500-6500IU。
上述原料優選配比為生地150-250重量份，茯芩150-250重量份，山藥150-250重量份，大豆異黃酮2.5-4.5重量份，碳酸鈣14.5-18.5重量份，維生素D 4000-5000IU。
本發明製劑可加入輔料製成片劑、膠囊、口服液、顆粒劑等臨床可接受的劑型；所述輔料包括溶劑、崩解劑、矯味劑、防腐劑、著色劑、粘合劑、潤滑劑、基質等。
本發明具體製備工藝如下
稱取配方量的大豆異黃酮、碳酸鈣、維生素D，粉碎、過100目篩，得細粉備用；稱取配方量的生地、茯苓、山藥，依次加入7-9、6-8、5-7倍水，煎煮三次，從沸騰時起計時，分別為1.5-2.5小時、0.5-1.5小時、0.5-1.5小時，合併煎液，過濾，除渣；濾液減壓濃縮至d＞1.2的稠膏，置真空乾燥器內50～60℃低溫乾燥，乾燥至水分＜3％r的幹膏，將幹膏粉碎，藥粉過80-100目篩，備用；將上述的備用藥粉混合均勻；以微波滅菌，其滅菌條件為功率3～5千瓦，頻率2450兆赫，時間為10-20秒，即得。
本發明製備工藝的突出進步和顯著效果在於該複方製劑的成份是常見易得的，製作工藝簡易，成本低廉，療效確切，主要藥效學試驗結果表明具有明確增加骨密度，預防骨質疏鬆和延緩衰老等作用，而且安全無毒。這些藥理作用，通過以下藥效學實驗例得到證實。
實驗例1本複方製劑增加骨密度的作用材料和方法實驗動物體重80克左右的斷乳WISTAR雄性大鼠(二級)，購自中國醫學科學院實驗動物研究所繁殖場，批准號SCXK11-00-0006號。適應一周後，按體重隨機分為五組，每組10隻，自由進食，飲去離子水。
動物分組及劑量選擇試驗設基礎飼料組、碳酸鈣對照組及0.48g/kgBW、0.96g/kgBW、2.88g/kgBW三個劑量的骨疏康膠囊試驗組(分別相當於人體推薦量的5、10、30倍)，該骨疏康膠囊第1組基礎飼料組，每百克飼料含鈣150mg；第2組基礎飼料加碳酸鈣對照組，每百克飼料含鈣340mg；第3組基礎飼料加骨疏康膠囊組(0.48g/kg)，相當於每百克飼料含鈣182mg；第4組基礎飼料加骨疏康膠囊組(0.96g/kg)，相當於每百克飼料含鈣214mg；第5組基礎飼料加骨疏康膠囊組(2.88g/kg)，相當於每百克飼料含鈣340mg；每1000g基礎飼料中含酪蛋白10g 黃豆粉15g 小麥麵粉54g
玉米油或花生油4g 纖維素2g 混合維生素2g氯化膽鹼1g d1-蛋氨酸0.2g澱粉11g混合鹽2.6g實驗結果1、骨疏康膠囊對大鼠體重、身長的影響表1 各組大鼠實驗前後的體重變化組別體重動物數P1P2(Camg/100g飼料) 實驗前 實驗後基礎飼料組(150) 1079.1±1.7364.4±3.8 - -碳酸鈣對照組(340) 1079.0±1.5423.3±4.2**0.000 -0.48骨疏康膠囊(182) 1079.5±1.5365.4±4.0 0.685 -0.96骨疏康膠囊(214) 1079.8±3.9394.8±3.9**0.000 -2.88骨疏康膠囊(340) 1079.4±1.7429.1±3.2**###0.000 0.003P1與基礎飼料組比較 **P＜0.01P2與碳酸鈣對照組比較 ##P＜0.01由表1可見，餵飼大鼠骨疏康膠囊12周後，骨疏康膠囊0.96、2.88g/kg劑量組大鼠體重明顯高於基礎飼料組(P＜0.01)，2.88g/kg劑量組與碳酸鈣對照組比較大鼠體重明顯增加(P＜0.05)。
表2各組大鼠實驗前後的身長變化組別身長(cm)動物數 P1P2(Camg/100g飼料) 實驗前 實驗後基礎飼料組(150)10 16.76±0.12 24.40±0.20 --碳酸鈣對照組(340) 10 16.76±0.12 26.56±0.35**0.000-0.48骨疏康膠囊(182)10 16.79±0.15 24.69±0.15**0.003-0.96骨疏康膠囊(214)10 16.76±0.14 26.35±0.23**0.000-2.88骨疏康膠囊(340)10 16.78±0.10 27.06±0.19**0.0000.001P1與基礎飼料組比較 **P＜0.01P2與碳酸鈣對照組比較 ##P＜0.01由表2可見，餵飼大鼠骨疏康膠囊12周後，骨疏康膠囊各劑量組大鼠身長明顯高於基礎飼料組(P＜0.01)；2.88g/kg劑量組與碳酸鈣對照組大鼠身長比較明顯增加(P＜0.01)。
2、骨疏康膠囊對股骨長度及股骨重量的影響表3大鼠股骨長度組別動物數(只) 股骨長度(cm) P1P2(Camg/100g飼料)基礎飼料組(150)103.39±0.02--碳酸鈣對照組(340) 103.35±0.03**0.000-0.48骨疏康膠囊(182)103.41±0.050.042-0.96骨疏康膠囊(214)103.51±0.01**0.000-2.88骨疏康膠囊(340)103.58±0.02**##0.0000.002P1與基礎飼料組比較 **P＜0.01P2與碳酸鈣對照組比較 ##P＜0.01由表3可見，餵飼大鼠骨疏康膠囊12周後，骨疏康膠囊0.96、2.88g/kg劑量組的大鼠股骨長度顯著高於基礎飼料組(P＜0.01)，2.88g/kg劑量組與碳酸鈣對照組比較大鼠股骨長度明顯增加(P＜0.01)。
表4大鼠股骨重量組別動物數(只)股骨重量(g) P1P2(Camg/100g飼料)基礎飼料組(150)101.00±0.02 - -碳酸鈣對照組(340) 101.14±0.02**0.000 -0.48骨疏康膠囊(182)101.05±0.01**0.000 -0.96骨疏康膠囊(214)101.08±0.02**0.000 -2.88骨疏康膠囊(340)101.16±0.02**0.000 0.066P1與基礎飼料組比較 **P＜0.01P2與碳酸鈣對照組比較 ##P＜0.01由表4可見，餵飼大鼠骨疏康膠囊12周後，骨疏康膠囊各劑量組的大鼠股骨重量顯著高於基礎飼料組(P＜0.01)，2.88g/kg劑量組與碳酸鈣對照組比較大鼠股骨重量無顯著差異(P＞0.05)。
3、骨疏康膠囊對大鼠骨密度的影響表5各組大鼠股骨幹骺端骨密度比較組別 動物數 股骨幹骺端骨密度P1P2(Camg/100g飼料) (只) (g/cm2)基礎飼料組(150)100.288±0.002--碳酸鈣對照組(340) 100.300±0.002**0.000-0.48骨疏康膠囊(182)100.293±0.002**0.000-0.96骨疏康膠囊(214)100.300±0.002**0.000-2.88骨疏康膠囊(340)100.305±0.002**##0.0000.000
P1與基礎飼料組比較 **P＜0.01P2與碳酸鈣對照組比較 ##P＜0.01表6各組大鼠股骨中點骨密度比較組別動物數(只) 股骨中點骨密度(g/cm2) P1P2(Camg/100g飼料)基礎飼料組(150) 10 0.273±0.004 --碳酸鈣對照組(340) 10 0.290±0.004**0.000-0.48骨疏康膠囊(182) 10 0.274±0.003 0.588-0.96骨疏康膠囊(214) 10 0.292±0.005**0.000-2.88骨疏康膠囊(340) 10 0.300±0.004**##0.0000.000P1與基礎飼料組比較 **P＜0.01P2與碳酸鈣對照組比較 ##P＜0.0由表5、6可見，餵飼骨疏康膠囊12周後，骨疏康膠囊各劑量組大鼠股骨幹骺端骨密度明顯高於基礎飼料組(P＜0.01)，骨疏康膠囊0.96、2.88g/kg劑量組股骨中點骨密度明顯高於基礎飼料組(P＜0.01)，2.88g/kg劑量組大鼠股骨密度明顯高於碳酸鈣對照組，差異有顯著性(P＜0.01)。
實驗例2複方製劑延緩衰老作用的研究材料和方法分組大鼠實驗分純淨水對照組和低、中、高三個劑量組，劑量如下低劑量組0.5g/kg，相當於推薦日服量的5倍。
中劑量組1.0g/kg，相當於推薦日服量的10倍。
高劑量組3.0g/kg，相當於推薦日服量的30倍。
果蠅實驗分對照組和0.033％、0.070％、0.200％骨疏康膠囊四個劑量組。
動物SD大鼠，雄性，20月齡，體重320±70隱，由廣東省醫用實驗動物場提供，動物合格證號2001A046。顆粒飼料由廣東省醫用實驗動物場提供。
未交配Oregon K黑腹果蠅由上海鐵道大學醫學院提供。
實驗室清潔級，合格證號粵檢字2001C047。室溫22±2度，溼度65％-80％。
儀器恆溫生化培養箱、日立MPF-4型分光螢光光度計、721型分光光度計、3×13CM平底培養管。
給藥途徑大鼠實驗每天按1ml/100g灌胃給予受試物；果蠅實驗將受試物按劑量加入基礎飼料，自由飲食。
基礎飼料玉米粉10％、紅糖13.5％、瓊脂0.09％、苯甲酸0.30％、乾酵母粉1％、水73.85％。調PH5.5。
實驗結果1、骨疏康膠囊對果蠅壽命的影響表7 骨疏康膠囊對雄性果蠅壽命的影響(果蠅數200)組別 劑量 體重半數死亡最高壽命平均壽命對照組 0 705 43.058.8±2.1 43.5±9.5低劑量 0.033 721 50.060.8±1.5**46.9±10.3中劑量I 0.070 702 45.059.9±1.9*43.8±11.1中劑量II0.200 716 43.057.6±2.0 42.8±9.8高劑量 0.600 713 43.058.9±2.6 41.8±10.8F值 7.391(P＜0.01) 7.409(P＜0.01)注**表示與對照組比較P＜0.01，*與對照組比較P＜0.05表8 骨疏康膠囊對雌性果蠅壽命的影響(果蠅數200)組別 劑量 體重 半數死亡 最高壽命平均壽命對照組 089061.0 70.2±0.7 60.3±8.8低劑量 0.03393565.0 73.8±1.2**63.1±9.2*中劑量I 0.07094565.0 74.5±1.1**62.4±9.8中劑量II 0.20093361.0 73.2±1.0**61.1±8.5高劑量 0.60095662.0 71.5±2.4 60.5±7.7F值 31.60(P＜0.01) 3.722(P＜0.05)注**表示與對照組比較P＜0.01，*與對照組比較P＜0.05雄性實驗組的最高壽命，比對照組延長，經統計學處理，0.033％實驗組差異有非常顯著性意義(P＜0.01)，0.070％實驗組差異有顯著性意義(P＜0.05)；實驗組的平均壽命，比對照組延長，經統計學處理，0.033％實驗組差異有非常顯著性意義(P＜0.01)；0.033％、0.070％實驗組雄性果蠅的半數死亡時間分別比對照組延長7天和2天。
雌性實驗組的最高壽命比對照組延長，經統計學處理，0.033％、0.070％、0.200％實驗組差異有非常顯著性意義(P＜0.01)；實驗組的平均壽命比對照組延長，經統計學處理0.033％實驗組差異有顯著性意義(P＜0.05)；0.033％、0.070％、0.600％實驗組雌性果蠅的半數死亡時間分別比對照組延長4天、4天和1天。
結果表明骨疏康膠囊對果蠅具有延長壽命作用。
2骨疏康膠囊對實驗動物血清過氧化脂降解產物丙二醛(MDA)含量的影響表9疏康骨膠囊對實驗動物MDA含量的影響MDA含量(nmol/ml)組別劑量(g/kg)動物數X±SD對照組 0.00 12 4.60±1.13低劑量組0.50 13 3.78±1.29*中劑量組1.00 13 3.55±0.48*高劑量組3.00 13 3.51±0.85**F值3.268(P＜0.05)注**表示與對照組比較P＜0.01，*與對照組比較P＜0.05。
由結果表9可知高劑量組過氧化脂質降解產物丙二醛(MDA)含量比對照組減少，經統計學處理，差異有非常顯著性意義(P＜0.01)，低、中劑量組過氧化脂質降解產物含量比對照組減少，經統計學處理差異有顯著性意義(P＜0.05)。
3骨疏康膠囊對實驗動物血清超氧歧化酶(SOD)活力的影響表10疏康骨膠囊對實驗動物SOD活力的影響SOD活力(NUl/ml)組別 劑量(g/kg)動物數X±SD對照組 0.0012 175.0±8.1低劑量 0.5013 195.6±4.8**中劑量組1.0013 194.6±7.6**高劑量 3.0013 192.7±6.9**F值 23.65(P＜0.01)注**表示與對照組比較P＜0.01。
由結果表10可知各劑量組的SOD活力比對照組增高，經統計學處理，差異均有非常顯著性意義(P＜0.01)。
實施例1複方製劑膠囊的製備方法取大豆異黃酮3.5g，碳酸鈣16.5g，維生素D5000IU，粉碎、過100目篩，得細粉備用；取生地200g，茯芩200g，山藥200g，依次加入8、7、6倍水，煎煮三次，分別從沸騰時起計2小時、1小時、1小時，合併煎液，過濾，除渣；濾液減壓濃縮至d＞1.2的稠膏，置真空乾燥器內50～60℃低溫乾燥，乾燥至水分＜3％r的幹膏，將幹膏粉碎，藥粉過80目篩，備用；將上述的備用藥粉混合均勻；以微波滅菌，其滅菌條件為功率3～5千瓦，頻率2450兆赫，時間為10秒，把上述粉填充到0#膠囊中，每粒0.5克，製成200粒。即得。
實施例2複方製劑片劑的製備方法取大豆異黃酮2.5g，碳酸鈣14.5g，維生素D3750IU，粉碎、過100目篩，得細粉備用；取生地150g，茯芩150g，山藥150g，依次加入8、7、6倍水，煎煮三次，分別從沸騰時起計2小時、1小時、1小時，合併煎液，過濾，除渣；濾液減壓濃縮至d＞1.2的稠膏，置真空乾燥器內50～60℃低溫乾燥，乾燥至水分＜3％r的幹膏，將幹膏粉碎，藥粉過80目篩，備用；將上述的備用藥粉混合均勻；以微波滅菌，其滅菌條件為功率3～5千瓦，頻率2450兆赫，時間為20秒，把上述粉粒經整粒機整粒，壓片，每片重0.5克，製成200片。即得。
實施例3複方製劑膠囊在治療骨質疏鬆的藥物中的應用取生地250g，茯芩250g，山藥250g，大豆異黃酮4.5g，碳酸鈣18.5g，維生素D6250IU，製得膠囊330粒，每粒0.5克，骨質疏鬆患者服用，每次4粒，每日3次。
權利要求
1.一種增加骨密度，預防骨質疏鬆和延緩衰老的複方製劑，其特徵在開該複方製劑由如下原料組成生地100-300g，茯芩100-300g，山藥100-300g，大豆異黃酮2-6g，碳酸鈣10-26g，維生素D3000-7000IU。
2.如權利要求1所述的複方製劑，其特徵在於該複方製劑由如下原料優選配比組成生地150-250g，茯芩150-250g，山藥150-250g，大豆異黃酮2.5-4.5g，碳酸鈣14.5-18.5g，維生素D3500-6500IU。
3.如權利要求1或2所述的藥物組合物，其特徵在於該組合物可以片劑、膠囊劑、顆粒劑。
4.一種增加骨密度，預防骨質疏鬆和延緩衰老的複方製劑，其特徵在於該複方製劑由如下製備工藝實現的取配方量的大豆異黃酮、碳酸鈣、維生素D，粉碎、過100目篩，得細粉備用；稱取配方量的生地、茯苓、山藥，依次加入7-9、6-8、5-7倍水，煎煮三次，分別為1.5-2.5小時、0.5-1.5小時、0.5-1.5小時(沸騰計起)，合併煎液，過濾，除渣；濾液減壓濃縮至d＞1.2的稠膏，置真空乾燥器內50～60℃低溫乾燥，乾燥至水分＜3％r的幹膏，將幹膏粉碎，藥粉過80-100目篩，備用；將上述的備用藥粉混合均勻；以微波滅菌，其滅菌條件為功率3～5千瓦，頻率2450兆赫，時間為10-20秒；加入輔料製成臨床可接受的劑型，即得。
5.如權利要求4所述的複方製劑，其特徵在於該複方製劑由如下製備工藝實現的取配方量大豆異黃酮，碳酸鈣，維生素D，粉碎、過100目篩，得細粉備用；取配方量生地，茯芩，山藥，依次加入8、7、6倍水，煎煮三次，分別從沸騰時起計2小時、1小時、1小時，合併煎液，過濾，除渣；濾液減壓濃縮至d＞1.2的稠膏，置真空乾燥器內50～60℃低溫乾燥，乾燥至水分＜3％r的幹膏，將幹膏粉碎，藥粉過80目篩，備用；將上述的備用藥粉混合均勻；以微波滅菌，其滅菌條件為功率3～5千瓦，頻率2450兆赫，時間為15秒；加入輔料製成臨床可接受的劑型，即得。
6.如權利要求4所述的複方製劑，其特徵在於該複方製劑在治療和預防骨質疏鬆、增加骨密度、延緩衰老的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種預防骨質疏鬆和延緩衰老的製劑及其製備方法，該製劑主要由生地、茯芩、山藥、大豆異黃酮、碳酸鈣、維生素D組成。本發明製劑的製備方法為取大豆異黃酮、碳酸鈣、維生素D，粉碎；取生地、茯苓、山藥，分別加水煎煮，合併水煎液；過濾，除渣；濃縮至稠膏、乾燥，將幹膏粉碎備用。本發明製作工藝簡易，成本低廉，療效確切，具有明確增加骨密度，預防骨質疏鬆和延緩衰老等作用，而且安全無毒副作用。
文檔編號A61P19/00GK1623592SQ20031011719
公開日2005年6月8日 申請日期2003年12月5日 優先權日2003年12月5日
發明者袁瓊紅, 袁浩, 袁捷, 賴伴來 申請人:袁瓊紅