帶有水合劑的親水塗層的製作方法
2023-09-24 03:00:30 1
專利名稱：帶有水合劑的親水塗層的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有較低細胞(cellular)粘連性的潤滑親水塗層、其製備方法以及用來製備該塗層的塗覆液體。該塗層在潮溼的條件下提供了一種降低摩擦的表面並且包括鹽或其它可以降低與組織粘連的水合劑。
當浸入水中時，用於醫療裝置的潤滑親水塗層會變得順滑，因而可以很容易將它們插入體內。美國專利5331027描述了具有疏水成分、親水成分和其它物質如增塑劑和穩定劑的塗層。但是，當將潤溼的親水表面與含鹽的組織和介質，如血液容器、消化系統或尿道接觸時，該塗層會發乾並且不太潤滑，易與組織粘連，因而會造成疼痛，其取出較困難並且會造成外傷。
美國專利4906237描述了通過塗覆基體而將克分子滲透壓濃度增高化合物加入到位於該基體上的親水塗層中，而後將該親水表面浸入克分滲透壓濃度增高試劑的水溶液中並且將水蒸發掉。據說這些克分滲透壓濃度增高化合物可以降低水由塗層中的損失。這種方法的缺點在於它需要較長的時間來塗覆並乾燥該鹽成分並且需要另外的塗覆步驟，這樣會造成塗覆缺陷。此外，克分滲透壓濃度增高由水溶液中析出或結晶不能在水蒸發過程中得到控制。由於克分滲透壓濃度增高試劑將水保留在親水塗層中，因而難以將水完全同塗層中除去，即使採用較長的乾燥過程，並且塗覆後的製品表面呈粘性並且難以處理。在長時間的乾燥過程中，飽和的克分滲透壓濃度增高試劑溶液形成粗糙的表面，這會導致在插入或取出過程中產生磨損和創傷。
WO94/16747是PCT/DK94/0035的出版物，它描述了在親水塗層中含有濃度為5-6％重量的脲。更高的百分比據說會在導入過程中形成刺痛。
US5416131描述了將破碎的鹽晶體或其它克分滲透壓濃度增高試劑作為懸浮液而導入以有機溶劑為基礎的塗覆溶液中，以用於親水塗層。這種方法的缺點在於需要在破碎或研磨過程中將鹽成分磨碎，並且不能將顆粒尺寸控制在狹窄的範圍內。鹽顆粒的尺寸最大達50微米。更大的顆粒會沉降在塗層混合物的底部，這樣會使它難以獲得均勻的塗覆分散液，並且也不會獲得均勻的塗層。這種不均勻的、破碎的顆粒和不均勻的分散液導致了粗糙的塗覆表面。
US5525348描述了將一種藥物試劑導入纖維素酯塗層中。該藥物試劑包括肝素-季銨化合物、抗生素以及其它可溶於有機溶劑中的化合物。這些藥物化合物在生理溶液中能夠抵抗從塗層中除去。該專利中的藥物試劑提供了藥物效果，但是當插入生理組織中時沒有提供更高的潤滑性。
Creasy在US4642267中描述了聚氨酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物以及由其製得的塗層。其中一種是由含有氯代己定(chlorohexidine)乙酸酯的溶液製得的。Creasy沒有提出採用高濃度的鹽，從而充分降低在較長的接觸過程中該塗層與組織的粘連，並且沒有說明塗覆液體、塗覆方法以及具有這些性能的塗層製品。
本發明屬於用於醫療裝置的親水潤滑塗層的發達和成熟的領域。本發明是在以前提供均勻保水潤滑塗層努力失敗方面取得了成功。本發明由於在潤滑塗層中採用較粗的鹽晶體而消除了以前所沒有認識到的問題。本發明的方法和組合物在將水合劑溶解於親水聚合物的有機塗層溶液方法或者提供超細分散的水合劑方面與現有技術存在不同。這些改進以前不為人們知道或者被人們提出。本發明的塗覆方法省去了現有技術中所用的部分-額外的塗覆步驟，或者在製備塗覆溶液之前通過研磨製備鹽顆粒，其不會損失性能。
根據本發明，可以將水合劑均勻分散在塗覆液體，優選地是一種有機溶劑混合物中，該混合物含有溶解於合適的溶劑/聚合物混合物中的水合劑、或者以尺寸小於約10微米的分散於溶劑/聚合物混合物中的超細顆粒形式的水合劑。本發明的分散液優選地可以通過將水合劑溶液的液流以可控方式加入到溶劑/聚合物混合物中而獲得，也可以通過在溶劑/聚合物混合物中進行酸鹼中和而在溶劑/聚合物混合物中形成水合劑顆粒。水合劑可以無需破碎和研磨而加入到塗覆液體中，破碎和研磨既費力且對設備有腐蝕，產生不規則尺寸和形狀並且會將雜質導入塗覆溶液中。不採用水，或者僅僅採用少量的水來溶解水合劑，這就保證了可以大大縮短生產工藝所需的時間，其原因在於有機溶劑很容易從塗層中蒸發。
水合劑可以與親水塗覆液體一起塗覆，而不用增加塗覆步驟。還可以將其加入到塗覆到基體上的疏水基塗層中。
當塗覆到醫療裝置上時，該塗覆溶液產生具有合適性能特徵的均勻塗層。本發明的塗覆表面比現有技術的光滑，這是因為水合劑是均勻大小的超細顆粒或溶液，並且本發明特別與聚合物塗層相匹配。這種光滑性可以保證在插入或取出這些塗層時將創傷降低到生理可以接受的水平。本發明的塗層與基體粘連但是不會與它們接觸的潤溼的身體組織粘連，如與尿道或血管壁粘連。本發明的塗層提供了在將裝置插入生理介質中以後可以保持常久潤滑的內用裝置。
本發明的塗覆組合物包括親水聚合物、疏水聚合物和數量超過5％的水合劑，這些水合劑選自溶解的水合劑和顆粒尺寸小於約10微米的水合劑超細分散液，該塗層組合物可以作為一種均勻塗層而與基體粘連，該塗層在潤溼時會變得水合併潤滑，並且在長時間與組織接觸以後與生理組織的粘連可以達到生理上可以接受的低粘合性。這種較長的時間可以由監測塗覆裝置使用的人，如醫生、病人或獸醫來預選確定。舉例來說，該時間可以是尿導管植入、血管成型或其它過程所用的時間。典型的插入時間為數分鐘，但也可以長達1小時，1天或更長。
該親水聚合物可以是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚環氧乙烷、聚乙烯醇、聚醚、多糖、親水聚氨酯、聚羥基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、葡聚糖、黃原膠、羥丙基纖維素、甲基纖維素；或具有極性附屬基團的乙烯基化合物的均聚物或共聚物，N-乙烯基內醯胺，如N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基丁內醯胺、N-乙烯基己內醯胺、具有親水酯化基團的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、羥基丙烯酸酯和丙烯酸及其組合。
親水聚合物可以是纖維素酯或醚、乙基纖維素、羥乙基纖維素、硝酸纖維素、乙酸纖維素、纖維素鹽、乙酸丙酸纖維素、聚亞胺酯、聚丙烯酸酯、天然或合成彈性體、可溶於有機溶劑中的橡膠、乙縮醛、尼龍、聚酯、苯乙烯聚丁二烯、丙烯酸樹脂、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯化合物的均聚物和共聚物，聚氯乙烯、聚氯乙烯乙酸酯及其組合。
該水合劑可以是無機鹽或有機鹽，如氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀、碘化鉀、硝酸鉀、胺、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸銨、苯甲酸鈉及其組合。優選地，該水合劑是一種無機鹽，親水聚合物是聚乙烯吡咯烷酮並且疏水聚合物選自纖維素酯和聚氨酯。
該塗層組合物可以形成至少塗覆在部分基體上的塗層，或者還可以在基體上形成外層和內層，外層含有親水聚合物和數量超過約5％的水合劑組成，該水合劑選自溶解的水合劑和顆粒尺寸小於約10米的超細水合劑分散液，而內層含有疏水聚合物。
本發明優選的塗層組合物含有濃度為約10-30％的水合劑、濃度為約25-95％的親水聚合物和濃度為約0-75％的疏水聚合物。優選地該水合劑的濃度為約15-25％，親水聚合物的濃度為約50-85％。
在兩層塗層中，外層優選地還包括濃度為最高約70％，優選地為約0-5％疏水聚合物，並且內層還包括濃度最高達80％的親水聚合物。該水合劑的濃度約為20％，親水聚合物的濃度約為75-85％。
本發明的塗覆液體包括在單相用來溶解或分散水合劑的溶劑液體中的塗層組合物，該溶劑液體由有機溶劑和數量不超過約25％體積的水組成，其中親水聚合物溶解在溶劑中並且水合劑以溶解在溶劑液體中的水合劑和作為顆粒尺寸小於約10微米的超細分散液溶解在溶劑液體中的水合劑形式。優選地親水聚合物的濃度約為5％-10％重量/體積，疏水聚合物的濃度低於約0.1％，水的濃度低於約10％，水合劑的濃度約為0.1-2.5％。最優選的是，有機溶劑含有溶解水合劑的極性溶劑。
該有機溶劑優選地選自酮、酯、甲苯、內酯、二甲基甲醯胺、滷代溶劑、四氫呋喃、二噁烷、胺、乙二醇丁醚、乙酸烷酯、乙腈、丁內酯、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、甲乙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇及其混合物。最優選地，該親水聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮，水合劑是一種無機鹽，並且溶劑混合物包括約11-20％丁內酯、約50-80％脂肪醇、約18-30％丙酮、最高約25％乙二醇或丙二醇、最高約20％N-甲基吡咯烷酮、最高約20％二甲基亞碸、最高約15％甘油以及最高約15％水。
本發明涉及一種塗層盒(kit)，它包括至少一種含有單相適宜溶解或分散水合劑的溶劑液體的塗覆液體，所說的溶劑液體含有有機溶劑和數量最高達約25％/體積的水，其中親水聚合物溶解在該溶劑中並且水合劑是溶解在溶劑液體中的水合劑或作為顆粒尺寸小於約10微米的超細分散液分散在溶劑液體中的水合劑形式。該塗層盒可以具有最高達10％的水濃度。用於多層塗覆時，該盒還可以包括第二種用作基底塗層的塗覆液體，該液體含有溶解在有機溶劑中的疏水聚合物。
本發明的塗覆基體的方法包括
提供一種聚合物溶液，該溶液含有適宜溶解或分散水合劑的單相有機溶劑混合物和溶解在該溶劑中的親水聚合物；向該有機溶劑中加入數量約0.3-5％重量/體積的水合劑，從而產生一種塗覆液體，該水合劑選自水合劑溶液和顆粒尺寸小於約10微米的超細水合劑分散液；將該塗覆液體塗覆到基體上；將溶劑蒸發棹，從而產生與基體粘連的均勻塗層，該塗層當潤溼時是潤滑的並且在長時間接觸以後不會與生理組織粘連。
優選地該親水聚合物的濃度為約0.5-50％重量/體積，該有機溶劑混合物含有與有機溶劑呈單相的數量最高達約25％體積的水，並且該方法還包括將含有疏水聚合物的基礎塗層塗覆到該基體上的步驟。
加入水合劑的步驟包括將水合劑直接溶於聚合物溶液中。在第二種方案中，加入水合劑的步驟包括將水合劑溶於該水合劑的溶劑中，從而是產生水合劑溶液，而後將水合劑溶液以順流加入到有機溶劑混合物中，從而產生水合劑顆粒的超細分散液。水合劑的溶劑優選地含有水。在第三種方案中，加入水合劑的步驟包括將一種酸加入到有機溶劑混合物中，而後加入一種鹼，從而形成超細分散液形式的水合劑沉澱物。
塗覆塗覆液體的步驟包括將基體浸入液體中並且由液體中取出該基體。
本發明還涉及由本發明的方法製得的生物醫療裝置。
根據本發明的製品包括基體和一種親水塗層，該親水塗層含有下列成分一種親水聚合物，一種疏水聚合物，以及數量至少為約5％重量/體積的水合劑，它選自溶解的水合劑和顆粒尺寸小於約10微米的顆粒的超細水合劑分散液，該製品在插入活體組織中時具有可接受的潤滑性並且當由活體組織中取出時不會導致令人無法接受的創傷。
該親水聚合物優選地其濃度為約25-95％重量/體積，該疏水聚合物的濃度約為0.1-75％重量/體積，水合劑的濃度約為5-50％重量/體積。
該基體優選地選自聚氨酯、聚氯乙烯、其它乙烯基聚合物、聚碳酸酯、聚苯乙烯、尼龍、聚酯和聚丙烯酸酯、聚丙烯、聚丁烯、特氟隆、聚乙烯醇縮乙醛、彈性體、膠乳橡膠、橡膠、矽氧烷、金屬、玻璃、其它塑料和複合材料，它們可以選自導管、導線、針頭、傷口引流管、起博器導層、保險套、隱形眼鏡、蠕動泵室、動靜脈短路、腸道食管、氣管內管和植入體。
由下列描述可以更明顯地看出其它方面、目的及優點在描述本發明優選的實施方案時，為清楚起見，採用特定的術語。但是，本發明並不限於所選用的特定的術語，應當明白每一個特定的部分包括以類似方式操作並達到類似目的的所用技術等同物。
本發明的塗層可以是單一一層(單一塗層)或兩層或更多層(多層塗層)，例如疏水基礎塗層和親水外塗層。在多層塗層方案中，該基礎塗層塗覆溶液可以僅僅包括疏水粘接聚合物或其組合。該疏水聚合物確保親水潤滑塗層粘接在該基體上。疏水聚合物可以包含在單一塗層中或者在多層塗層的基礎塗層中。此外，在多層塗層的外層塗層(親水塗層)中包含疏水聚合物可以改變該塗層的潤滑程度並且改進該親水塗層與疏水層的粘連。
在單一塗層方案中的單一塗覆溶液或者在多層塗覆方案中用於外部親水層的塗覆溶液包括顆粒尺寸最高達約10微米的懸浮水合劑，或者作為在有機溶劑中與合適聚合物的溶液。這些有機溶液很容易除去，從而形成乾燥無粘性的光滑塗覆表面。外層塗層含有親水聚合物和水合劑。為了將水合劑如氯化鈉以溶解的形式導入外部塗層溶液中，可以採用水合劑在其中具有合適溶解度的溶劑。可以採用水(最高佔溶劑總量的10％或更多)來幫助溶解該水合劑。另外，該水合劑是超細分散液。
本發明的塗層當潤溼或乾燥時觸摸起來呈光滑狀，並且在溼潤時是潤滑的，這樣可以減小摩擦，在重複磨損以後，該塗層與基體粘連，在與生理組織接觸過程中，它能保持潤滑性並保持水合性，但不會與它所接觸的組織形成粘連。因此，塗覆的表面在插入和取出塗覆的裝置過程中可以將創傷降低到醫學上可以接受的低水平。不具有所說的成分組合的塗層存在另人無法接受的性能特點，例如插入後與組織粘連、創傷並且失去潤滑性，使之超出生理上可以接受的範圍，這與本發明的塗層不同。
可以將這些塗層塗覆到任何醫療裝置上，以降低溼潤條件下的摩擦。舉例來說，可以將這些塗層塗覆到導管、導線、針頭、傷口引流管、起博器導層、保險套、隱形眼鏡、蠕動泵室、動靜脈短路、腸道食管和氣管內管或其它金屬或聚合物基體的植入體上。塗覆本發明的塗層的基體可以包括任何表面，優選地是非多孔的表面，如聚氨酯、聚氯乙烯、其它乙烯基聚合物、聚碳酸酯、聚苯乙烯、尼龍、聚酯和聚丙烯酸酯、聚丙烯、聚丁烯、特氟隆、聚乙烯基乙縮醛、天然或合成的彈性體，如膠乳橡膠或其它橡膠，矽氧烷、金屬、玻璃、其它塑料或複合材料。某些基體會要求進行預處理或者需要底塗層以確保親水塗層獲得合適的粘接。
可以將塗覆的醫療裝置插入各種活體組織中和含有介質的生理溶液中。舉例來說這些組織包括黏膜，如尿道、血管、心臟、腎、肺或其它器官、咽喉、眼睛或關節。
本發明提供了在潤溼時表面呈光滑的醫療裝置，從而容易將其插入身體組織或空腔中，並且在與組織，如黏膜接觸一段長時間以後能保持水合性和潤滑性，從而在保持在體內以後很容易地將製品取出。
本發明的塗覆液體是指超細水合劑混合物(其中超細是指至少約90％的顆粒具有小於約10微的直徑)。這種塗覆液體可以是一種完全的溶液，即在整個液相中均勻分散的混合物，其均勻性達到分子或原子的水平，或者它可以是聚合物溶液和作為懸浮液分散的不可溶的水合劑顆粒的混合物。
本發明的塗層還涉及超細水合劑混合物，它是一種混合在一起使得其成分不能相互區分開來的混合物。這種塗層是一種複雜的結構，它可以是一種物理形狀或幾種物理形狀的組合。塗層是指在基體上形成薄而連續的層的材料，它可以是指一種薄膜。它可以是疏水和親水聚合物、超細水合劑顆粒、添加劑和混合在一起的溶劑殘留物的固體混合物。另外，該塗層可以是一種完全的固體溶液，即在整個固體相中均勻分散的混合物，其均勻度達到分子或離子的水平，或者它可以是溶解的或混合的成分的結合，如聚合物塗覆溶液和在懸浮液中不可溶的超細水合劑顆粒的混合物。該塗層可以是複合材料的形式，即由聚合物和水合劑的混合物或其結合組成的結構，這些成分在形狀和經化學組成上均不同並且相互基本上不可溶。它也可以是指其中分散了水合劑和其它成分的聚合物的基質。該塗層可以由獨立的層組成，這些層是相互分開的或相互交叉的，每一種層具有任意一種或幾種形狀。
因此，該塗層的結構是聚合物成分和水合劑的交叉的分子，作為固相混合物和溶液而均勻分布。在乾燥過程中，這些聚合物可能會相互交叉並且獲得所需的水凝膠特性。本發明的水凝膠的塗層的聚合物可以相互起化學反應，例如聚氨酯和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物，或者它們是基本上不起反應的親水和疏水聚合物的共沉積混合物，它們具有所需的親水性和穩定性特徵。在這兩種情況下，水合劑均勻地分散。
本發明的疏水聚合物是無毒的並且是生理上可以接受的。它溶解在有機溶劑中，具有較差的水親合性，當與其它塗覆成分一起塗覆到基體上時形成不溶於水的塗層膜，並且在插入組織並除去的應用過程中與基體或經過預塗覆的基體粘接。疏水聚合物通常可以吸收不到約30％，優選地低於約10％重量的水。疏水聚合物的量和種類必須保證塗層在由於親水聚合物的水合作用而發生溶脹的過程中保持完整性。
本發明的塗層的疏水成分可以是任何一種具有這種特性的已知的或後來才發現的聚合物。特別適用的一組疏水聚合物是纖維素酯和醚，以及非醚纖維素酯，如乙基纖維素、羥乙基纖維素、硝酸纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素和乙酸丙酸纖維素。優選的是纖維素酯。其它合適的聚合物包括聚氨酯、聚丙烯酸酯、矽氧烷、天然和合成彈性體、可溶於有機溶劑中的橡膠、乙縮醛、尼龍、聚酯、苯乙烯聚丁二烯、丙烯酸、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、聚亞醯胺、乙烯化合物的均聚物和共聚物，如聚氯乙烯以及聚氯乙烯乙酸酯。這些聚合物可以單獨存在也可以結合存在。在多層塗層中，它們可以在基礎塗層和/或外部塗層中。疏水聚合物在塗層中的最終濃度可以是熟悉本領域的人員已知的任何範圍或者本發明的塗層適宜的範圍。
在塗層或其中一層中可以與疏水聚合物一起包含一種增塑劑，如樟腦或苯甲酸二丁基酯，從而增加塑性並改進所獲得的塗層的特性。
含有這些疏水聚合物的塗層溶液應當包括能夠溶解它們並快速和完全蒸發的溶劑。合適的溶劑的例子是酮類、酯類、甲苯、內酯、二甲基甲醯胺、滷代溶劑、四氫呋喃、二噁烷、胺類、乙二醇丁醚、乙酸烷酯、乙腈、丁內酯、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、甲乙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇及其混合物。在單一塗層的實施方案中，這些溶劑可以與用於親水聚合物和水合劑的溶劑結合起來。在多層塗層的實施方案中(其中塗覆疏水基礎塗層)，與所有聚合物由一種塗覆液體塗覆的單一塗層相比，該溶劑系統特別適用於用來增強粘接。舉例來說，富有進攻性的塗層溶液包括能夠侵蝕、軟化並且使該基體溶脹並且可以促進疏水聚合物與基體粘接的溶劑。
親水成分是無毒的並且是生理上可以接受的。它溶解在有機溶劑中，並且部分或完全可溶於水。它吸收並保留水並且在潤溼時與其它塗層成分一起溶脹、至少吸收其自身重量的水，優選地吸收其重量的5倍以上的水，更優選地為其重量10倍以上的水，從而產生一種在潤溼時呈適當潤滑的水凝膠。親水聚合物的量和種類可易於與疏水聚合物和水合劑一起選擇，以滿足這些要求。這些親水聚合物是本領域已知的並且熟悉本領域的人可以很容易根據形成水凝膠而找到與疏水成分相匹配的合適的親水聚合物。
親水成分可以是在Cncise Encyclopedia of Polymer Science andEngineering,Kroschwitz編(Wiley 1990),P458-59中所說的任何一種成分，該文獻作為參考而引入本文。聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚環氧乙烷或聚乙烯醇是適用的，可以單獨使用也可以組合使用。合適的親水聚合物的例子包括下列化合物的均聚物或共聚物聚烯烴，如具有極性側基乙烯聚合物、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基內醯胺、N-乙烯基丁內醯胺、N-乙烯基己內醯胺、苯乙烯磺酸鈉單體、2-丙烯基醯氨-2-甲基丙烷磺酸、乙烯基磺酸鈉、乙烯吡啶、具有親水酯化基團的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。其它的親水聚合物包括聚醚、聚乙二醇、多糖、親水聚氨酯、聚羥基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯以及乙烯基化合物與羥基丙烯酸酯或丙烯酸的共聚物。其它的例子包括葡聚糖、黃原酸酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚丙烯醯胺和多肽。其它的親水成分對於熟悉本領域的人來說是已知的。這些成分在塗層中的濃度和種類足以吸收水並且在潤溼時能變得潤滑，同時又能與疏水聚合物成分相容並且使水合劑保持均勻分散。其濃度優選地約為10-98％，最優選地約為70-90％。在多層塗層中，此時親水塗層作為外層塗層而存在，該外層塗層任選地還可以包括最高達10％或更高的疏水聚合物。一些親水聚合物是低親水的、並且具有某些前面對親水聚合物所說的粘合特性，一些疏水聚合物具有較高的水吸附性，從而需要更多或更少量的特定成分來達到本發明的目的。
水合劑可以是任何一種無毒的身體上可接受的物質，它與疏水和親水聚合物相匹配並且可以抑制潤滑性的損失以及增加塗層在向生理介質長時間暴露以後的粘接性。這種與組織的粘連以及潤滑性的損失至少部分是由於水凝膠中水遷移到生理介質中而造成的並且使得水凝膠脫水。水合劑也許增加了克分滲透壓濃度或者保持水合作用。不考慮作用的機理，可以證實水合劑降低了塗層與活體組織的粘接性並且降低了潤滑性的損失。在本發明的塗層和方法中，該水合劑與水凝膠塗層相匹配並且降低了粘接性，但不會降低水凝膠的其它有用性能。
優選地該水合劑是一種可溶於水的低分子量的化合物，例如分了量低於1000，更優選地低於500，最優選地低於100。優選地該水合劑在含水環境中，例如在活體組織中所找到的環境中水解。該水合劑優選地是一種無機或有機鹽。但是對於本發明的目的來說，對於熟悉本領域的人員來說已知的其它一些物質也可以採用，只要它們具有所需的特性。
水合劑的例子包括可溶於水的無機鹽和有機鹽，如氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀、碘化鉀、硝酸鉀、胺類、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸胺、二辛基硫代琥珀酸鈉以及苯甲酸鈉。其它的例子包括單糖或二糖類以及糖醇，如葡萄糖和山梨糖醇以及電解液。無機鹽是優選的。在親水塗層中可以單獨也可以組合採用各種水合劑。水合劑在親水塗層中的濃度可以是任何合適的量，優選地為約10-50％，更優選地為約20-30％。在塗覆液體(一種溶液或懸浮液)中，水合劑的濃度優選地為約0.2-10％。
本發明的水合劑的超細分散液可以通過在受控條件下將水合劑水溶液加入到有機聚合物溶液中、由此產生所需的顆粒尺寸範圍和分布而獲得。為了確定獲得本發明的超細水合劑分散液的合適條件，採用下列方法。通過水合劑在水溶液的濃度、加入體積和速度(是否快速或緩慢地傾倒，或一滴一滴地加入)以及攪拌速度來控制顆粒尺寸。通過將懸浮液的液滴放在位於顯微鏡下的玻璃載片上，可以測定所得到的顆粒尺寸。選擇最佳的條件作為獲得所需的顆粒尺寸範圍和分布的條件。合適的懸浮液的顆粒尺寸低於約10微米，也就是說，低於約10％的顆粒大於10微米，絕大多數的顆粒落在約5-10微米的尺寸範圍內。
另外，可以將水合劑溶解在用於該水合劑的不含水的溶劑中，例如乙二醇中，而後加入到聚合物溶劑系統中，水合劑在其中作為超細顆粒而析出。
還可以根據需要加入潤滑添加劑，如表面活性劑、蠟、潤滑劑、肥皂和去汙劑。這些潤滑添加劑不會使塗層增加太多的克分滲透壓濃度，但是可以增加潤溼時的潤滑性，並且降低粘接，它們在水中的低溶解度有助於使它們保留在塗層中。其它的添加劑可以包括醇類、酸類、樹脂、蠟類、纖維、顏料、染料和香料。
該塗層的親水聚合物可以作為一種液體而塗覆，該液體含有可以在乾燥和固化過程中很容易蒸發的有機溶劑的組合物。在單一塗層的實施方案中，可以對親水和疏水成分採用相同的溶劑系統。在多層塗層的實施方案中，親水塗覆液體可以含有與上述親水聚合物溶劑相同的溶劑，或者是適宜導入水合劑並且使塗層具有其它所需特性的不同溶劑。
舉例來說，對於溶解的水合劑塗層來說，溶劑必須能夠溶解水合劑。可以加入少量的水，只要該混合物不會分成兩相系統。類似乙醇的極性溶劑有助於保持含水的一相系統。二元醇和三元醇可用於溶解氯化鈉，優選的是乙二醇和丙二醇。
如實施例中所說，我們已經發現適用於溶解和混合均勻配方中的各種塗層成分的某些溶劑混合物包括丁內酯/乙醇、乙二醇/N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)/乙醇、乙二醇/DMSO/乙醇以及水/甘油/丁內酯/乙醇。採用PVP作為親水聚合物時，合適的溶劑混合物可以包括約11-20％丁內酯，約50-80％脂肪醇，如乙醇或異丙醇、約18-30％丙酮、約25％乙二醇或丙二醇、約13-20％NMP、約20％DMSO、約15％甘油以及最高達15％的水。許多其它的溶劑混合物也是適用的。
水合劑可以作為塗層混合物的一部分而均勻地分散。採用小於約10微米的超細水合劑顆粒時，該塗層是十分均勻的並且用肉眼觀察且觸摸時呈光滑狀。採用溶解的水合劑時，預計均勻性會降到分子水平。本發明的塗層對於水合劑來說是均勻的，但是，聚合物成分在整個塗層中也是均勻分布的。
如果所有的成分均溶解，則本發明的塗層是透明的，如果水合劑是超細分散液，則該塗層是乳狀或霧狀的。如果需要可以加入著色劑，以控制美感或質量。
在本發明的製備單一塗層的方法中，只有一個塗覆步驟，在該步驟中同時塗覆疏水聚合物、親水聚合物以及水合劑。將基體浸入疏水塗覆液體中，而後取出並乾燥，優選地是在較高溫度下，以加速乾燥和固化步驟。為了獲得均勻塗層，優選地是將基體以一定的速度取出，使得液體以取出速度流回到容器中以使流掛(sag)降至最低。取出的速度相對於形成均勻塗層厚度的流來說應當足夠低。這些速度取決於粘度、溫度以及基體的潤溼性。塗覆溶液一般比水稠但沒有糖漿那麼稠。塗層可以噴塗、刷塗，傾倒或泵送到基體上，或者可以採用任何其它合適的塗覆方法。
在本發明的多層塗覆方法中，首先在預塗覆步驟(如果合適的話)之後用疏水塗層塗覆基體。塗覆疏水塗層的塗覆工藝如上所說。然後用親水塗覆液體重複該塗覆操作。
本發明的透明塗層溶液和超細分散液的優點在於無需攪拌塗覆液體以確保均勻和可重複的塗層的方法。在低於約10微米時，顆粒不會很快地發生沉降，以至於不需要連續攪拌。因此本發明的塗層溶液至少可以穩定地存放一天並且在塗覆過程中不需要混合，儘管它們在長時間存放(對於分散和液來說超過1天，對於溶液來說至少數周)以後在塗覆前需要混合或攪拌。
在兩層塗層的外層中，PVP與疏水聚合物的比率超過100∶1。在單層塗覆工藝中，塗覆溶液可以含有更高比率的疏水聚合物。
對於用於尿道中的塑料管來說，優選的是多層塗層。基層優選地可以包含硝基纖維素、對苯二甲酸二丁酯、樟腦和聚乙烯丁醛(由有機溶劑混合物塗覆)。優選的外層塗層採用含有19％氯化鈉、79.1％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和1.9％脲(固體的重量百分比)，這些成分溶解在有機溶劑混合物中，該溶劑混合物含有丙二醇27.5％、乙醇51.5％、4-丁內酯11％和水10％(液體的體積百分比)。該外層塗覆液體是一種透明溶液，它看起來與沒有水合劑的同等外層塗層溶液一樣。光學透明性表明它是完全的溶液。
本發明的兩層多層塗層在乾燥時比由AstraAB以商品名LoFric銷售的含鹽導管塗層更光滑，並且本發明的塗層在與含有活體生理溶液的組織接觸時具有較低的細胞粘連。本發明的塗層在潤溼時非常光滑和平滑。在雄兔尿道中的潤滑試驗表明新塗層的摩擦僅是沒有水合劑常規塗層的約五分之一。
本發明的塗層的例子具有在下列段落中所說的濃度和其它參數，雖然在某些方案中，其它濃度和參數可以取得本發明的效果，這取決於聚合物系統、溶劑、水合劑、基體、塗覆和其它變量。因此水合劑在塗層中的濃度可以為約5-50％、優選地為約10-30％，最優選地為約20％(濃度以重量百分比給出)。親水聚合物的濃度可以為約20-98％，優選地在50％以上。疏水聚合物的濃度可以為0-80％，優選地低於約20％，例如對於許多聚合物來說為約5％。塗層的厚度約為5-15微米或更厚，優選地為約7-9微米。
本發明的多層塗層可以具有一層疏水基礎塗層，其中的疏聚合物的濃度約為20-100％，優選地約為80-90％。親水聚合物在基礎塗層中的濃度可以為0-80％，優選地低於約20％，例如約10％。在基礎塗層中也可以含有水合劑。
多層塗層的親水外層其中的親水聚合物的濃度約為30-95％，優選地約為75-95％，例如約90％。該外層塗層還可以含有濃度約0-70％，優選地約15-25％，優選地約5％的疏水聚合物。水合劑在疏水層中的濃度可以為約2％，最高達約50％，優選地為約10-30％，例如約20％。
在實施例1-16中，採用下列方法來獲得疏水塗層(基礎塗層)。製備含有5.4克低粘度1/2秒硝基纖維素、2.0克對苯二甲酸二丁酯、1.5克樟腦和1.9克聚乙烯丁醛的塗覆溶液，這些成分溶解在含有36毫升甲苯、13.1毫升乙酸丁酯、5.9毫升異丙醇、25.4毫升乙酸乙酯、18.1毫升乙醇和1.5毫升丙酮中。將8.0French塑料導管(由聚氯乙烯製成)浸漬在上述基礎塗層溶液中，並且在65℃下乾燥5分鐘。然後將帶有親水基礎塗層的管子用下列一種親水塗層浸塗，以形成水凝膠外塗層。這種基礎塗層適用於聚氯乙烯、聚氨酯和其它基體。
然後塗覆如實施例1-16中所說的外塗層並且通過兔子尿道試驗組織試驗和主觀試驗來評價所獲得的塗層的表面性能。
兔子尿道試驗將雄兔稱重並麻醉。然後將導管浸泡在無菌水中達30秒，而後插入每隻兔子尿道中，直到發生膀胱引流。通過配有測力儀的電機在不同的時間間隔下取出導管。將從兔子尿道中抽出導管所需的最大力(以克計)確定為峰值力。峰力越小，導管表面的摩擦越低。
組織試驗(細胞計數)該試驗評價了在插入兔子尿道之後，細胞與導管表面的粘連情況。在將導管從兔子尿道中抽出以後，將插入的部分切割成小塊，將這些小塊投入石蠟中並且每一個切成四塊。將每一塊上的細胞反射並計數。
觸覺和感觀試驗將塗層的導管浸入水中並且通過用手指摩擦來測定潤滑性和表面光滑性。觀察塗層的光滑性、透明性和平整性。
粘接通過用溼紙巾摩擦塗層的管子50次而評價塗層的耐磨性。在摩擦之後其初始潤滑性保持的越多表明塗層獲得了良好的粘接。
表1表示在塗覆液體和外層(親水層)固體塗覆組合物中的成分的百分比。
實施例1在實施例1-7中，製備含有溶解鹽的親水塗層溶液。將這些鹽與合適的有機溶劑和親水聚合物的混合物混合，從而獲得透明的並且在室溫下穩定的溶液。
如下所說，製備塗層溶液。將1.2克氯化鈉溶解在25毫升乙二醇中，向其中加入粉碎的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)5.4克、硝基纖維素0.05克、21毫升丁內酯和50毫升乙醇。將其搖晃以獲得均勻的溶液。將如上所說塗覆了基礎塗層的聚氯乙烯管用該溶液塗覆並且在70℃下乾燥60分鐘。
該塗層是潤滑的，但是在潮溼時是粗糙的。該塗層具有良好的耐磨性。
實施例2利用與實施例1中相似的方法製備塗層溶液。將1.2克氯化鈉溶解在25毫升乙二醇中，向其中加入粉碎的PVP5.4克、硝基纖維素0.05克、21毫升N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和50毫升乙醇。這樣製得均勻溶液。該塗層在潮溼時是潤滑的，並且具有良好的耐磨性。
實施例3如前面實施例中所說製備塗層溶液。該塗層溶液含有1.2克氯化鈉，它溶解在25毫升乙二醇、粉碎的PVP5.4克、硝基纖維素0.05克、21毫升二甲基亞碸和50毫升乙醇中。由此製得均勻的溶液，該塗層在潮溼時是潤滑的。
實施例4製備塗層溶液，該溶液含有1.2克氯化鈉，它溶解在5毫升水、PVP5.4克、和15毫升甘油、20毫升丁內酯和50毫升乙醇中。由此製得均勻溶液。該塗層在潮溼時是潤滑和光滑的。
實施例5製備塗層溶液，該溶液含有PVP5.4克、二辛基硫代琥珀酸鈉1.0克、硝基纖維素0.05克、15毫升丁內酯和56毫升乙醇。由此製得均勻的溶液。該塗層在潮溼時是潤滑的。
實施例6製備塗層溶液，該溶液含有PVP7.6克、乙酸銨1.0克、21毫升NMP和56毫升乙醇。這是一種均勻的溶液。該塗層在潮溼時是潤滑的。
實施例7製備塗層溶液，該溶液含有PVP6.1克、氯化鈣2.0克、15毫升丁內酯和70毫升乙醇。由此製得均勻的溶液。該塗層在潮溼時是潤滑的，但是它不像前面的實施例那樣柔軟。在10-25％氯化鈣範圍內，塗層質量似乎沒有太大變化。
實施例8在實施例8-11中，形成鹽在有機溶劑中親水塗層分散液，將氯化鈉溶解在水中以接近飽和點，從而最大程度地減小加入的水量，並且將其以順流方式加入到PVP在有機溶劑中的溶液中，同時在室溫下快速攪拌。氯化鈉作為顆粒而析出。
製備塗層溶液，該溶液含有PVP7.1克、硝基纖維素0.1克、78毫升乙醇和18毫升丙酮。加入25％氯化鈉在水(重量/重量)中的液流，共5.0毫升。由此製得顆粒尺寸通常在5-10微米範圍內的懸浮液。該塗層在潮溼時是潤滑和光滑的。
實施例9製備塗層溶液，該溶液含有PVP5.4克、78毫升乙醇和18毫升丙酮。加入25％氯化鈉在水中的液流，共5.0毫升。由此製得顆粒尺寸通常在5-10微米範圍內的懸浮液。該塗層在潮溼時是潤滑和光滑的。從兔子尿道中抽出導管所需的力明顯得到降低。
實施例10製備塗層溶液，該溶液含有PVP5.4克、硝基纖維素0.1克、78毫升乙醇和18毫升丁內酯。加入25％氯化鈉在水中的液流，共5.0毫升。由此製得在一小時以後分成兩層的懸浮液。該懸浮液在塗覆外層塗層之前要攪拌，該塗層在潮溼時是潤滑和光滑的。
實施例11製備塗層溶液，該溶液含有PVP5.4克、脲0.1克、51毫升乙醇、30毫升丙酮和13毫升NMP。加入1.8克氯化鈉在5.5毫升水中的溶液，該鹽形成顆粒尺寸通常在5-10微米範圍內的懸浮液。該塗層在潮溼時是潤滑和光滑的。
實施例12在該實施例中，當場在有機溶劑中形成超細鹽顆粒。向鹽酸在PVP在有機溶劑中的溶液中的混合物中加入乙酸鈉水溶液。氯化鈉作為超細顆粒而析出。
製備塗層溶液，該溶液含有PVP7.2克、2.0克乙酸鈉在5毫升水中溶液、37％工業鹽酸0.2毫升、67毫升乙醇和20毫升丁內酯。由此獲得一種鹽懸浮液。該塗層在潮溼時是潤滑和光滑的。
實施例13實施例13-16包括在塗覆液體中的鹽溶液。在該實施例中，製備塗層溶液，該溶液含有PVP5.4克、氯化鈉1.3克、脲0.13克、50毫升乙醇、11毫升丁內酯、24毫升丙二醇和10毫升水。該塗層在潮溼時是潤滑和光滑的。兔子試驗表明將導管從兔子中取出所需的力明顯降低。該塗層在潤溼時是潤滑的，並且比實施例14和實施例15更平滑。
實施例14
製備塗層溶液，該溶液含有PVP5.4克、氯化鈉1.25克、脲0.1克、50毫升乙醇、21毫升NMP和25毫升乙二醇。由此製得均勻溶液。該塗層是潤溼時是潤滑的，兔子試驗表明與對比實施例相比將導管從兔子中取出所需的力明顯降低並且根據組織試驗，有較少的細胞粘連到塗層上。
實施例15製備塗層溶液，該溶液含有PVP5.4克、氯化鈉1.3克、脲0.2克、乙酸銨0.4克、50毫升乙醇、20毫升丁內酯和25毫升乙二醇。由此製得一種均勻的溶液。該塗層是潤溼時是潤滑的，並且比實施例14更光滑，兔子試驗表明將導管從兔子中取出所需的力明顯降低並且根據組織試驗，有較少的兔子尿道細胞發生粘連。
表1親水塗料中各組分的百分含量
HA水合劑PVP=聚乙烯吡咯烷酮CE=纖維素酯實施例17該實施例描述了兔子尿道試驗和組織評價、用來評價導管潤滑性塗層以及在長時間導入以後保持潤滑的能力的方法。
試驗製品用根據實施例的含鹽塗層塗覆8.0French聚氯乙烯導管。作為對比，採用與該實施例相同的基礎塗層塗覆8.0French導管，並且其外層與實施例3中的外層相同，但其中不含鹽。該塗層含有約99％PVP和約1％硝基纖維素。
方法在整個插入過程中採用無菌技術。將兔子稱重並且麻醉。Harkness Wajner,「The biology of Rabbits and Rodents」,Williams andWilkins,baltimore,1995。
根據實施例所說塗覆導管。作為對比塗覆無鹽的塗層。在該實施例中，這些導管具有相同的基礎塗層並且外塗層與實施例1-3中的塗層相同，但沒有鹽。還對無塗層對比物進行了試驗。
將每一根導管浸泡在無菌水中達30秒鐘，而後插入兔子尿道中直至發生膀胱引流。注意放入的時間。在不同的時間間隔，採用配有測力儀(Chatillon DFIS2)的電機(Compumotor PDX13-67-61)抽出導管，並以克為單位記錄該力。峰值力為由該測力儀讀出的最大力。在整個過程中，動物保持麻醉。
此外，還收集了一些導管用於組織評價。它是將導管由接觸尿道的部分切成三塊，每一個的長度約4釐米。接觸的長度或插入的深度通常為約15釐米，但是在約11-19釐米之間變化。將這些塊投入石蠟中，由每個小塊形成5-10微米的小塊並且用蘇木精和曙紅染色，以使任何粘連的細胞染成蘭色並將細胞膜染成紅色，由此可以進行細胞計數。
結果兔子尿道試驗結果示於表2中。
表2兔子摩擦試驗
為了進行對比，也試驗了未塗覆的內拉通導管。這些未塗覆的對照物是不潤滑的並且難以插入。
對照的無鹽塗層是潤滑的並且相當容易插入，但是在插入5分鐘以後，用於抽出的平均峰值力為78克(n=10)，從32克到126克。在插入時間60分鐘時，用於抽出的平均峰值力上升到118克(n=10)，從30克到210克。該數據說明塗層與尿道組織粘連，甚至超過了未塗覆的導管。
本發明的塗層與未塗覆的對照物和無鹽的塗層相比明顯降低了摩擦。該優點對於在溶液中含鹽的塗層(實施例7和13-15)來說是真實的，並且對於含有超細鹽顆粒分散液塗層(實施例9)來說也是真實的。顯示本發明的塗層的優點的數據與其它的觀測的結果相符包括來自導管插入自願者親身證明。
在市售含鹽塗層，Astra LoFric塗層上也進行了兔子尿道摩擦試驗。與本發明的塗層的數據相比，該塗層具有最大的取出力。但是LoFric塗層觸摸起來明顯粗糙並且由於兔子尿道的磨損和刺激造成較高的細胞計數。本發明的塗層觸摸起來是光滑的並且具有較低的細胞計數。
因此，本發明的塗層能保持充分的潤滑，使得從兔子尿道中取出的峰值力在5分鐘以後通常低於約35克，優選地低於20克。並且在60分鐘以後通常低於約45克，優選地低於約20克。
組織評價結果如下。通常本發明的塗層具有很少或沒有血紅細胞並且在將塗覆的導管從兔子尿道中取出之後與它們粘連的上皮細胞量較低。
在將導管從兔子尿道中取出並衝洗以後，檢查本發明和對照物(實施例13和14)的特定塗層的表面。插入時間為60分鐘，插入長度約為15釐米。本發明的塗層具有低於約10個血紅細胞，平均少於約50個上皮細胞與它們粘連，優選的塗層(實施例13和14)沒有血紅細胞，並且約有20個上皮細胞發生粘連。常規的無鹽水凝膠塗層沒有血紅細胞，平均有31個上皮細胞發生粘連(n=10)。這反應了除了與尿道接觸60分鐘以後這種無鹽塗層的高峰值力(低潤滑性)以外與尿道組織細胞的粘連。常規的鹽凝膠塗層(AstraLoFric導管)平均有11個血紅細胞並且有53個上皮細胞與它們粘連(超過本發明的塗層)(n=10)。
較多的上皮細胞與塗層粘連說明細胞粘連較大並且是不合適的。較多的血紅細胞反應了尿道中組織的創傷和微量出血。因此組織數據說明本發明的塗層與常規的含鹽塗層相比具有較少的粘連的血紅細胞和上皮細胞，反映了在插入過程中與組織粘連較少，以及在插入和取出導管過程中尿道中較少的組織創傷和微量出血。本發的塗層的這些性能優點是由於塗層的組成而產生的並且增強了製造該塗層的有效方法。
總而言之，本發明的塗層在插入到兔子尿道中直到膀胱引流、在插入60分鐘以後取出並且如上所說進行組織檢測時具有低於約10個，優選地低於約5個粘連的血紅細胞，低於約50個，優選地低於約25個粘連的上皮細胞，常規的塗層具有更大量的粘連細胞以及其它一些缺陷。
本說明書中所說的實施方案僅僅是要告訴熟悉本領域的人員用於製造和使用本發明的最佳方式(本發明人已知的)。不應該將本說明書中所說的內容認為是對本發明範圍的限定。在不脫離本發明的基礎上還可以對本發明的上述方案作出改進和變化，正如熟悉本領域的人員根據上述教導所能做到的那樣。因此應當認為在說明書及其等同物的範圍內，本發明還可以以與所說內容不同的方式實施。
權利要求
1．一種塗覆基體的方法，包括提供一種溶解於一種溶劑中的親水聚合物，該親水聚合物溶劑適宜溶解或分散水合劑，並且它包括低於約25％體積的水；向該親水聚合物溶劑中加入作為親水聚合物和水合劑總重量的百分比數量為大於約10％的水合劑，該水合劑是溶解的和顆粒尺寸小於約10微米的超細水合劑分散液；將親水聚合物和水合劑在親水聚合物溶劑中的溶液塗覆到基體上；以及形成親水塗層，該塗層與基體粘連，並且在潤溼時變成潤滑的，在預定的插入時間內在與生理介質接觸之後保持生理上可接受的潤滑性，充分光滑以避免在插入或取出過程中引起生理上不可接受的組織創傷以及在預定的插入時間內在與組織接觸之後具有生理上可接受的低細胞粘連性。
2．權利要求1所說的方法，其中該水合劑是一種鹽。
3．權利要求1所說的方法，它還包括向該親水聚合物溶劑中加入疏水聚合物。
4．權利要求1所說的方法，它還包括加入溶解在疏水聚合物的溶劑中的疏水聚合物，將該疏水聚合物作為基礎塗層塗覆到基體上，以及在塗覆親水聚合物和水合劑之前至少部分蒸發掉疏水聚合物溶劑。
5．權利要求1所說的方法，其中加入水合劑的步驟包括將水合劑直接溶解於親水聚合物溶液中。
6．權利要求1所說的方法，其中加入水合劑的步驟包括將水合劑溶解在水合劑溶劑中以產生水合劑溶液、而後將水合劑溶液以順流方式加入到親水聚合物溶液中從而形成顆粒尺寸小於約10微米的水合劑顆粒的超細分散液的步驟。
7．權利要求6所說的方法，其中該水合劑溶劑含有水。
8．權利要求1所說的方法，其中加入水合劑的步驟不按次序地包括將酸加入到聚合物溶液中以及將鹼加入到聚合物溶液中，從而使酸和鹼相互中和並且形成水合劑的超細分散沉澱物。
9．權利要求1所說的方法，其中該親水聚合物在親水聚合物溶劑中的濃度為約0.5-50％重量/體積，水合劑的濃度作為固體的百分比至少為約20％重量。
10．由權利要求1的方法製得的製品。
11．一種含有塗覆的基體的製品，包括一種親水聚合物，一種疏水聚合物，以及數量至少為約10％重量的水合劑，它選自溶解的水合劑和顆粒尺寸小於約10微米的顆粒的超細水合劑分散液；該塗層的各成分當相互混合時是相互可混溶的，該塗層組合物形成與基體粘接的親水塗層，該塗層在潤溼時變成潤滑的，在預定的插入時間內在與生理介質接觸之後保持生理上可接受的潤滑性，充分光滑以避免在插入或取出過程中引起生理上不可接受的組織創傷以及在預定的插入時間內在與組織接觸之後具有生理上可接受的低細胞粘連性。
12．根據權利要求11的製品，其中該親水聚合物的濃度為塗層重量的約25-95％，疏水聚合物的濃度為塗層重量的0.1-75％，以及水合劑是一種鹽。
13．根據權利要求12的製品，其中該基體選自聚氨酯、聚氯乙烯、其它乙烯基聚合物、聚碳酸酯、聚苯乙烯、尼龍、聚酯和聚丙烯酸酯、聚丙烯、聚丁烯、四氟乙烯、聚乙烯醇縮乙醛、彈性體、膠乳橡膠、橡膠、矽氧烷、其它塑料、金屬、玻璃和複合材料。
14．根據權利要求12的製品，其中該基體選自導管、導線、針頭、傷口引流管、起博器導層、保險套、隱形眼鏡、蠕動泵室、動靜脈短路、腸道食管、氣管內管和植入體。
15．一種用於塗覆基體的組合物，包括一種親水聚合物，一種疏水聚合物，以及數量至少為固含量約10％重量的水合劑，它選自溶解的水合劑和顆粒尺寸小於約10微米的顆粒的超細水合劑分散液；該組合物的各成分當相互混合時是相互可混溶的，該組合物形成與基體粘接的親水塗層，該塗層在潤溼時變成潤滑的，在預定的插入時間內在與生理介質接觸之後保持生理上可接受的潤滑性，充分光滑以避免在插入或取出過程中引起生理上不可接受的組織創傷以及在預定的插入時間內在與組織接觸之後具有生理上可接受的低細胞粘連性。
16．根據權利要求15的組合物，其中該組合物是一種鹽
17．根據權利要求15的組合物，其中該親水聚合物可以是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚環氧乙烷、聚乙烯醇、聚醚、多糖、親水聚氨酯、聚羥基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、葡聚糖、黃原膠、羥丙基纖維素、甲基纖維素；N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基內醯胺，N-乙烯基丁內醯胺、N-乙烯基己內醯胺的均聚物和共聚物、其它具有極性側基的乙烯基化合物，具有親水酯化基團的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、羥基丙烯酸酯和丙烯酸及其組合；並且該疏水聚合物選自纖維素酯和醚、乙基纖維素、羥乙基纖維素、硝酸纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、聚氨酯、聚丙烯酸酯、天然或合成彈性體、橡膠、乙縮醛、尼龍、聚酯、苯乙烯聚丁二烯、丙烯酸樹脂、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯化合物的均聚物和共聚物，聚氯乙烯、聚氯乙烯乙酸酯及其組合。
18．根據權利要求15的組合物，其中該水合劑是一種無機鹽，該親水聚合物是聚乙烯吡咯烷酮，該疏水聚合物選自纖維素酯和聚氨酯。
19．根據權利要求15的組合物，它還進一步包括一種基體，其中該塗層組合物塗在至少部分基體上形成一種膜。
20．根據權利要求19的組合物，其中根據兔子尿道試驗，該塗層具有低於約10個粘連的血紅細胞和低於約50個粘連的上皮細胞。
21．根據權利要求20的組合物，其中該膜包括在該基體上的外層和內層，外層含有親水聚合物和水合劑，內層含有疏水聚合物。
22．根據權利要求21的組合物，其中親水聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇，聚環氧乙烷、聚乙烯醇、聚醚、多糖、親水聚氨酯、聚羥基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、葡聚糖、黃原膠、羥丙基纖維素、甲基纖維素；N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基內醯胺，N-乙烯基丁內醯胺、N-乙烯基己內醯胺的均聚物和共聚物、其它具有極性側基的乙烯基化合物，具有親水酯化基團的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、羥基丙烯酸酯和丙烯酸及其組合。
23．根據權利要求21的組合物，其中該疏水聚合物選自纖維素酯和醚、乙基纖維素、羥乙基纖維素、硝酸纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、聚氨酯、聚丙烯酸酯、天然或合成彈性體、橡膠、乙縮醛、尼龍、聚酯、苯乙烯聚丁二烯、丙烯酸樹脂、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯化合物的均聚物和共聚物，聚氯乙烯、聚氯乙烯乙酸酯及其組合。
24．根據權利要求21的組合物，其中該水合劑選自無機鹽或有機鹽，氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀、碘化鉀、硝酸鉀、胺、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸銨、苯甲酸鈉及其組合。
25．根據權利要求21的組合物，其中外層還包括濃度最高達約70％的疏水聚合物。
26．根據權利要求21的組合物，其中內層還包括濃度最高達約80％的親水聚合物。
27．根據權利要求21的組合物，其中外層中的水合劑濃度為10-30％，外層中的親水聚合物的濃度為約25-95％，外層中疏水聚合物的濃度為約0-75％。
28．根據權利要求21的組合物，其中外層中的水合劑濃度為15-25％，外層中的親水聚合物的濃度為約50-85％，內層中疏水聚合物的濃度為約20-100％。
29．根據權利要求21的組合物，其中水合劑濃度為約20％，親水聚合物的濃度為約75％-85％，外層中疏水聚合物的濃度為約0-5％。
30．一種塗覆液體，包括適宜溶解或分散超細水合劑的單相溶劑液體，它含有低於約25％體積的水；溶解在該溶劑液體中的一種親水聚合物；溶解在該溶劑液體中的一種疏水聚合物；以及為親水聚合物和水合劑總重量的百分比數量為約10-50％的水合劑，它是溶解的水合劑和顆粒尺寸小於約10微米的顆粒的超細水合劑分散液；該塗覆液體的各成分相互可混溶並混合，從而在將該塗覆液體塗覆到基材上並除去溶劑時，形成與基體粘接的親水塗層，該塗層在潤溼時變成潤滑的，在預定的插入時間內在與生理介質接觸之後保持生理上可接受的潤滑性，充分光滑以避免在插入或取出過程中引起生理上不可接受的組織創傷以及在預定的插入時間內在與組織接觸之後具有生理上可接受的低細胞粘連性。
31．根據權利要求30的塗覆液體，其中親水聚合物的濃度為約5-10％重量/體積，疏水聚合物的濃度低於約0.2％重量/體積，水合劑是一種鹽。
32．根據權利要求30的塗覆液體，其中該溶劑含有一種極性溶劑並且該水合劑是一種溶解的鹽。
33．根據權利要求30的塗覆液體，其中該溶劑選自酮類、酯類、甲苯、內酯、二甲基甲醯胺、滷代溶劑、四氫呋喃、二噁烷、胺類、乙二醇丁醚、乙酸烷酯、乙腈、丁內酯、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、甲乙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇及其混合物。
34．根據權利要求30的塗覆液體，其中該親水聚合物含有聚乙烯吡咯烷酮，該水合劑是一種無機鹽，該溶劑混合物含有選自以體積計約11-20％丁內酯、約50-80％脂肪醇、約18-30％丙酮、最高達25％的乙二醇或丙二醇、最高達20％N-甲基吡咯烷酮、最高達約20％二甲基亞碸、最高達約15％甘油、最高達約15％水及其組合的一種溶劑。
35．一種用於塗覆基體的盒，包括適宜溶解或分散超細水合劑的單相溶劑，它含有低於約25％體積的水；溶解在該溶劑液體中的一種親水聚合物；溶解在該溶劑液體中的一種疏水聚合物；以及為親水聚合物和水合劑總重量的百分比數量為約10-50％的水合劑，它呈溶解在溶劑液體的水合劑或顆粒尺寸小於約10微米的顆粒的超細水合劑分散液中的形式；以及疏水聚合物溶解在有機溶劑中；該盒中的的各成分在相互混合時相互可混溶，並且能夠形成與基體粘接的均勻親水塗層，該塗層在潤溼時變成潤滑的，在預定的插入時間內在與生理介質接觸之後保持生理上可接受的潤滑性，充分光滑以避免在插入或取出過程中引起生理上不可接受的組織創傷以及在預定的插入時間內在與組織接觸之後具有生理上可接受的低細胞粘連性。
36．根據權利要求35的塗層盒，其中疏水聚合物在第一塗覆液體中，親水聚合物和水合劑在第二塗覆液體中。
37．一種塗覆基體的方法，包括提供一種溶解於一種溶劑中的親水聚合物，該親水聚合物溶劑適宜溶解或分散水合劑，並且它含有低於約25％體積的水；向該親水聚合物溶劑中加入作為顆粒尺寸小於約10微米的超細水合劑分散液的一種水合劑，加入的方法選自(a)將水合劑溶解在水合劑溶劑中以產生水合劑溶液、而後將水合劑溶液以順流方式加入到親水聚合物溶液中從而形成顆粒尺寸小於約10微米的水合劑顆粒的超細分散液，以及(b)不是依次地將酸加入到聚合物溶液中以及將鹼加入到聚合物溶液中，從而使酸和鹼相互中和並且形成水合劑的超細分散沉澱物；將親水聚合物和水合劑在親水聚合物溶劑中的溶液塗覆到基體上；以及形成親水塗層，該塗層與基體粘連，並且在潤溼時變成潤滑的，在預定的插入時間內在與生理介質接觸之後保持生理上可接受的潤滑性，充分光滑以避免在插入或取出過程中引起生理上不可接受的組織創傷以及在預定的插入時間內在與組織接觸之後具有生理上可接受的低細胞粘連性。
全文摘要
根據本發明,可以將水合劑以超細方式均勻分散地導入到有機塗覆液體中,它不會由於沉降而發生改變。在優選的實施方案中,該塗層溶液含有溶解在一種合適的有機溶劑混合物中的鹽。在另一種實施方案中,該水合劑是分散於聚合物溶液中的超細顆粒形式。該分散液可以通過將水合劑溶液的液流以可控方式加入到有機聚合物溶液中而獲得,也可以通過在溶液中進行酸鹼中和而在聚合物溶液中形成鹽顆粒。該塗層溶液可以穩定地保存。當塗覆到醫療裝置上時,該塗覆液體形成具有所需的性能特徵的均勻塗層。本發明的塗層與基體粘接但不與其接觸的潤溼組織粘連。本發明的塗層在將該裝置插入體內以後提供長久的潤滑性。
文檔編號A61L31/10GK1233191SQ97198685
公開日1999年10月27日 申請日期1997年10月10日 優先權日1996年10月10日
發明者張憲平, 理察·J·惠特伯恩 申請人:斯蒂斯生物聚合物公司