一種防治類風溼性關節炎的藥物組合物及其製備方法
2023-09-24 02:44:40 2
專利名稱：一種防治類風溼性關節炎的藥物組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種醫用配置品，具體是一種以植物為原料的中成藥。
背景技術：
類風溼性關節炎(RA)是一種以關節及關節周圍組織慢性炎症病變為主要表現的 自身免疫性疾病，嚴重危害人類健康，是臨床多發病、疑難病。據統計，在國外其發病率約為
2%，個別地區高達5%，在我國各地的發病率略有差別，平均為0.4%。以此發病率來 計算，我國患者總數高達400 500萬。有報導，未及時診治的RA患者兩年致殘率達50%， 三年致殘率達70%，與同齡人相比，RA患者的壽命平均縮短10 15，且近年來該病呈上升 趨勢。其發病特點是反覆發作，病情纏綿，且有較高的致殘率。因此，尋求一種即能發揮中 醫特色又大眾化的類風溼性關節炎防治方法是客觀需要。由於本病的複雜、頑固性，不可能速戰速決，需長期用藥，故毒副作用低的中醫藥 在幹預類風溼性關節炎方面已顯示出較明顯的優勢。中藥複方多成分，多環節、多層次、多 靶點的藥理學作用，是其優勢的重要特點之一。國知局公開了大量的防治RA的中藥複方， 如:CN101112527專利申請公開了補骨脂10克，黃精10克，川續斷15克，淫羊藿10克，牛 膝10克，炙川山甲8克，冬蟲夏草8克，防風8克，附子10克，骨碎補15克，桂枝10克，白 芍10克，藏紅花10克，知母10克，羌活10克，獨活10克，松節10克，烏梢蛇16克，土鱉蟲 8克，麻黃5克，蒼朮8克，威靈仙12克，伸筋草30克，炙虎骨10克。將上藥製成湯劑口服， 每日一劑；CN101468136專利申請公開了由當歸12g，白芍10g，五加皮10g，川續斷15g，黃 答8g，威靈仙12g，川黃連7g，木通5g，淫羊藿10g，金錢白花蛇3g，全蠍5g，牛膝10g，桂枝 12g，沒藥10g，獨活5g，知母10g，蒼朮6g，防風15g，馬錢子10g，骨碎補15g製成的治療RA 的中藥製劑；CN101601818專利申請公開了以當歸24 66份、天麻35 75份、牛膝24 66份、紅花35 75份、沒藥24 66份、乳香12 48份、蒼朮12 48份、羌活12 48 份、獨活24 66份為原料製成的治療RA的藥物製劑；CN101632745專利申請公開了以桃仁 (6-12)、紅花(6-12)、阿膠(6-12)、棗仁(9-15)、徐長卿(9-18)、細辛(2-5)、白芷(9-15), 肉桂(2-5)、丁香(3-8)、烏梢蛇(5-10)、白花蛇(3-6)、羌活(9-15)、獨活(9-15)、尋骨風 (9-18)、佛手(9-18)、甘草(3-9)、藁本(9_15)和沒藥(6_10)，將上述中藥按配比取藥混合 均勻，粉碎過60-100目篩，按常規可製成散劑，將粉碎成細末的中藥粉滅菌後裝入膠囊，每 粒膠囊0. 45克的中藥膠囊；類風溼性關節炎的形成與發展是極其複雜的過程，目前中醫對 其病機的認識和基本治則尚無定論，因此研發出得到普遍認可的治療類風溼性關節炎的中 藥複方實為廣大患者的渴求。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種防治類風溼性關節炎的藥物組合物，該藥 物組合物具有原料藥普通、廉價和製備工藝簡單的突出優點。本發明解決上述技術問題的方案是
一種防治類風溼性關節炎藥物組合物，該藥物組合物由活性成分和藥學上可接受 的輔料組成，其特徵在於，所述的活性成分由以下重量百分比的原料藥製成南蛇藤15 50%，羌活10 40%，秦艽5 20%，桑寄生5 25%，防風5 20%，牛膝5 20%，炙 甘草5 10%。本發明所述的藥物組合物，其中，所述原料藥的優選配比為南蛇藤23% 41%， 羌活17% 33%，秦艽9% 16%，桑寄生10% 20%，防風9% 16%，牛膝9% 16%， 炙甘草6 % 9 % ；所述原料藥的最佳配比為，南蛇藤27. 8 %，羌活21. 1 %，秦艽10. 6 %，桑 寄生12. 4%，防風10. 6%，牛膝10. 6%，炙甘草6.9%。本發明所述的藥物組合物中的活性成分的製備方法由以下步驟組成按配比取原料藥用水煎煮提取2 4次，每次加水8 12倍，煎煮1 3h，然後合 並煎煮液，過濾，濃縮至相對密度為1. 10 1. 50的浸膏即可。上述製備方法中，水煎煮提取的工藝參數最好是用水煎煮提取3次，每次加水10 倍，煎煮3h。本發明所述的藥物組合物可以是各種常見的固體口服製劑，如顆粒劑、片劑或膠囊劑。本發明所述的藥物組合物的活性成分由南蛇藤，羌活，秦艽，桑寄生，防風，牛膝， 炙甘草共七味中藥製成。方中南蛇藤為君藥，具有清熱祛溼，活血止痛的作用；搜風通痺的 羌活和祛風溼，清溼熱，止痺痛的秦艽為臣藥；防風疏風解表，桑寄生、牛膝補肝腎，強筋骨， 共為佐藥；甘草調和諸藥為使藥，七味藥配合共起清熱祛風、通絡止痛作用。本發明人經過多年的研究和實踐總結，發現類風溼性關節炎發作期症狀與中醫痺 證溼熱阻絡的症狀相似，因此根據類風溼性關節炎的中醫病機及現代醫學的發病機理，按 照中醫的辨證及理法組方，用現代製藥工藝製成有效防止類風溼性關節炎的藥物，經動物 實驗及臨床病例對照證明能有效改善類風溼性關節炎出現的關節紅腫疼痛，甚則痛不可 伸，得冷稍舒，或兼身熱惡風，舌紅等症狀。此外，製備本發明藥物組合物所用藥材均為常見 藥材，價格適中，材料易得，且製備工藝簡單，適於產業化生產。下面將通過動物實驗來證明本發明具有的技術效果。1、藥效學實驗為驗證本發明藥物在防治類風溼性關節炎方面的藥理作用，為其臨床使用提供科 學依據，特進行如下藥效學實驗。1.1實驗材料1.1.1實驗對象雄性SPF級Sprague Dawley大鼠(南方醫科大學實驗動物中心提供，合格證號 粵檢證字第2006 0015)60隻，體重180 士 10g。1. 1.2實驗條件實驗前全部大鼠大鼠適應性餵養3d，室溫18 24°C，相對溼度65%，黑夜明暗交 替12h，所有大鼠分籠飼養，10隻/籠，自由飲水，標準飼料自由採食。1.1.3受試藥品受試藥品1 取下述實施例1的顆粒劑加2倍重量體積的蒸餾水溶解、搖均。受試藥品2 取下述實施例2的片劑加2倍重量體積的蒸餾水溶解、搖均。
受試藥品3 取下述實施例3的膠囊劑加2倍重量體積的蒸餾水溶解、搖均。受試藥品4 取下述實施例4的顆粒劑加2倍重量體積的蒸餾水溶解、搖均。1. 2實驗方法1. 2. 1實驗分組分組方法將Sprague Dawley雄性大鼠60隻按照體重隨機分空白對照組、類風 溼性關節炎模型組、模型+中藥1組、模型+中藥2組、模型+中藥3組和模型+中藥4組， 每組10隻。空白對照組不做任何處理。其餘各組大鼠按0. Iml/只的劑量將予弗氏完全佐 劑注射於大鼠右後足墊內。給藥方法實驗第8天每天早8:00灌胃給藥一次。其中，模型+中藥1組每日灌 服受試藥品1 ImVlOOg (體重)，模型+中藥2組每日灌服受試藥品2 lml/100g (體重)， 模型+中藥3組每日灌服受試藥品3 lml/100g (體重)，模型+中藥4組每日灌服受試藥 品4 lml/100g(體重)；空白組和模型組以lml/100g(體重)蒸餾水給大鼠灌胃。連續灌 胃給藥21天，於末次給藥2h後處死大鼠，於足踝關節上方0. 5cm處剪下炎性腫脹足，放入 10%甲醛溶液中固定後，進行脫鈣處理，先用5%硝酸溶液脫鈣，每日更換脫鈣液，早晚各一 次，直至用針刺入組織無阻力感為止。脫鈣後組織用流水衝洗過夜。室溫梯度酒精脫水，二 甲苯透明，經過脛骨和跗骨關節中心縱行切開，石蠟包埋，常規切片，將組織附於用防脫劑 處理過的載玻片上，60°C恆溫烘箱烘片12小時，用於蘇木素-伊紅(HE)染色。1. 2. 2觀察指標大鼠足蹠容積；關節炎指數(Al)的計算；壓力耐痛實驗；大鼠滑 膜HE染色1. 2. 4數據統計利用SPSS13. 0軟體進行數據統計分析，結果以均數士標準差 (Z切)表示，結果用獨立樣本t檢驗進行顯著性分析，顯著性差異P < 0. 05，具體結果見下 述表1 表3。1. 3 結果1. 3. 1大鼠的一般狀況觀察空白對照組大鼠神態安靜，活潑好動，皮毛光潔整齊，眼睛有神，對食物敏感，逃避 反應快，動作自如，反應靈敏。模型組大鼠毛髮枯槁，進食量減少，在實驗前2周體重略有增加，實驗後2周出現 降低。大鼠右後足及繼發病變關節紅腫明顯並逐日加重，足墊明顯增厚，動作遲緩，反應不 靈敏，爬行困難，活動減少。本發明藥物各組症狀相對較輕，且攝食積極，大鼠活躍，體重持續增加，皮毛光滑 有光澤，右後足及繼發病變關節紅腫較輕。1.3.2繼發病變關節變化模型大鼠在右後足蹠皮內注射CFA後，後足爪開始變紅、明顯腫脹，持續3天後，逐 漸減輕，第8天右後足再度腫脹，腫脹局部皮膚充血、紅腫、增厚、溫度升高、觸之有明顯的 躲避行為。本實驗研究發現，致炎後第IOd繼發病變逐漸出現。對側左後足開始紅腫，開始 主要表現在踝關節，並逐漸累及整個腳趾，於腳趾關節間及前足蹠出現關節腫大，且觸及雙 踝關節呈現逃避反射，伸屈不利，痛反射明顯。經本發明藥物各組治療後，各組大鼠病變關 節腫脹均有不同程度的消退，顯示其均可減輕模型鼠病變關節的炎症反應。1. 3. 3大鼠左後足蹠腫脹度變化
表1 各組AA大鼠左後足蹠腫脹度的比較(S±s〉 注與模型組比較ΔΡ 0. 05)，致炎後28d後，模型+中 藥1 4組仍然有較好的治療效果，與模型組比較差異顯著(P < 0. 01)。1. 3. 4大鼠關節炎指數變化的影響(見表2)表2 各組大鼠AI的比較(又±s) 注與模型組比較，*P 0. 05)。此後模型組大鼠AI逐漸升高，在實驗第20d左右達到高峰。實驗第28d， 各給藥組均有不同程度抑制模型鼠AI升高的作用。1. 3. 5大鼠壓力耐痛值的影響(見表4)表3大鼠壓力耐痛值的比較(又±s) 注與模型組比較，ΔΡ < 0. 01本實驗以局部組織的壓力耐痛值來評判當歸拈痛湯鎮痛效應。實驗第1天各組大 鼠的壓力耐痛值無顯著性差異。實驗結束時，模型組大鼠壓力耐痛值明顯低於空白組，與空 白組比較有顯著性差異(ρ<0.01)，說明AA大鼠痛敏狀態的存在，模型複製成功。AA大鼠 經過各治療組治療後，壓力耐痛值明顯升高。1. 3. 6各組大鼠組織形態學觀察結果空白組滑膜組織由1-2層滑膜細胞構成，滑膜細胞排列整齊，呈扁平形，細胞間 少量間質，其中有少量纖維及毛細血管，關節表面有完整的軟骨構成，表面光滑，軟骨與骨 組織連接緊密，關節腔無滲出。模型組滑膜組織增生約為正常組的5-6倍，滑膜細胞水腫、排列紊亂，部分滑膜 組織呈絨毛狀增生，有大量炎細胞及纖維母細胞浸潤，其內見較多毛細血管。關節軟骨表面 粗糙、部分疏鬆，可見灶性壞死，關節腔內纖維素性滲出。中藥組不同劑量組滑膜組織由1-3層滑膜細胞構成，滑膜細胞排列整齊，但滑膜 組織中仍可見少量擴張毛細血管及散在炎性細胞。骨關節表面軟骨正常，滑膜與骨連接尚 清楚，骨構大致正常。結論本實驗取不同配比的藥物，完成了代表性動物實驗四個。本實驗結果顯示，本發明 藥物在不同配比的藥物均能明顯降低AA大鼠關節腫脹度，關節炎指數；可明顯提高大鼠壓 力耐痛值；從藥效學實驗可以看出該方具有抗炎、鎮痛、免疫調節的多方面作用。本實驗從 模型的整體角度出發，證明中藥發明物對AA大鼠有均明顯的抗炎消腫作用，能減輕或減緩 炎性反應，促進足蹠炎症腫脹的吸收和消散，具有減輕關節腫脹作用，有效緩解早期症狀的 特點。
具體實施例方式例1 顆粒劑處方南蛇藤25g，羌活20g，秦艽15g，桑寄生10g，防風10g，牛膝10g，炙甘草6g。製備方法按處方取原料藥用水提取3次，每次加10倍水煎煮3h，然後合併煎煮 液，過濾，最後將濾液濃縮至相對密度為1.50的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊 精，80°C真空乾燥，粉碎過65目篩得乾粉，再按乾粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95%乙 醇作潤溼劑制軟材，過16目篩制粒，乾燥，整粒，分裝成10克一包。服用方法每次10g，每日2次，溫開水衝服。例2 片劑處方南蛇藤17g，羌活14g，秦艽8g，桑寄生18g，防風8g，牛膝8g，炙甘草5g製備方法按處方取原料藥用水提取3次，每次加12倍水煎煮lh，然後合併煎煮 液，過濾，最後將濾液濃縮至相對密度為1.49的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊 精，80°C真空乾燥，粉碎過65目篩得乾粉，再按乾粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95%乙 醇作潤溼劑制軟材，過16目篩制粒，乾燥，常規方法壓片，製成片劑。服用方法口服，一次4片，一日3次。例3 膠囊劑處方南蛇藤40g，羌活30g，秦艽20g，桑寄生15g，防風16g，牛膝16g，炙甘草6g製備方法按處方取原料藥用水提取2次，每次加8倍水煎煮3h，然後合併煎煮 液，過濾，最後將濾液濃縮至相對密度為1. 12的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊 精，80°C真空乾燥，粉碎過65目篩得乾粉，再按乾粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95%乙 醇作潤溼劑制軟材，過16目篩制粒，乾燥，整粒，裝入明膠膠囊，製成膠囊劑。服用方法口服，一次4粒，一日3次。例4 顆粒劑處方南蛇藤23g，羌活15g，秦艽12g，桑寄生9g，防風6g，牛膝5g，炙甘草5g製備方法按處方取原料藥用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然後合併煎煮 液，過濾，最後將濾液濃縮至相對密度為1.38的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊 精，80°C真空乾燥，粉碎過65目篩得乾粉，再按乾粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95%乙 醇作潤溼劑制軟材，過16目篩制粒，乾燥，整粒，分裝成10克一包。服用方法每次10g，每日2次，溫開水衝服。例5 片劑處方南蛇藤35g，羌活23g，秦艽9g，桑寄生7g，防風5g，牛膝6g，炙甘草6g製備方法按處方取原料藥用水提取3次，每次加12倍水煎煮lh，然後合併煎煮 液，過濾，最後將濾液濃縮至相對密度為1.49的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊 精，80°C真空乾燥，粉碎過65目篩得乾粉，再按乾粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95%乙 醇作潤溼劑制軟材，過16目篩制粒，乾燥，常規方法壓片，製成片劑。服用方法口服，一次4片，一日3次。例6 膠囊劑處方南蛇藤20g，羌活9g，秦艽7g，桑寄生17g，防風17g，牛膝14g，炙甘草6g製備方法按處方取原料藥用水提取4次，每次加12倍水煎煮2h，然後合併煎煮液，過濾，最後將濾液濃縮至相對密度為1.26的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊 精，80°C真空乾燥，粉碎過65目篩得乾粉，再按乾粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95%乙 醇作潤溼劑制軟材，過16目篩制粒，乾燥，整粒，裝入明膠膠囊，製成膠囊劑。服用方法口服，一次4粒，一日3次。例7 顆粒劑處方南蛇藤30g，羌活18g，秦艽6g，桑寄生7g，防風9g，牛膝12g，炙甘草7g製備方法按處方取原料藥用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然後合併煎煮 液，過濾，最後將濾液濃縮至相對密度為1.38的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊 精，80°C真空乾燥，粉碎過65目篩得乾粉，再按乾粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95%乙 醇作潤溼劑制軟材，過16目篩制粒，乾燥，整粒，分裝成10克一包。服用方法每次10g，每日2次，溫開水衝服。例8 膠囊劑處方南蛇藤14g，羌活14g，秦艽10g，桑寄生16g，防風16g，牛膝13g，炙甘草6g製備方法按處方取原料藥用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然後合併煎煮 液，過濾，最後將濾液濃縮至相對密度為1. 18的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊 精，80°C真空乾燥，粉碎過65目篩得乾粉，再按乾粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95%乙 醇作潤溼劑制軟材，過16目篩制粒，乾燥，整粒，裝入明膠膠囊，製成膠囊劑。服用方法口服，一次4粒，一日3次。例9 片齊[J處方南蛇藤14g，羌活19g，秦艽12g，桑寄生19g，防風12g，牛膝9g，炙甘草5g製備方法按處方取原料藥用水提取3次，每次加12倍水煎煮lh，然後合併煎煮 液，過濾，最後將濾液濃縮至相對密度為1. 16的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊 精，80°C真空乾燥，粉碎過65目篩得乾粉，再按乾粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95%乙 醇作潤溼劑制軟材，過16目篩制粒，乾燥，常規方法壓片，製成片劑。服用方法口服，一次4片，一日3次。例10 顆粒劑處方南蛇藤20g，羌活9g，秦艽7g，桑寄生17g，防風17g，牛膝14g，炙甘草6g製備方法按處方取原料藥用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然後合併煎煮 液，過濾，最後將濾液濃縮至相對密度為1.32的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊 精，80°C真空乾燥，粉碎過65目篩得乾粉，再按乾粉的重量加入2重量倍的糖粉，，用95%乙 醇作潤溼劑制軟材，過16目篩制粒，乾燥，整粒，分裝成10克一包。服用方法每次10g，每日2次，溫開水衝服。
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權利要求
一種防治類風溼性關節炎藥物組合物，該藥物組合物由活性成分和藥學上可接受的輔料組成，其特徵在於，所述的活性成分由以下重量百分比的原料藥製成南蛇藤15～50％，羌活10～40％，秦艽5～20％，桑寄生5～25％，防風5～20％，牛膝5～20％，炙甘草5～10％。
2.根據權利要求1所述的一種防治類風溼性關節炎藥物組合物，其特徵在於，所述 的原料藥的重量配比為南蛇藤23% 41%，羌活17% 33%，秦艽9% 16%，桑寄生 10% 20%，防風9% 16%，牛膝9% 16%，炙甘草6% 9%。
3.根據權利要求2所述的一種防治類風溼性關節炎藥物組合物，其特徵在於，所述 的原料藥的重量配比為南蛇藤27. 8 %，羌活21. 1 %，秦艽10. 6 %，桑寄生12. 4 %，防風 10. 6%，牛膝 10. 6%，炙甘草 6. 9%。
4.根據權利要求1、2或3所述的一種防治類風溼性關節炎藥物組合物，其特徵在於，所 述的藥物組合物為顆粒劑、片劑或膠囊劑。
5.一種如權利要求1、2或3所述的藥物組合物的活性成分的製備方法，該方法由以下 步驟組成按配比取原料藥用水煎煮提取2 4次，每次加水8 12倍，煎煮1 3h，然後合併煎 煮液，過濾，濃縮至相對密度為1. 10 1. 50的浸膏即可。
全文摘要
本發明涉及一種以植物為原料的中成藥，具體涉及一種防治類風溼性關節炎藥物組合物，該藥物由活性成分和藥學上可接受的輔料組成，其特徵在於，所述的活性成分由以下重量百分比的原料藥製成南蛇藤15～50％，羌活10～40％，秦艽5～20％，桑寄生5～25％，防風5～20％，牛膝5～20％，炙甘草5～10％。本發明藥物全方七味藥配合，共起清熱祛風、通絡止痛作用，且具有藥材容易獲得，價格適中的優點。
文檔編號A61P19/02GK101884664SQ201010219148
公開日2010年11月17日 申請日期2010年7月7日 優先權日2010年7月7日
發明者袁立霞 申請人:南方醫科大學