2－硫－取代的咪唑衍生物及其作為藥物的用途的製作方法

2023-05-24 06:14:21

專利名稱：2－硫－取代的咪唑衍生物及其作為藥物的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有免疫調節作用和細胞因子釋放抑制作用的2-硫-取代的咪唑衍生物、涉及包含這些化合物的藥物組合物以及它們在藥學中的用途。
具有抗炎活性的藥理學活性咪唑化合物是已知的。因此，尤其對具有4，5-二(雜)芳基咪唑結構部分的化合物進行了大量的研究，並且已描述了它們的各種藥學作用。還已知的是在2位上取代的化合物。US專利4,585,771公開了在2-位上被吡咯基、吲哚基、咪唑基或噻唑基取代並且具有抗炎和抗過敏活性的4，5-二苯基咪唑衍生物。US專利4,528,298和4,402,960描述了在2位上經硫基、亞磺醯基或磺醯基被苯基、吡啶基、N-氧基吡啶基、嘧啶基、噻唑基或噻吩基取代且具有抗炎和抗過敏活性的4，5-二(雜)芳基咪唑衍生物。US專利4,461,770、4,528,298和4,584,310(EP 004648A)描述了在2-位上經硫基、亞磺醯基或磺醯基被取代或未取代的脂族烴取代且尤其具有抗炎作用的4-(5-芳基)-5-(4-雜芳基)咪唑衍生物。具有免疫調節作用和細胞因子釋放抑制作用的咪唑化合物記載於WO 02/066458、WO02/076951和DE 102 22 103中。具有抗炎作用的更多的咪唑化合物記載於WO 96/03387、EP 005 545(US 4,440,776；4,355,039；4,269,847)、EP 236 628(US 4,686,231)、DE 35 04 678、US 4,190,666、US 4,402,960和US 4,585,771中。EP 372 445(US 5,318,984；US 5,166,214)和US 5,364,875描述了具有抗高膽固醇血症活性的咪唑化合物。
WO 00/17192(DE 198 42 833)涉及在2-位上被苯基烷硫基取代的4-雜芳基-5-苯基咪唑衍生物。這些化合物起抗炎劑和細胞因子釋放的抑制劑的作用。WO 99/03837和WO 93/14081描述了抑制多種炎症細胞因子的合成的2-取代的咪唑。在WO 93/14081中所述的化合物在2-位上具有通過硫原子連接的含磷取代基或芳基或雜芳基取代基。WO 91/10662和WO91/13876描述了抑制醯基輔酶A膽固醇-O-醯基轉移酶以及血栓烷TxA2的結合的咪唑衍生物。WO 95/00501描述了可用作環加氧酶抑制劑的咪唑衍生物。
J.Med.Chem.(醫藥化學雜誌)1996，39，3927-37描述了具有5-脂氧化酶-和環加氧酶抑制作用的化合物，其中2-(4-甲基亞磺醯基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)咪唑還具有細胞因子抑制作用。
更多的2-硫-取代的咪唑衍生物記載於JP 01-040 467、SU 1 415 725、Acta Chim.1969，61，69-77、J.prakt.Chem.1972，314，785-792和DE1 01 14 775、Indian J.Chem.，Sect.B，1983，22B(3)，268-269、Bioorganic Medicinal Chem.Lett.，Vol 5，No.2，177-180，1995、Phosphorus Sulfur1988，35(1-2)，83-88、Arch.Biochem.Biophys.Vol.297，258-264，1992、J.Med.Chem.1995，38，1067-1083、Helv.Chim.Acta 82，1999，290-296、Helv.Chim.Acta 81，1998，1585-1595中。
儘管已知有許多化合物，但對於抑制細胞因子釋放的具有抗炎作用的化合物仍然存有需求。
本發明的目的是提供這類化合物。
令人驚奇的是，已經發現某些2-取代的咪唑衍生物具有高免疫調節和/或細胞因子釋放抑制活性。
因此，本發明提供式I的2-硫-取代的咪唑衍生物和其互變異構體、光學異構體及生理上可接受的鹽 其中R1是未取代或被滷素原子、C1-C6-烷基或滷代-C1-C6-烷基取代的C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基或芳基；
R2選自a)芳基-C1-C4-烷基，其中芳基可以帶有一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基和羥基，b)未取代或被CN或滷素取代的C1-C6-烷基；c) d) R3選自a)NR4R10；b)NR7COR10；c)NR7COOR10；d)NR7CONR7R10；e)NR7CONR7COR10；f)OR10；g)S(O)mR10；h)滷素；i)OH；j)N3；k)NH2；l)SH；其中，如果R2是苯基-C1-C4-烷基並且苯基帶有C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基或C1-C6-烷基磺醯基取代基，則R3不是OH、滷素、C1-C6-烷硫基或C1-C6-烷氧基；
R4是H或生理學上可裂解的基團，R5和R6可以相同或不同，並且是H、滷素、OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、滷代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、NH2、C1-C6-烷基氨基或二-C1-C6-烷基氨基；R7是R4、C1-C6-烷基或苄基；R10具有以下含義之一a)A-Bb) c) d) e) f)被2或3個苯基取代的C1-C6-烷基；g)三氟甲基(尤其是，如果R3是基團b)至f)之一的話)A是直鏈或支鏈的C1-C6-亞烷基、C2-C6-亞鏈烯基或C3-亞炔基；B選自a)Hb) c)
d) e) f)OC1-C6-烷基；g)NR11R12；h)OH；i)滷素；j)C1-C6-烷硫基R11和R12可以相同或不同，它們是H、C1-C6-烷基或苯基；Hy是3-至10-元的非芳香族單-、二-或三環碳環，其可以與苯環稠合或不與之稠合；Ar是5-或6-元的芳香族雜環，其含有1、2或3個彼此獨立地選自O、S和N的雜原子並且可以與苯環稠合或不與之稠合；Het是5-或6-元的非芳香族雜環，其含有1、2或3個彼此獨立地選自O、S和N的雜原子，其可以與苯環稠合或不與之稠合併且可以進行或不進行二環或三環橋接；m是0、1或2；n是1、2、3、4或5。
如果本發明化合物具有不對稱中心，則本發明的範圍包括外消旋體和光學異構體(對映體、非對映體)。在本發明的化合物中，可以存在以下互變異構平衡
本發明包括這兩種互變異構形式。
本發明還包括式I化合物的生理上可接受的鹽。在該情況下，它們尤其是酸加成鹽。對於酸加成鹽，所用的是無機酸如鹽酸、硫酸或磷酸，或有機酸如酒石酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡糖酸等。
術語「烷基」(還與其它基團組合，如苯基烷基、烷基磺醯基、烷氧基等)包括具有1-6或1-4個碳原子的直鏈和支鏈烷基，如甲基、乙基、正-和異丙基、正-、異-和叔丁基、仲丁基、正戊基、異戊基、新戊基和正己基。它可相應地應用於「C1-C6-亞烷基」。
術語「碳環」包括飽和或不飽和的非芳香族單環、二環和三環烴類。該烴類可以與一個或兩個苯環進行稠合。單環烴類是C3-C6-環烷基，例如環丙基、環戊基、環己基。二-和三環烴類和苯並-稠合的碳環的實例是茚基、十氫萘基、四氫萘基、芴基、二氫蒽基、二苯並環庚烯基、降冰片基或金剛烷基。取代的碳環的實例是甲基環丙基或甲基環己基。優選未取代的基團。
術語「芳基」包括芳環體系，如苯基或萘基。
術語「滷素」表示氟、氯、溴或碘原子，尤其是氟或氯原子。
術語「滷代-C1-C6-烷基」包括含有1至6、尤其是1至4個碳原子的單-或多滷代的直鏈和支鏈烷基。優選存在1、2、3、4或5個滷素原子。優選的滷素原子是F和Cl。滷代-C1-C6-烷基的實例是-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH2CCl3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3和-CF2CF3。優選CF3。
生理上可裂解的基團是在生理條件、酶催化或化學條件下可以從分子的其餘部分上裂解掉的基團。實例是-COR14、-CO2R14、-CONH2、-CONHR14、-CHR16-OR14、-CHR16-O-COR14、-COC(R16)2-OH、-COR15、SO2R15和-SO2R14，其中R14是C1-C6-烷基或CF3，R15是苯基或甲苯基(特別是對甲苯基)且R16是H或C1-C6-烷基。
芳香族的5-或6-元雜環尤其是指未取代的(R5，R6＝H)或取代的2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、異噻唑基、吡唑基、異噁唑基、三唑基或嘧啶基。優選的取代基是一個或兩個彼此獨立地選自滷素、特別是Cl和C1-C6-烷基的基團。取代基連接到芳香族基團的碳原子或氮原子上。優選的是未取代的基團。取代的基團的實例是氯噻吩基、特別是5-氯噻吩-2-基、氯呋喃基、特別是5-氯呋喃-2-基，稠合的基團的實例是苯並呋喃基、苯並噻唑基和苯並噻吩。
非芳香族5-或6-元雜環可以是飽和或不飽和的。優選未取代的或取代的四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、N-乙基吡咯烷基、哌嗪基或嗎啉基，其中雜環可以通過氮雜原子或環碳原子進行連接，或者可以被取代。優選的取代基是一個或兩個彼此獨立地選自滷素、特別是Cl和C1-C6-烷基的基團。優選未取代的基團。
是取代的或未取代的環丙基、環丁基、環庚基，尤其是環戊基和環己基。R5和R6優選彼此獨立地選自H、滷素或C1-C6-烷基。取代的環烷基的實例是甲基環丙基或甲基環己基。優選未取代的基團。
苯基-C1-C4-烷基尤其是苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基。
R1優選是苯基，尤其是滷素-、CF3-或C1-C6-烷基-取代的苯基，特別優選氟-取代的苯基。取代基優選在3-位上，尤其是在4-位上。取代的苯基的實例是4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3-三氟甲基、3-甲苯基或3-氯苯基。
R2優選是苄基、C3-C6-環烷基、C4-C7-甲基環烷基或C1-C6-烷基，其中苄基的苯基可以如上所示被取代。苄基的苯基的優選取代基是C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基和C1-C6-烷基磺醯基。R2的實例是CH3、CH3CH2、(CH3)2CH、CH2CN、CH2CF3、CF3和環丙基。
R3優選是下式的基團 其中R4、R5和R6以及A如上所定義。R5和R6優選是H、甲基、甲氧基或氯。如果該基團的苯基環是取代的話，基團R5和R6優選在3-和/或4-位上。
此外，R3優選是a)NR4R10，其中R10是環丙基、環丙基甲基、環戊基、環己基或環庚基；b)NR4R10，其中R10是C1-C6-烷基，尤其是甲基、乙基或異丙基，或者是3，3-二苯基丙基或1，3-二苯基丙-2-基；c)NR4R10，其中R10是A-B且B是OH、C1-C6-烷氧基、NR11R12或苯基；d)NR7COR10，其中R10是A-B且B是苯基；e)NR7COOR10，其中R10是C1-C6-烷基。
A優選是C1-C2-亞烷基，尤其是亞乙基。
m優選是0。
特別優選的實施方案是如下式I化合物，其中R1是4-氟苯基，R2是C1-C6-烷基或苄基，其中苄基的苯基可以如上所示被取代；R3是下式的基團 其中R4、R5、R6和A如上所定義且m是0。
進一步優選的實施方案是如下式I化合物，其中R2是C1-C6-烷基，尤其是甲基，R1是滷代苯基或滷代-C1-C6-烷基苯基，尤其是4-氟苯基、2，4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基或3-三氟甲基苯基。R3則優選如下所定義a)滷素，尤其是F或Cl；b)OH或O C1-C6-烷基，尤其是甲氧基和異丙氧基，c)苯基氨基；d)苯基-或萘基-C1-C4-烷基氨基，其中苯基可以被1或2個滷素、尤其是F或Cl、C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷基所取代。氨基可以另外地被C1-C6-烷基所取代。所述基團的實例是苄基氨基、4-甲氧基苄基氨基、4-甲基苄基氨基、4-氯苄基氨基、3，4-二氯苄基氨基、2-苯基乙基氨基、1-苯基乙基氨基、1-萘-1-基-氨基、1-萘-2-基氨基、1-苯基丙-3-基氨基、3-苯基丙基氨基、1-(4-異丁基苯基)乙基氨基；
e) 其中A是C1-C2-亞烷基,R5和R6是H，並且 是噻吩基、呋喃基、2-、3-或4-吡啶基、噻唑基、噁唑基、苯並噻吩基或苯並呋喃基，其中雜環基團可以被滷素、尤其是F或Cl或C1-C6-烷基所取代。
f) 其中A、R5、R6和 如在e)中所定義。
g)NH-C1-C6-烷基，它可以被2或3個苯基所取代，例如3，3-二苯基丙基氨基、1，3-二苯基丙-2-基氨基；h) 其中A是C1-C2-亞烷基，R5和R6是H，並且 是四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷、N-甲基-或N-乙基吡咯烷；i) 其中R5、R6和
如在h)中所定義；j)-NHCOOR10，其中R10是C3-C6-環烷基；k)-NH-CO-NHR10，其中R10是C3-C6-環烷基；l)-NH-COR10，其中R10是C3-C6-環烷基-C1-C4-烷基，例如環戊基甲基、環己基甲基；m)-NH-CONHCO苯基；n)-A-C3-C6-環烷基，其中A是C1-C2-亞烷基，例如環戊基甲基氨基、環己基甲基氨基。
本發明化合物可以按照相應的方式根據開頭提到的現有技術、尤其是WO 00/17192中所描述的方法進行製備。已發現根據下面的兩步法進行的製備是特別方便的。在第一步中，首先製備式II的取代的咪唑-2-硫酮。然後在第二步中將它進行反應，以便得到式I的2-硫-取代的咪唑衍生物，同時引入所需的取代基R2。
式II 式I1)咪唑-2-硫酮的製備咪唑-2-硫酮(其中R3＝H、滷素(Br、Cl、F)、O-烷基或S-烷基)可以按照方法A或B製備。作為例子，方法A舉例說明了其中的R1是4-氟苯基且R3是H的化合物，方法B舉例說明了其中的R1是4-氟苯基且R3是Cl(25a)、F(25b)或O-烷基(25c，25d)的化合物(括號中的數字是指實施例的序號)。2-硫-取代的咪唑衍生物(其中R3＝NR4R10)不是從相應的咪唑-2-硫酮(其中R3＝NR4R10)製備的，而是按照不同的方式根據方法C製備的。2-硫-取代的咪唑衍生物(其中R3＝O-烷基或S-烷基)可以按照方法C和方法B製備。
方法A取代的咪唑-2-硫酮(其中R3＝H)的合成根據方案1的反應過程來進行，利用異煙酸乙酯和4-氟苯基乙腈作為原料。
將原料在縮合反應中用在醇例如乙醇中的金屬鈉轉化成2-氰基-2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮(IIIa)。然後將該氰基通過水解例如用氫溴酸水解來脫除，並脫羧，得到2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮(IVa)。在下一步中，通過用氯化銨/乙酸鈉在醇溶劑諸如甲醇中進行處理將IVa轉化成肟(Va)。通過與對甲苯磺醯氯在吡啶中反應將後者轉化成甲苯磺酸酯(VIa)。通過用乙醇鈉處理並將形成的環氮乙烷中間體與硫氰酸鉀反應從甲苯磺酸酯得到硫酮化合物(IIa)。
方案1按照方法A進行的本發明的硫酮的合成 方法B本發明化合物(其中吡啶基團帶有滷素、O-烷基或S-烷基取代基)的製備可以按照方案2通過相應的2-滷代吡啶基-取代的咪唑硫酮來進行(方法B)。這些咪唑硫酮的製備可以用其中的R1＝對氟苯基的2-氟-取代的吡啶化合物(R3＝2-F)作為例子來舉例說明。在4位上帶有烷基和環烷基的咪唑硫酮(R1＝C1-C4-烷基，C3-C7-環烷基)可以按照類似方式用適當取代的2-氟-γ-甲基吡啶酮作為原料來得到。
方案2 將γ-甲基吡啶(R3＝H)和滷素-(R3＝F、Cl、Br、I)、甲氧基-(R3＝OCH3)和甲硫基-(24，R3＝SCH3)取代的γ-甲基吡啶在γ-甲基上在隔溼的條件下、在適於該目的的溶劑諸如烴類、醚類及其混合物(例如己烷、四氫呋喃、乙二醇、二甲醚)中利用二異丙基氨基鋰(LDA)進行鋰化，然後與適宜的羧酸衍生物(R1-COOR，R1-CONR2，R1-CN)縮合。在此，已發現N，O-二甲基羥基胺的醯胺(R1-CONCH3(OCH3)，20)是特別適宜的。利用亞硝酸酯和鹼例如亞硝酸戊酯/甲醇鈉或利用鹼金屬亞硝酸鹽和酸將形成的γ-吡啶甲基酮(IVb)在γ-吡啶甲基位上亞硝化。已發現溶於冰乙酸的γ-吡啶甲基酮與亞硝酸鈉水溶液的反應是特別有利的。在該反應過程中，將亞硝基酮完全轉化成互變異構的肟酮(VIIb)。
將肟酮在醇溶液中在氫氣和無機酸例如HCl的存在下用鈀碳還原以得到胺酮的銨鹽(VIIIb)(23b)。
或者，其它的肟酮可以在醇溶液中在無機酸例如H2SO4的存在下用鋅粉還原以得到相應的銨酮(23f)。
將這些銨酮化合物與鹼金屬硫氰酸鹽例如硫氰酸鉀在乾燥的二甲基甲醯胺(DMF)中在加熱回流下發生作用後得到式IIb的咪唑硫酮(其中R3＝F、Cl、Br-烷基或S-烷基)，為黃色固體(24b)。
其中吡啶基團帶有醚(R3＝OR10)、硫醚(R3＝SR10)或氨基取代基(R3＝NR4R10)的本發明化合物的製備可以按照方案4或方案5通過相應的2-滷代吡啶基-取代的咪唑硫酮進行製備(方法C，參見下文)。
2)2-硫代咪唑化合物的製備將根據方法A或方法B得到的式II的咪唑硫酮化合物通過2-位上的硫原子的取代而轉化成本發明的式I化合物。取代可以按照已知方式利用親核取代反應進行，正如在方案3中對某些化合物的示例所表示的那樣。在本文中，將化合物IIa或IIb與R2-X在惰性極性溶劑諸如醇中反應。X是可容易交換的基團，例如滷素、尤其是Cl、Br、I、甲基磺醯基、甲苯磺醯基等。適當的方法對於本領域技術人員來說是已知的，並且記載於例如WO 00/17192、EP 0 372 445和US 4,440,776中。化合物R2-X是已知的，或者可以通過例如WO 00/17192中所描述的已知方法進行製備。
方案33.烷基滷化物和芳烷基滷化物或醇的磺酸酯對硫的取代反應。
方法C本發明化合物(其中R3是氨基取代基(R3＝NR4R10))可以從2-硫代咪唑利用4(5)-(2-滷代吡啶-4-基)取代進行製備。將該方法(方法C)在方案4中用2-苄基氨基(R3＝NH-CH2Ph)(其中R1＝對氟苯基)作為例子進行舉例說明(25f)。
原料(Ib)可以通過上述方法製得。
方案44.1.4-(2-氨基吡啶-4-基)-取代的2-硫代咪唑
4.2.4-(2-芳氧基吡啶-4-基)-取代的2-硫代咪唑 4.3.4-(2-芳硫基吡啶-4-基)-取代的2-硫代咪唑 4.4.4-(2-芳基磺醯基吡啶-4-基)-取代的2-硫代咪唑 該反應方便地在所討論的胺中進行，所述胺的優選用量是5至20摩爾當量/摩爾當量化合物(Ib)。反應溫度通常是100至200℃。如果需要的話，還可以使用惰性溶劑如二噁烷、二甲基甲醯胺、二乙基乙醯胺、四乙基脲、甲基吡咯烷酮等以及適當的添加劑如鹼金屬碳酸鹽或一價滷化銅(以中和釋放出的酸等同物或者是催化滷素的消除)。
本發明化合物(其中R3是烷氧基取代基或烷硫基取代基(R3＝O-C1-C6-烷基，S-C1-C6-烷基))不僅可以通過方法B(用適當取代的甲基吡啶作為原料)進行製備，而且可以通過方法C用4(5)-(2-滷代吡啶-4-基)-取代的2-硫代咪唑進行製備。
方法D本發明化合物(其中R3是烷氧基取代基(R3＝O-C1-C6-烷基))不僅可以通過方法B或C進行製備，而且可以通過方法D用4(5)-(2-滷代吡啶-4-基)-取代的2-硫代咪唑作為原料進行製備。將該方法在方案5中用2-異丙基氧基吡啶化合物(R3＝OCH(CH3)2)(其中R1＝對氟苯基)作為一個例子進行舉例說明。
原料(Ib)可通過以上所描述的方法製得。
方案54-(2-烷氧基吡啶-4-基)-取代的2-硫代咪唑 該反應方便地在醇(所述醇的用量優選是5至20摩爾當量/摩爾當量化合物(Ib)，在低級醇的情況下也可高達100當量)中在強酸如HCl或三氟乙酸、甲磺酸等的存在下進行。反應溫度通常在低級醇的沸程內，在高級醇的情況下反應溫度是100至200℃。已發現例如用氣態HCl使醇飽和或者在反應過程中重新飽和是有利的。
或者，吡啶基取代基2-位上的烷氧基與氟的交換可以在合成中的較早階段例如在肟酮或胺酮階段進行。在這些情況下，反應在可與中間體Ib(22c)所述的相類似的條件下進行。
方法E，F和G本發明化合物(其中R3是醯氨基取代基(R3＝NR7COR10))首先從4(5)-(2-滷代吡啶-4-基)-取代的2-硫代咪唑製得。將該方法(方法E)在方案6.1中用2-苯甲醯基醯氨基(R3＝NH-COPh)(其中R1＝對氟苯基)作為一個例子進行舉例說明。其次，在醯胺水解成胺-取代的(R3＝NR7H，NHR10)2-硫代咪唑及其重新醯化或衍生成醯胺、脲和尿烷後，可以得到更多的醯氨基取代基(方法F)。這在方案6.2中進行了舉例說明。第三，2-氨基吡啶前體化合物可以從4(5)-(2-滷代吡啶-4-基)化合物通過4(5)-(2-疊氮基吡啶-4-基)化合物得到(方法G)。在該方法中，滷素被鹼金屬疊氮化物親核取代，然後通過還原方法將疊氮基轉化成氨基，參見方案6.3。
方法H該令人感興趣的方法也是從醛和酮前體生成烷基化的胺。如果疊氮基到氨基的轉化在氫化條件下用氫化催化劑在這些醛和酮的存在下進行的話，則得到烷基化的胺(其中R3＝NHCH2-B或NHCH(烷基)-B)(方法H，方案6.4)。當將疊氮化物用膦裂解得到膦醯亞胺時，可得到相同的結果，然後將這些與醛(或酮)進行氮雜-Wittig反應後得到的醯亞胺用複合氫化物還原成胺(方法H，方案6.5)。
原料(Ib)可通過以上所描述的方法製得。
方案66.14-(2-醯氨基吡啶-4-基)-取代的2-硫代咪唑
該反應方便地在所述的醯胺中進行，醯胺的用量優選是5至20摩爾當量/摩爾當量化合物(Ib)。反應溫度通常是100至200℃。如果需要的話，還可以使用惰性溶劑如二噁烷、二甲基甲醯胺、二乙基乙醯胺、四乙基脲、甲基吡咯烷酮等以及適當的添加劑如鹼金屬碳酸鹽或一價滷化銅(以中和釋放出的酸等同物或者催化滷素的消除)。
2-氨基吡啶化合物可以從2-醯氨基醯基吡啶通過水解(6.2)或通過2-氟化合物的疊氮化物取代以及隨後的2-疊氮基吡啶的還原(6.3)、例如通過鈀碳在醇溶劑中的氫化來得到。
也可以將得到的胺(Ik，Id)通過衍生化作用進一步轉化(方法F)。所用的是胺Id和Ik與酸酐和醯氯的反應以得到另外的醯胺，以及與氯甲酸酯的反應以得到尿烷、與異氰酸酯的反應以得到脲以及與醯基異氰酸酯的反應以得到醯基脲。這些衍生物的形成在方案7中進行了舉例說明。
方案7胺(Ik，Id)生成醯胺、尿烷和脲的轉化 本發明化合物同時顯示出體內和體外的免疫調節和細胞因子釋放抑制作用。細胞因子是蛋白如TNF-α和IL-β，它們在許多炎症疾病中起著重要的作用。本發明化合物由於具有細胞因子釋放抑制作用而適於治療與免疫系統的障礙有關的疾病。它們例如適於治療自身免疫疾病、癌症、類風溼關節炎、痛風、膿毒性休克、骨質疏鬆症、神經病性疼痛、HIV擴散，HIV痴呆、病毒性心肌炎、胰島素依賴性糖尿病、牙周疾病、再狹窄、脫髮、與HIV感染或AIDS相關的T細胞缺失、牛皮癬、急性胰腺炎、同種異體移植的排斥反應、變應性肺炎、動脈硬化、多發性硬化、惡病質、阿爾茨海默氏病、中風、發作、潰瘍性結腸炎、局限性迴腸炎、炎性腸病(IBD)、局部缺血、充血性心力衰竭、肺纖維化、肝炎、成膠質細胞瘤、吉-巴綜合症、系統性紅斑狼瘡、成人呼吸窘迫綜合症(ARDS)和呼吸窘迫綜合症。
本發明化合物可以以單獨治療活性化合物或以與其它治療活性化合物的混合物給藥。這些化合物可以直接給藥；然而，一般它們以藥物組合物的形式，即以該活性化合物與適合的藥物載體或稀釋劑的混合物的形式配製和給藥。這些化合物或組合物可以口服或以腸胃外方式給藥；優選它們以口服劑型給藥。
藥物組合物或載體或稀釋劑的類型取決於所需的給藥形式。口服組合物例如可以以片劑或膠囊形式存在，可以包含常用賦型劑如粘合劑(例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠或聚乙烯基吡咯烷酮)，填料(例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘油)，助流劑(例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化矽)，崩解劑(例如澱粉)或潤溼劑(例如十二烷基硫酸鈉)。液體口服製劑可以呈水懸浮液或油狀懸浮液、溶液、乳液、糖漿、酏劑或噴霧劑等形式。它們還可以作為使用水或另一適合載體重配的乾粉存在。這些液體製劑可以包含常用添加劑，例如助懸劑、矯味劑、稀釋劑或乳化劑。對於胃腸外給藥，可使用具有普通藥物載體的溶液或懸浮液。
本發明化合物或組合物可以以約0.5-100mg/kg體重·日的劑量對哺乳動物(人或動物)給藥。它們可以單劑量或多劑量給藥。作為細胞因子釋放的抑制劑的化合物的活性譜使用如由C.Donat和S.Laufer在Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.333，Suppl.1，1-40，2000中所述的以下試驗體系來檢測。
用人全血的體外試驗將試驗物質加入人鉀-EDTA全血的樣品(各400μl)中，並將各樣品在CO2培養箱(5％CO；95％溼氣飽和的空氣)中在37℃下預溫育15分鐘。然後用1μg/ml的LPS(E.Coli 026:B6)在37℃下在CO2培養箱(5％CO；95％溼氣飽和的空氣)中將樣品刺激4小時。通過將樣品置於冰上，添加DPBS緩衝液並然後在1000g下離心15分鐘而停止反應。然後通過ELISA測定血漿上清液中IL-1β和TNFα的量。
用PBMC的體外試驗1)將按1∶3稀釋的來自人鉀-EDTA全血的單核細胞(PBMC)通過密度梯度離心(Histopaque-1.077)進行分離。細胞用DPBS緩衝液洗滌2次，再懸浮於巨噬細胞SFM培養基中並調節到1×106個細胞/ml的細胞計數。
將所得PBMC懸浮液(在每種情況下都是390μl的樣品)和試驗物質在CO2培養箱(5％CO；95％溼氣飽和的空氣)中在37℃下預溫育15分鐘。然後在每種情況下用1μl/ml的LPS(E.Coli 026:B6)在37℃下在CO2培養箱(5％CO；95％溼氣飽和的空氣)中將樣品刺激4小時。通過將樣品置於冰上，添加DPBS緩衝液並然後在15880×g下離心12分鐘而停止反應。然後通過ELISA測定血漿上清液中IL-1β和TNFα的量。
2)激酶試驗在37℃下，將微量滴定板用50μl ATF2溶液(20μg/ml)覆蓋1小時。將該板用水洗滌三次，然後將50μl激酶混合物(50mM tris-HCl，10mMMgCl2，10mMβ-磷酸甘油酯，10μg/ml BSA，1mM DTT，100μM ATP，100μM Na3VO4，10ng活性p38α)與或不與抑制劑一起加入到孔中，然後將該板在37℃下保溫1小時。將該板洗滌三次，然後與磷-ATF-2抗體保溫1小時。將該板再洗滌三次，在37℃下加入鹼性磷酸酶標記的山羊-抗兔IgG1小時(以固定抗體磷酸化的蛋白質/底物絡合物)。將該板洗滌三次，然後在37℃下加入鹼性磷酸酶/底物溶液(3mM 4-NPP，50mM NaHCO3，50mMMgCl2，100μl/孔)1.5小時。在405nm下用微量滴定板讀數器測定4-硝基酚鹽的形成。計算出IC50值。
體外試驗的結果在下面的表1中給出。
表1試驗結果
下面的實施例用於解釋本發明而沒有限制本發明。
實施例1a)4-(4-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1，3-二氫咪唑-2-硫酮2-(4-氟苯基)-3-羥基-3-吡啶-4-基丙烯腈(a1)將異煙酸乙酯(75.8g；0.5mol)和4-氟苯基乙腈(67.6g；0.5mol)的混合物滴加到金屬鈉(17.3g；0.7mol)的無水乙醇(250ml)溶液中。將反應混合物在100℃下攪拌15分鐘。然後將反應混合物在冰浴中冷卻並加入600ml蒸餾水。將混合物用濃HCl(90ml)酸化，當酸化到pH 1時得到黃色沉澱物形式的a1的鹽酸鹽。濾出沉澱物，用H2O洗滌並在減壓下用P2O5乾燥。M.p.226℃2-(4-氟苯基)-1-吡啶-4-基乙酮(a2)將a1(40.6g；0.15mol)在48％的氫溴酸(130ml)中的溶液在回流下攪拌19小時。將混合物在冰浴中冷卻，然後濾出得到的沉澱物(4-氟苯基乙酸)並用H2O洗滌。當將濾液用氨水(80ml)中和時，得到深綠色沉澱物形式的a2，濾出該沉澱物，用H2O洗滌並在減壓下用P2O5乾燥淺灰色/米色粉末。M.p.215℃2-(4-氟苯基)-1-吡啶-4-基乙酮肟(a3)將乙酸鈉(36.1g；0.44mol)和羥基胺鹽酸鹽(22.0g；0.32mol)引入到a2(21.5g；0.1mol)的50％的甲醇(350ml)懸浮液中。將反應混合物在回流下攪拌1小時。當將澄清溶液在冰浴中冷卻時，得到米色沉澱物形式的a3，濾出該沉澱物，用H2O洗滌並在減壓下用P2O5乾燥。M.p.155℃2-(4-氟苯基)-1-吡啶-4-基乙酮，O-[(4-甲基苯基)磺醯基]肟(a4)在氬氣氛下，將a3(10.1g；0.04mol)溶於無水吡啶(50ml)。將溶液冷卻至6℃，然後每次少量地加入甲苯磺醯氯(10.1g；0.05mol)。加入結束後，將反應混合物在室溫下攪拌20小時。然後將混合物倒入500ml冰水中。濾出沉澱物(a4)，用冷H2O洗滌並在乾燥箱中於50℃下乾燥。M.p.201℃
4-(4-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1，3-二氫咪唑-2-硫酮(1a)在氬氣氛下，將a4(10.0g；0.03mol)的無水乙醇(56ml)溶液冷卻至5℃，然後滴加新製備的金屬鈉(0.75g；0.03mol)的無水乙醇(30ml)溶液。將反應混合物在5℃下攪拌5小時。加入二乙醚(500ml)後，繼續攪拌30分鐘。濾出沉澱物(TosOH)並用二乙醚(4×50ml)洗滌。將合併的乙醚相用10％的鹽酸(3×90ml)萃取。將含水萃取液濃縮至約40ml的體積，然後加入硫氰酸鉀(5.0g；0.05mol)。將反應混合物在回流下攪拌1小時。將混合物用5％的碳酸氫鈉溶液(270ml)中和，得到米色沉澱物形式的a5，濾出該沉澱物，用H2O洗滌並在乾燥箱中於60℃下乾燥。收率5.6g(79％)；M.p.382℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.1(m，2H，4-F-Ph)，7.3(m，2H，4-Pyr)，7.5(m，2H，4-F-Ph)，8.5(m，2H，4-Pyr)，12.7(d，2H，可交換的，NH)下列化合物按照相應的方式得到1b3-(4-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1，3-二氫咪唑-2-硫酮1c4-(4-氯苯基)-5-吡啶-4-基-1，3-二氫咪唑-2-硫酮1d4-(4-溴苯基)-5-吡啶-4-基-1，3-二氫咪唑-2-硫酮1e4-苯基-5-吡啶-4-基-1，3-二氫咪唑-2-硫酮實施例21-氯甲基-4-甲硫基苯(2)將4-甲硫基苄基醇(30.5g；0.2mol)溶於二氯甲烷(180ml)。在回流下向其中滴加亞硫醯氯(23.8g；0.2mol)的二氯甲烷(120ml)溶液。將反應混合物在回流下繼續攪拌2小時。將溶液冷卻至室溫，用H2O(2×250ml)洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮。將油狀殘餘物(6)用柱色譜純化(Al2O3，CH2Cl2)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.46(s，3H，CH3)，4.5(s，2H，CH2)，7.2-7.3(q，4H，4-MeS-Ph)
實施例31-氯甲基-4-甲烷亞磺醯基苯(3)將2(17.3g；0.1mol)的冰乙酸(150ml)溶液冷卻至10℃。向其中滴加H2O2(35％的溶液；13.1g；0.13mol)的冰乙酸(50ml)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在冰浴中冷卻，加入冰(200g)並將混合物用氨水(290ml)中和。將水相用乙酸乙酯(2×300ml)萃取。將有機相用H2O(2×300ml)洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮。通過刮擦並冷卻油狀殘餘物，得到結晶形式的3。
1H-NMR(CDCl3)δ.(ppm)2.73(s，3H，CH3)，4.6(s，2H，CH2)，7.5(d，2H，4-MeS(O)-Ph)，7.6(d，2H，4-MeS(O)-Ph)實施例41-氯甲基-4-甲磺醯基苯(4)將間氯過苯甲酸(70％；8.6g；0.04mol)引入到3(3.0g；0.02mol)的氯仿(50ml)溶液中。將反應混合物在回流下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液用飽和NaHCO3溶液(2次)洗滌並用Na2SO4乾燥。將有機相濃縮後，得到結晶白色固體形式的8。M.p.102℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.07(s，3H，CH3)，4.6(s，2H，CH2)，7.6(d，2H，4-MeSO2-Ph)，7.9(d，2H，4-MeSO2-Ph)實施例55-氯磺醯基-2-羥基苯甲酸甲酯(5a)5a從水楊酸甲酯(10.0g；65.7mmol)利用在5c的合成中所描述的方法進行製備。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.05(s，3H，CH3)，7.18(d，1H，8.9Hz，C3-H)，8.09(dd，1H，2.5/9. Hz，C4-H)，8.57(d，1H，2.5Hz，C6-H)，11.55(s，1H，可交換的，苯酚-OH)
5-氯-3-氯磺醯基-2-羥基苯甲酸甲酯(5b)5b從5-氯水楊酸甲酯(16.0g；85.7mmol)利用在5c的合成中所描述的方法進行製備。
1H-NMR(CDCl3)δ.(ppm)4.06(s，3H，CH3)，8.11(d，1H，2.7Hz，C6-H)，8.19(d，1H，2.7Hz，C4-H)，12.09(s，1H，可交換的，苯酚-OH)3-氯磺醯基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(5c)將4-甲氧基苯甲酸乙酯(15.7g；87.2mmol)的CCl4(60ml)溶液冷卻至-15℃並在15分鐘內滴加氯磺酸(17.5ml；263mmol)，導致溫度升至-10℃。加入結束後，將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後在50℃下加熱，直至通過薄層色譜再也檢測不到原料。在冰的冷卻和劇烈攪拌下，將反應混合物加入到冰(50g)的CCl4(100ml)懸浮液中。將混合物劇烈攪拌3分鐘。分離出有機相併將水相用CH2Cl2(3×100ml)萃取。將合併的有機萃取液用飽和NaCl溶液(3次)洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮。將油狀棕色殘餘物用二乙醚研製得到以結晶狀白色固體形式沉澱出的5c。
1H-NMR(CDCl3)δ.(ppm)1.41(t，3H，7.1Hz，CH3)，4.14(s，3H，CH3)，4.42(q，2H，7.1Hz，CH2)，7.18(d，1H，8.8Hz，C5-H)，8.37(dd，1H，2.1/8.8Hz，C6-H)，8.63(d，1H，2.1Hz，C2-H)實施例62-羥基-5-巰基苯甲酸(6a)6a從5a(0.50g；2.0mmol)利用在7c的合成中所描述的方法進行製備，不用硫酸二甲酯進行烷基化。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.39(bs，1H，可交換的，羧基-OH)，6.90(d，1H，8.7Hz，C3-H)，7.45(dd，1H，2.5/8.6Hz，C4-H)，7.75(d，1H，2.5Hz，C6-H)，苯酚-OH不可見實施例72-羥基-5-甲硫基苯甲酸(7a)7a從5a(10.0g；40.0mmol)利用在7c的合成中所描述的方法進行製備。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.48(s，3H，CH3)，6.97(d，1H，8.7Hz，C3-H)，7.51(dd，1H，2.5/8.7Hz，C4-H)，6.97(d，1H，8.7Hz，C3-H)，7.87(d，1H，2.4Hz，C6-H)，10.26(bs，1H，苯酚-OH)，CO2H不可見5-氯-2-羥基-3-甲硫基苯甲酸(7b)7b從5b(13.0g；45.6mmol)利用在7c的合成中所描述的方法進行製備。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.47(s，3H，CH3)，7.33(d，1H，2.4Hz，C6-H)，7.52(d，1H，2.4Hz，C4-H)，苯酚-OH和CO2H不可見4-甲氧基-3-甲硫基苯甲酸(7c)每次少量地將三苯基膦(20.5g；78.2mmol)引入到5c(5.1g；18.3mmol)的甲苯(50ml)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌4.5小時。濾出沉澱物(三苯基膦氧化物)，將黃色濾液用10％的氫氧化鈉水溶液(4×)萃取。將硫酸二甲酯(2ml)加入到合併的含水萃取液中，然後將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將得到的沉澱物通過加熱至回流溫度而溶解。將澄清溶液冷卻並用20％的鹽酸調節到pH 1。濾出沉澱物(7c)，用H2O洗滌並在減壓下用CaCl2乾燥。
1H-NMR(CD3OD)δ.(ppm)2.43(s，3H，S-CH3)，3.93(s，3H，O-CH3)，6.98(d，1H，8.4Hz，C5-H)，7.79-7.86(m，2H，C2-/C6-H)4-羥基-3-甲硫基苯甲酸(7d)將7c(0.5g；2.5mmol)的冰乙酸/48％的氫溴酸(1+1，7ml)懸浮液在回流下攪拌6小時。將反應混合物冷卻，加入到H2O(20ml)中並用10％的Na2CO3溶液調節到pH 2。將水溶液用二乙醚(4×20ml)萃取。將合併的有機萃取液用飽和NaCl溶液(2次)洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮。在室溫下放置時，結晶析出淺棕色油狀殘餘物(7d)。將結晶用H2O研製，濾出並乾燥。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.38(s，3H，CH3)，7.05(d，1H，8.5Hz，C5-H)，8.02(dd，1H，2.2/8.5Hz，C6-H)，8.29(d，1H，2.2Hz，C2-H)，苯酚-OH和CO2H不可見實施例82-羥基甲基-4-甲硫基苯酚(8a)8a從7a(1.5g；8.1mmol)利用在8c的合成中所描述的方法進行製備。
1H-NMR(CDCl3)δ.(ppm)2.42(s，3H，CH3)，4.79(s，2H，CH2)，6.81(d，1H，8.4Hz，C6-H)，7.01(d，1H，2.1Hz，C3-H)，7.17(dd，1H，2.3/8.4Hz，C3-H)，OH不可見4-氯-2-羥基甲基-6-甲硫基苯酚(8b)8b從7b(2.2g；10.1mmol)利用在8c的合成中所描述的方法進行製備。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.38(s，3H，CH3)，4.52(s，2H，CH2)，5.3-5.5(bs，1H，可交換的，羥基-OH)，7.03(d，1H，2.6Hz，C5-H)，7.11(d，2.4Hz，C3-H)，9.02(bs，1H，可交換的，苯酚-OH)4-羥基甲基-2-甲硫基苯酚(8c)在冰的冷卻下，將7d(1.37g；7.4mmol)的無水四氫呋喃(THF；15ml)溶液加入到三頸燒瓶(該燒瓶已通過加熱而被乾燥並用氬氣衝洗)中的95％純LiAlH4(0.55g；14mmol)的無水THF(10ml)懸浮液中，控制加入的速率使得只溫和地溢出氣體。加入結束後，除去冷卻並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後在55-65℃下繼續攪拌21小時。在冰的冷卻下，將冰水加入到反應混合物中。將Al(OH)3的沉澱物通過加入10％的硫酸而溶解，將酸性水溶液(pH 1)用二乙醚(3×50ml)萃取。將合併的乙醚萃取液用10％的氫氧化鈉水溶液(2×25ml)萃取。將合併的氫氧化鈉溶液用20％的鹽酸中和。濾出沉澱物(8c)，用H2O洗滌並乾燥。通過用二乙醚萃取中性水溶液可以得到更多的8c。將乙醚萃取液用飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮結晶狀白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.34(s，3H，CH3)，4.60(s，2H，CH2)，6.97(d，1H，8.3Hz，C6-H)，7.24(dd，1H，2.0/8.4Hz，C5-H)，7.50(d，1H，2.0Hz，C3-H)，OH不可見實施例92-羥基-5-甲硫基苯甲醛(9a)標題化合物在8a的合成中以副產物的形式得到。
1H-NMR(CDCl3)δ.(ppm)2.48(s，3H，CH3)，6.96(d，1H，9.8Hz，C3-H)，7.48-7.54(m，2H，C4-/C6-H)，9.87(s，1H，可交換的，OH)，10.91(s，1H，乙醛-H)實施例104-(3-氯乙基)苯磺醯氯(10a)在冰的冷卻下，將(2-氯乙基)苯(14.0g；0.1mol)在40分鐘內滴加到氯磺酸(72g)中。將棕色溶液在室溫下攪拌24小時，在冰浴中冷卻，然後每次少量地將其加入到冰中，從其中分離出不能過濾的粘稠物質。將水溶液用乙酸乙酯(3次)萃取。將合併的有機萃取液用10％的NaHCO3溶液洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮。向油狀殘餘物中加入叔丁基甲基醚/石油醚。將溶液用玻璃棒刮擦並冷卻。濾出白色結晶並乾燥。從母液得到更多的反應產物。粗產物不經進一步純化即可用於11a的合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.20(t，2H，6.8Hz，CH2)，3.79(t，2H，6.8Hz，CH2)，7.46-7.53(m，2H，苯基)，7.97-8.04(m，2H，苯基)4-(3-氯丙基)苯磺醯氯(10b)10b從(3-氯丙基)苯(15.5g；0.1mol)利用在10a的合成中所描述的方法進行製備。粗產物不經進一步純化即可用於11b的合成。
MSm/z(％)253(90.M+)，217(100.M+-Cl)，189(35)，153(97，M+-SO2Cl)，125(94)，119(65，苯基丙基碳正離子+)，91(90)，77(29，苯基+)
實施例111-(3-氯乙基)-4-甲硫基苯(11a)11a從10a(12.0g；0.05mol)利用在11b的合成中所描述的方法進行製備。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.47(s，3H，CH3)，3.02(t，2H，7.4Hz，CH2)，3.68(t，2H，7.5Hz，CH2)，7.11-7.25(m，4H，苯基)1-(3-氯丙基)-4-甲硫基苯(11b)在室溫下，將10b(12.7g；5.0mmol)的二乙醚(75ml)溶液在2.5小時內滴加到LiAlH4(2.9g；7.6mmol)的二乙醚(50ml)懸浮液中。加入結束後，將反應混合物在室溫下攪拌並不時地加入LiAlH4，直至通過薄層色譜再也檢測不到原料(2.5小時)。在冰冷卻下，將冰引入到反應混合物中並將水相用10％鹽酸(pH 1)酸化。除去有機相併將水相用二乙醚(3次)萃取。將合併的有機萃取液用10％的氫氧化鈉水溶液(4×50ml)洗滌，直到基本上無色。將硫酸二甲酯(9.0g；7.0mmol)加入到合併的氫氧化鈉萃取液中，然後將混合物在室溫下攪拌16.5小時。向油狀沉澱物中加入二乙醚。分離出有機相併將水相再次用二乙醚(2次)萃取。將合併的有機萃取液用Na2SO4乾燥並濃縮。將棕色油狀殘餘物進行Kugelrohr蒸餾(0.2mbar，250℃)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01-2.11(m，2H，CH2)，2.46(s，3H，CH3)，2.73(t，2H，7.1Hz，CH2)，3.51(t，2H，6.5Hz，CH2)，7.09-7.25(m，4H，苯基)實施例121-(2-氯乙基)-4-甲烷亞磺醯基苯(12a)在冷卻下，將35％的H2O2(0.9g；9.3mmol)溶液加入到11a(1.5g；8.0mmol)的冰乙酸(20ml)溶液中。加入結束後，將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時，在冷卻下用冰水稀釋，然後用25％的氨水調節至pH 8。向油狀白色沉澱物中加入二乙醚中並將水相用二乙醚(3次)萃取。將合併的有機萃取液用Na2SO4乾燥並濃縮。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.73(s，3H，CH3)，3.14(t，2H，7.1Hz，CH2)，3.76(t，2H，7.1Hz，CH2)，7.38-7.42(m，2H，苯基)，7.60-7.64(m，2H，苯基)1-(3-氯丙基)-4-甲烷亞磺醯基苯(12b)12b從11b(2.0g；10.0mmol)利用在12a的合成中所描述的方法進行製備。M.p.46℃製備式I化合物的一般方法2-芳基烷基-或烷硫基咪唑的製備(一般方法A)將各種咪唑-2-硫酮(1當量)、各種鹼(1.2當量)和各種芳基烷基或烷基滷化物(1當量)的乙醇/THF(8+2)懸浮液在回流下攪拌，直到通過薄層色譜再也檢測不到咪唑-2-硫酮。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液(其在大多數情況下是紅色/橙色)濃縮，然後將殘餘物通過柱色譜純化，重結晶或研製。化合物13a-c、14a-c和17a-m按照該方式製得。
在基團R2中含有苯酚官能團的2-苄硫基咪唑的製備(一般方法B)通過加入10％的鹽酸(10-15滴)，將咪唑-2-硫酮1a(1當量)溶於冰乙酸(5ml)。向其中加入各種苄基醇(1當量)，其呈現淺黃色，然後將反應混合物在適當溫度(溫度/時間)下攪拌，直到通過薄層色譜再也檢測不到1a。在亞碸18g-i的情況下，加入35％的H2O2溶液並將反應混合物在室溫下繼續攪拌4小時。將反應混合物用H2O(5ml)稀釋並用25％的氨水調節至pH 8。濾出沉澱物並用水洗滌。將粗產物通過柱色譜純化，重結晶或研製。咪唑-2-基硫基甲基苯酚18a-i按照該方式製得。
N-取代的2-氨基吡啶的製備(一般方法C)在氬氣下，將各種5-(2-滷代吡啶-4-基)咪唑(1當量)在各種胺(約10當量)中形成懸浮液。將反應混合物在各自的溫度下攪拌，直到通過薄層色譜再也檢測不到原料。將反應混合物冷卻至室溫並加入到10％檸檬酸中，將該檸檬酸用20％的NaOH預先調節至pH 5。將含水乳液用乙酸乙酯(3次)萃取。將合併的有機萃取液用10％的檸檬酸/pH 5(1次)、10％的Na2CO3溶液(2次)和飽和NaCl溶液(1次)洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮。通過柱色譜分離出油狀殘餘物。氨基吡啶25f-p、26c-e和27c-d按照該方式製得。
實施例133-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶(13a)標題化合物用一般方法A由1b(0.42g；1.5mmol)和2(0.25g；1.4mmol)反應4.5小時並且通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)後得到。M.p.163℃IR(ATR)(衰減全反射)1506，1493，1222(C-F)，837，806cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.45(s，3H，CH3)，4.38(s，2H，CH2)，7.19-7.49(m，10H，3-Pyr，4-F-Ph和4-MeS-Ph)，7.78-7.82(m，1H，3-Pyr)，8.45-8.47(m，1H，3-Pyr)，8.61(s，1H，3-Pyr)，12.71(bs，1H，可交換的，NH)3-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲烷亞磺醯基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶(13b)標題化合物用一般方法A由1b(0.42g；1.5mmol)和3(0.27g；1.5mmol)反應8小時並且通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)後得到。M.p.127℃IR(ATR)1506，1222(C-F)，1027(S＝O)，1013，838，811cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.19(s，3H，CH3)，4.46(s，2H，CH2)，7.16-7.46(m，5H，3-Pyr和4-F-Ph)，7.56-7.66(m，4H，4-MeS(O)-Ph)，7.72-7.81(m，1H，3-Pyr)，8.41-8.62(m，2H，3-Pyr)，12.77(bs，1H，可交換的，NH)3-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺醯基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶(13c)標題化合物用一般方法A由1b(0.42g；1.5mmol)和4(0.29g；1.43mmol)並加入Na2CO3(0.43g；4.1mmol)反應6.5小時並且用熱乙酸乙酯研製後得到。M.p.129℃
IR(ATR)1506，1296(SO2)，1222(C-F)，1145(SO2)，1089，839，812cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.19(s，3H，CH3)，4.50(s，2H，CH2)，7.17-7.45(m，5H，3-Pyr和4-F-Ph)，7.64-7.90(m，5H，3-Pyr和4-MeSO2-Ph)，8.43-8.61(m，2H，3-Pyr)，12.78(bs，1H，可交換的，NH)實施例144-[5-(4-氯苯基)-2-(4-甲硫基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶(14a)標題化合物用一般方法A由1c(0.26g；0.9mmol)和6(0.15g；0.87mmol)並加入Na2CO3(兩匙尖)反應6.5小時並且通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)後得到。M.p.236℃IR(ATR)1600，1492，1094，1005，968，829，684(C-Cl)，561cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.44(s，3H，CH3)，4.38(s，2H，CH2)，7.18-7.56(m，10H，4-Pyr，4-Cl-Ph和4-MeS-Ph)，8.45-8.55(m，2H，4-Pyr)，12.86(bs，1H，可交換的，NH)4-[5-(4-氯苯基)-2-(4-甲烷亞磺醯基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶(14b)標題化合物用一般方法A由1c(0.26g；0.9mmol)和3(0.16g；0.85mmol)並加入Na2CO3反應6.5小時並且通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/EtOH9+1)後得到。M.p.224℃IR(ATR)1600，1510，1490，1033(S＝O)，1001，967，829，677cm-1(C-Cl)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.70(s，3H，CH3)，4.47(s，2H，CH2)，7.31-7.65(m，10H，4-Pyr，4-Cl-Ph和4-MeS(O)-Ph)，8.44-8.54(m，2H，4-Pyr)，12.87(bs，1H，可交換的，NH)4-[5-(4-氯苯基)-2-(4-甲磺醯基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶(14c)標題化合物用一般方法A由1c(0.26g；0.9mmol)和4(0.18g；0.9mmol)並加入Na2CO3(兩匙尖)反應6.5小時並且通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)後得到。M.p.232℃
IR(ATR)1603，1490，1300(SO2)，1141(SO2)，1086，1002，952，829，681(C-Cl)，550cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.19(s，3H，CH3)，4.52(s，2H，CH2)，7.32-7.58(m，6H，4-Pyr和4-Cl-Ph)，7.67(d，2H，8.2 Hz，4-MeSO2-Ph)，7.88(d，2H，8.3Hz，4-MeSO2-Ph)，8.45-8.55(m，2H，4-Pyr)，12.89(bs，1H，可交換的，NH)實施例154-[5-(4-溴苯基)-2-(4-甲硫基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶(15a)標題化合物用一般方法A由1d(0.25g；0.75mmol)和2(0.13g；0.72mmol)反應5小時並且通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)後得到。
IR(ATR)1600，1517，1490，1089，1069，1003，968，826cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.43(s，3H，CH3)，4.36(s，2H，CH2)，7.16-7.87(m，10H，4-Pyr，4-Br-Ph和4-MeS-Ph)，8.45-8.55(m，2H，4-Pyr)，12.90(bs，1H，可交換的，NH)4-[5-(4-溴苯基)-2-(4-甲烷亞磺醯基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶(15b)標題化合物用一般方法A由1d(0.25g；0.75mmol)和3(0.14g；0.72mmol)反應10小時並且通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)後得到。M.p.222℃IR(ATR)1604，1487，1035(S＝O)，1010，1000，966，822cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.71(s，3H，CH3)，4.48(s，2H，CH2)，7.40-7.62(m，20H，4-Pyr，4-Br-Ph和4-MeS(O)-Ph)，8.49-8.57(m，2H，4-Pyr)，12.90(bs，1H，可交換的，NH)4-[5-(4-溴苯基)-2-(4-甲磺醯基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶(15c)標題化合物用一般方法A由1d(0.25g；0.75mmol)和4(0.15g；0.72mmol)反應5小時並且通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)後得到。
M.p.226℃IR(ATR)1605，1318，1303(SO2)，1145(SO2)，1003，967，957，827，822cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.18(s，3H，CH3)，4.50(s，2H，CH2)，7.33-7.89(m，10H，4-Pyr，4-Br-Ph和4-MeSO2-Ph)，8.45-8.54(m，2H，4-Pyr)，12.91(bs，1H，可交換的，NH)實施例164-[2-(4-甲硫基苄硫基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]吡啶(16a)標題化合物用一般方法A由1e(0.38g；1.5mmol)和2(0.25g；1.4mmol)反應5.75小時並且通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)後得到。
M.p.213℃IR(ATR)1601，1491，1417，1094，1004，967，828，771，700cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.44(s，3H，CH3)，4.38(s，2H，CH2)，7.18-7.58(m，11H，4-Pyr，Ph和4-MeS-Ph)，8.44-8.47(m，2H，4-Pyr)，12.82(bs，1H，可交換的，NH)4-[2-(4-甲烷亞磺醯基苄硫基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]吡啶(16b)標題化合物用一般方法A由1e(0.38g；1.5mmol)和3(0.27g；1.43mmol)反應5.5小時並且通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)後得到。
M.p.189℃IR(ATR)1603，1494，1051(S＝O)，1003，833，701cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.71(s，3H，CH3)，4.48(s，2H，CH2)，7.32-7.52(m，7H，4-Pyr和Ph)，7.57-7.67(m，4H，4-MeS(O)-Ph)，8.45-8.54(m，2H，4-Pyr)，12.84(bs，1H，可交換的，NH)4-[2-(4-甲磺醯基苄硫基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]吡啶(16c)標題化合物用一般方法A由1e(0.38g；1.5mmol)和4(0.29g；1.43mmol)反應4.25小時並且通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)後得到。
M.p.247℃IR(ATR)1602，1298(SO2)，1145(SO2)，1006，953，827，775，701cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.21(s，3H，CH3)，4.54(s，2H，CH2)，7.31-7.58(m，7H，4-Pyr和Ph)，7.70(d，2H，8.3Hz，4-MeSO2-Ph)，7.91(d，2H，8.3Hz，4-MeSO2-Ph)，8.45-8.59(m，2H，4-Pyr)，12.87(bs，1H，可交換的，NH)實施例174-{5-(4-氟苯基)-2-[2-(4-甲烷亞磺醯基苯基)乙硫基]-1H-咪唑-4-基}吡啶(17a)標題化合物用一般方法A由1a(0.25g；0.9mmol)和12a(0.22g；1.1mmol)並加入Na2CO3(1匙尖)和催化量的NaI反應50小時並且通過柱色譜純化(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)後得到。
M.p.177℃IR(ATR)1221(C-F)，1032cm-1(S＝O)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.71(s，3H，CH3)，3.06-3.13(m，2H，CH2)，3.42-3.49(m，2H，CH2)，7.25-7.65(m，10H，4-Pyr，4-F-Ph和4-MeS(O)-Ph)，8.40-8.58(m，2H，4-Pyr)，12.80(bs，1H，可交換的，NH)4-{5-(4-氟苯基)-2-[2-(4-甲烷亞磺醯基苯基)丙硫基]-1H-咪唑-4-基}吡啶(17b)標題化合物用一般方法A由1a(0.25g；0.9mmol)和12b(0.22g；1.0mmol)並加入Na2CO3(1匙尖)和催化量的NaI反應40小時並且通過柱色譜純化(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)後得到。
M.p.142℃IR(ATR)1222(C-F)，1043cm-1(S＝O)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.95-2.09(m，2H，CH2)，2.71(s，3H，CH3)，2.82(t，2H，7.4Hz，CH2)，3.15(t，2H，7.0Hz，CH2)，7.25-7.62(m，10H，4-Pyr，4-F-Ph和4-MeS(O)-Ph)，8.46-8.49(m，2H，4-Pyr)，12.86(bs，1H，可交換的，NH)4-[2-苄硫基-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]吡啶(17c)標題化合物用一般方法A由1a(0.28g；1.0mmol)和1-氯甲基苯(0.13g；1.0mmol)反應6小時並且用MeOH研製後得到。M.p.223℃IR(ATR)1233cm-1(C-F)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.41(s，2H，CH2)，7.23-7.51(m，11H，4-Pyr，4-F-Ph和Bz)，8.44-8.47(m，2H，4-Pyr)，12.82(bs，1H，可交換的，NH)4-[5-(4-氟苯基)-2-苯乙硫基-1H-咪唑-4-基]吡啶(17d)標題化合物用一般方法A由1a(0.5g；1.9mmol)和2-氯乙基苯(0.28g；2.0mmol)並加入Na2CO3(1匙尖)和催化量的NaI反應70小時並且用EtOH研製後得到。M.p.257℃IR(ATR)1223cm-1(C-F)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.99(t，2H，7.4Hz，CH2)，3.40(t，2H，7.5Hz，CH2)，7.17-7.53(m，11H，4-Pyr，4-F-Ph和Bz)，8.44-8.46(m，2H，4-Pyr)，NH不可見4-[5-(4-氟苯基)-2-(3-苯基丙硫基)-1H-咪唑-4-基]吡啶(17e)標題化合物用一般方法A由1a(0.5g；1.9mmol)和3-氯丙基苯(0.31g；2.0mmol)並加入Na2CO3(1匙尖)和催化量的NaI反應70小時並且用EtOH研製後得到。M.p.183℃IR(ATR)1226cm-1(C-F)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.90-2.04(m，2H，CH2)，2.72(t，2H，7.4Hz，CH2)，3.12(t，2H，7.0Hz，CH2)，7.18-7.51(m，11H，4-Pyr，4-F-Ph和Bz)，8.37-8.44(m，2H，4-Pyr)，12.82(bs，1H，可交換的，NH)乙腈(17f)標題化合物用一般方法A由1a(1.1g；4.0mmol)和氯乙腈(0.30；4.0mmol)反應18小時並且通過柱色譜純化(SiO260，乙酸乙酯)後得到。M.p.219℃IR(ATR)2243(CN)，1226cm-1(C-F)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.32(s，2H，CH2)，7.34-7.57(m，6H，4-Pyr和4-F-Ph)，8.50-8.52(m，2H，4-Pyr)，13.20(bs，1H，可交換的，NH)4-[5-(4-氟苯基)-2-(萘-1-基甲硫基)-1H-咪唑-4-基]吡啶(17g)標題化合物用一般方法A由1a(0.28g；1.0mmol)和1-氯甲基萘酚(0.18g；1.0mmol)反應6.5小時並且通過柱色譜純化(SiO260，乙酸乙酯)後得到。
M.p.364℃IR(ATR)1225cm-1(C-F)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.90(s，2H，CH2)，7.25-7.62(m，10H，4-Pyr，4-F-Ph和萘基)，7.80-7.98(m，2H，萘基)，8.20-8.23(m，1H，萘基)，8.48-8.52(m，2H，4-Pyr)，12，(bs，1H，可交換的，NH)4-[2-環己基甲硫基-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]吡啶(17h)標題化合物用一般方法A由1a(0.25g；0.9mmol)和1-氯甲基環己烷(0.18g；1.0mmol)並加入Na2CO3(1匙尖)和催化量的NaI反應47小時並且用EtOH研製後得到。M.p.235℃IR(ATR)2922，2852(c-Hex)，1222cm-1(C-F)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.95-1.23(m，5H，cyclo-Hex)，1.51-1.85(m，6H，cyclo-Hex)，3.06(d，2H，6.7Hz，CH2)，7.22-7.51(m，6H，4-Pyr和4-F-Ph)，8.43-8.45(m，2H，4-Pyr)，12.76(bs，1H，可交換的，NH)4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-1H-咪唑-4-基]吡啶(17i)標題化合物用一般方法A由1a(0.41g；1.5mmol)和碘甲烷(0.27g；1.9mmol)反應8小時並且用EtOH研製後得到。M.p.263℃
IR(ATR)1226cm-1(C-F)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.61(s，3H，CH3)，7.22-7.51(m，6H，4-Pyr和4-F-Ph)，8.42-8.45(m，2H，4-Pyr)，NH不可見4-[5-(4-氟苯基)-2-(2-甲硫基苄硫基)-1H-咪唑-4-基]吡啶(17j)標題化合物用一般方法A由1a(0.28g；1.0mmol)和1-氯甲基-2-甲硫基苯(0.17g；1.0mmol)反應5.5小時並且通過柱色譜純化(SiO260，乙酸乙酯)後得到。M.p.223℃IR(ATR)1228cm-1(C-F)1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)2.51(s，3H，CH3)，4.44(s，2H，CH2)，7.13-7.48(m，10H，4-Pyr，4-F-Ph和2-MeS-Ph)，8.43-8.46(m，2H，4-Pyr)4-[5-(4-氟苯基)-2-(2-甲烷亞磺醯基苄硫基)-1H-咪唑-4-基]吡啶(17k)標題化合物用一般方法A由1a(0.28g；1.0mmol)和1-氯甲基-2-甲烷亞磺醯基苯(0.18g；1.0mmol)反應4小時並且用甲醇/乙酸乙酯(1+1)重結晶後得到。M.p.205℃IR(KBr)1213(C-F)，1033cm-1(S＝O)1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)2.87(s，3H，CH3)，4.50(d，1H，13.6Hz，CH2)，4.62(d，1H，13.6Hz，CH2)，7.24-7.33(m，2H，4-F-Ph)，7.47-7.62(m，5H，4-F-Ph，C4-/C5-/C6-H 2-MeS(O)-Ph)，7.95(d，1H，7.2Hz，C3-H2-MeS(O)-Ph)，7.99-8.03(m，2H，4-Pyr)，8.55-8.58(m，2H，4-Pyr)4-[5-(4-氟苯基)-2-(3-甲硫基苄硫基)-1H-咪唑-4-基]吡啶(171)標題化合物用一般方法A由1a(1.1g；4.1mmol)和1-氯甲基-3-甲硫基苯(0.7g；4.1mmol)反應11小時並且用EtOH重結晶後得到。M.p.218℃IR(KBr)1225cm-1(C-F)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.40(s，3H，CH3)，4.46(s，2H，CH2)，7.16-7.43(m，6H，4-F-Ph和3-MeS-Ph)，7.56-7.63(m，2H，4-F-Ph)，7.90-7.93(m，2H，4-Pyr)，8.66-8.69(m，2H，4-Pyr)，NH不可見
4-[5-(4-氟苯基)-2-(3-甲烷亞磺醯基苄硫基)-1H-咪唑-4-基]吡啶(17m)將35％的H2O2(0.13ml；1.3mmol)溶液滴加到17l(0.50g；1.2mmol)的冰乙酸(7ml)懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌20.5小時，用H2O(5ml)稀釋，用25％的氨水調節至pH 9，然後用乙酸乙酯(3次)萃取。將合併的有機萃取液用飽和NaCl溶液(3次)洗滌並用Na2SO4乾燥。將除去溶劑後得到的油狀殘餘物用二乙醚/乙酸乙酯(1+1)研製，然後將半固體殘餘物通過柱色譜純化(RP-18，MeOH)。M.p.171℃IR(KBr)1228(C-F)，1019cm-1(S＝O)1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)2.67(s，3H，CH3)，4.37(s，2H，CH2)，7.13-7.21(m，2H，4-F-Ph)，7.37-7.58(m，8H，4-Pyr，4-F-Ph和3-MeS(O)-Ph)，8.40-8.43(m，2H，4-Pyr)實施例182-[5-(4-氟苯基)-4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]苯酚(18a)標題化合物用一般方法B(23小時，室溫)從1a(0.20g；0.7mmol)和2-羥基甲基苯酚(0.10g；0.8mmol)用EtOH研製後得到。M.p.200℃(分解)IR(ATR)1266(OH彎曲)，1222(C-F)，1005(C-O)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.37(s，2H，CH2)，6.70-6.85(m，2H，2-HO-Ph)，7.05-7.14(m，1H，2-HO-Ph)，7.23-7.53(m，7H，4-Pyr，4-F-Ph和2-HO-Ph)，8.46-8.49(m，2H，4-Pyr)，9.95(bs，1H，可交換的，OH)，12.81(bs，1H，可交換的，NH)3-[5-(4-氟苯基)-4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]苯酚(18b)標題化合物用一般方法B(9小時，回流)從1a(0.20g；0.7mmol)和3-羥基甲基苯酚(0.10g；0.8mmol)通過柱色譜純化(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)後得到。
M.p.230℃IR(ATR)1287(OH彎曲)，1241(C-F)，1007cm-1(C-O)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.34(s，2H，CH2)，6.65(dd，1H，1.4/8.0Hz，3-HO-Ph C4-H)，6.79-6.82(m，2H，3-HO-Ph C2-/C6-H)，7.07-7.15(m，1H，3-HO-Ph C5-H)，7.27-7.53(m，6H，4-Pyr和4-F-Ph)，9.45(s，1H，可交換的，OH)，12.83(bs，1H，可交換的，NH)4-[5-(4-氟苯基)-4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]苯酚(18c)標題化合物用一般方法B(14小時，室溫)從1a(0.20g；0.7mmol)和4-羥基甲基苯酚(0.10g；0.8mmol)通過柱色譜純化(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)後得到。
M.p.250℃(分解)IR(ATR)1271(OH彎曲)，1232(C-F)，1004cm-1(C-O)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.32(s，2H，CH2)，6.69(d，2H，7.5Hz，4-HO-Ph)，7.19(d，2H，7.9Hz，4-HO-Ph)，7.27-7.51(m，6H，4-Pyr和4-F-Ph)，8.43-8.53(m，2H，4-Pyr)，9.41(s，1H，可交換的，OH)，12.79(bs，1H，可交換的，NH)2-[5-(4-氟苯基)-4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-4-甲硫基苯酚(18d)標題化合物用一般方法B(1小時，室溫)從1a(0.50g；2.9mmol)和8a(0.50g；2.9mmol)用MeOH研製後得到。M.p.243℃IR(KBr)1275(OH彎曲)，1230(C-F)，1005cm-1(C-O)1H-NMR(DMF-d7)δ(ppm)2.36(s，3H，CH3)，4.46(s，2H，CH2)，6.90(d，1H，8.4Hz，2-HO-Ph C3-H)，7.13(dd，1H，2.3/8.3Hz，2-HO-Ph C4-H)，7.27-7.35(m，3H，4-F-Ph和2-HO-Ph C6-H)，7.51-7.53(m，2H，4-Pyr)，7.58-7.65(m，2H，4-F-Ph)，8.52-8.55(m，2H，4-Pyr)，10.30-10.70(bs，1H，可交換的，NH)，OH不可見4-氯-2-[5-(4-氟苯基)-4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-6-甲硫基苯酚(18e)
標題化合物用一般方法B(1.5小時，75℃)從1a(0.80g；3.0mmol)和8b(0.60g；3.0mmol)用MeOH研製後得到。M.p.220℃(分解)IR(KBr)1259(OH彎曲)，1225(C-F)，1007cm-1(C-O)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.34(s，3H，CH3)，4.38(s，2H，CH2)，6.97(d，1H，2.3Hz，3-Cl-Ph C2-H)，7.17(d，1H，2.3Hz，3-Cl-Ph C4-H)，7.23-7.51(m，6H，4-Pyr和4-F-Ph)，8.48-8.50(m，2H，4-Pyr)，12.74(bs，1H，可交換的，NH)，OH不可見4-[5-(4-氟苯基)-4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-2-甲硫基苯酚(18f)標題化合物用一般方法B(2小時，室溫)從1a(0.20g；0.7mmol)和8c(0.14g，0.8mmol)用MeOH研製後得到。M.p.230℃(分解)IR(KBr)1227(C-F)，1019cm-1(C-O)1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)2.21(s，3H，CH3)，4.17(s，2H，CH2)，6.69(d，1H，8.0Hz，4-HO-Ph C3-H)，6.90-7.01(m，2H，4-HO-Ph C2-/C6-H)，7.12-7.21(m，2H，4-F-Ph)，7.32-7.53(m，4H，4-Pyr和4-F-Ph)，8.39-8.43(m，2H，4-Pyr)2-[5-(4-氟苯基)-4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-4-甲烷亞磺醯基苯酚(18g)標題化合物用一般方法B(1小時，室溫)從1a(0.27g；1.0mmol)和8a(0.17g；1.0mmol)並加入35％的H2O2溶液並且用甲苯/THF(1+1)重結晶後得到。M.p.216℃IR(KBr)1278(OH彎曲)，1232(C-F)，1031(S＝O)，1003cm-1(C-O)1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)2.60(s，3H，CH3)，4.33(s，2H，CH2)，6.96(d，1H，8.2Hz，2-HO-Ph C3-H)，7.11-7.21(m，2H，4-F-Ph)，7.41-7.47(m，6H，4-Pyr，4-F-Ph和2-HO-Ph C4-/C6-H)，8.39-8.42(m，2H，4-Pyr)
4-氯-2-[5-(4-氟苯基)-4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-6-甲烷亞磺醯基苯酚(18h)標題化合物用一般方法B(1.5小時，75℃)從1a(0.27g；1.0mmol)和8b(0.21g，1.0mmol)並加入35％的H2O2溶液通過柱色譜純化(SiO260，丙酮)後得到。M.p.175℃(分解)IR(KBr)1265(OH彎曲)，1236(C-F)，1051(S＝O)，1005cm-1(C-O)1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)2.72(s，3H，CH3)，4.39(s，2H，CH2)，7.14-7.23(m，2H，4-F-Ph)，7.39(d，1H，2.6Hz，3-Cl-Ph C2-H)，7.42-7.49(m，6H，4-Pyr，4-F-Ph和3-Cl-Ph C4-H)，8.43-8.46(m，2H，4-Pyr)實施例194-[5-(4-氟苯基)-4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-2-甲烷亞磺醯基苯酚(19)標題化合物用一般方法B(2.5小時，室溫)從1a(0.20g；0.7mmol)和8c(0.14g；0.8mmol)並加入35％的H2O2溶液用丙酮研製後得到。
M.p.185℃(分解)IR(KBr)1296(OH彎曲)，1230(C-F)，1062(S＝O)，1013cm-1(C-O)1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)2.70(s，3H，CH3)，4.28(s，2H，CH2)，6.78(d，1H，8.3Hz，4-HO-Ph C3-H)，7.12-7.21(m，2H，4-F-Ph)，7.28(dd，1H，2.2/8.3Hz，4-HO-Ph C2-H)，7.39-7.46(m，5H，4-Pyr，4-F-Ph和4-HO-Ph C6-H)，8.40(m，2H，4-Pyr)實施例204-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(20)將4-氟苯甲酸(20g，143mmol)的亞硫醯氯(130g；1.1mol)懸浮液在回流下攪拌6小時放出大量氣體，約10分鐘後變成澄清溶液，顏色變深，從黃色變成橙色。通過蒸餾(最初是常壓/40℃，然後是膜式泵真空/40℃)除去過量的亞硫醯氯。在膜式泵真空下於90℃經過短柱從蒸餾殘餘物中蒸餾出4-氟苯甲醯氯。將反應產物儲存在冰箱中進行結晶(n20D 1.5315；M.p.9℃，收率20g/89％)。將新蒸餾的三乙基胺(29ml)加入到N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(9.0g；92mmol)的CH2Cl2(75ml)懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後冷卻至-10℃。在冷卻下於6分鐘內向其中滴加4-氟苯甲醯氯(13.5g；85mmol)。加入結束後，除去冷卻，並將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。將淺棕色懸浮液倒入H2O(100ml)中。除去有機相併將水相用二乙醚(2次)萃取。將合併的萃取液用飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮。油狀棕色殘餘物在冷卻和刮擦下形成結晶。將粗產物用油泵乾燥(殘餘的三乙基胺！)，然後不經進一步純化即可反應。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.37(s，3H，NCH3)，3.54(s，3H，OCH3)，7.04-7.13(m，2H，4-F-Ph)，7.71-7.78(m，2H，4-F-Ph)實施例212-(2-氯吡啶-4-基)-1-(4-氟苯基)乙酮(21a)將n-BuLi(15％的正己烷溶液，45ml，104mmol)滴加到雙頸燒瓶(其已通過加熱而被乾燥並用氬氣衝洗)中的冷卻至-85℃的二異丙基胺(15ml，106mmol)的無水THF(150ml)溶液中溫度升至-50℃。加入結束後，將淺黃色溶液在-85℃下攪拌55分鐘。在-85℃下向其中滴加2-氯-4-甲基吡啶(2-氯-γ-甲基吡啶，8.6g；68mmol)的無水THF(75ml)溶液溫度升至-50℃，顏色變成紫色。加入結束後，將反應混合物在-85℃下攪拌1小時，然後在該溫度下於3分鐘內加入20(12.4g；68mmol)的無水THF(75ml)溶液溫度升至-60℃。將反應混合物的紫色漿液在-85℃下攪拌1小時，然後在1小時內升溫至0℃。將混合物倒入用乙酸乙酯(300ml)覆蓋的飽和NaCl溶液(300ml)中。除去有機相併將水相用乙酸乙酯(2×250ml)萃取，在界面上分離出1，3-二-(2-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)丙-2-醇的少量棕色泡沫狀沉澱物。將合併的有機萃取液用飽和NaCl溶液洗滌，用NaSO4乾燥並濃縮。將油狀殘餘物加入到少量叔丁基甲基醚中並在4℃下儲存過夜。濾出結晶並乾燥。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.26(s，2H，CH2)，7.11-7.26(m，4H，C3-/C5-H2-Cl-Pyr和4-F-Ph)，7.99-8.06(m，2H，4-F-Ph)，8.35(dd，1H，0.6/5.1Hz，C6-H 2-Cl-Pyr)1-(4-氟苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)乙酮(21b)21b從2-氟-4-甲基吡啶(13.9g；125mmol)利用在21a的合成中所描述的方法進行製備。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.32(s，2H，CH2)，6.85-6.86(m，1H，C3-H2-F-Pyr)，7.08-7.19(m，3H，C5-H 2-F-Pyr和4-F-Ph)，8.00-8.07(m，2H，4-F-Ph)，8.18(d，1H，5.1Hz，C6-H 2-F-Pyr)2-(2-溴吡啶-4-基)-1-(4-氟苯基)乙酮(21c)21c從2-溴-4-甲基吡啶(9.6g；56mmol)利用在21a的合成中所描述的方法進行製備。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.35(s，2H，CH2)，7.17-7.37(m，3H，2-Br-Pyr和4-F-Ph)，7.50(s，1H，C3-H 2-Br-Pyr)，8.07-8.15(m，2H，4-F-Ph)，8.42(d，1H，5.1Hz，C6-H 2-Br-Pyr)實施例221-(2-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)乙烷-1，2-二酮-1-肟(22a)在攪拌和冰浴(約10℃)冷卻下，將NaNO2(0.85g；12.3mmol)的H2O(10ml)溶液於2.5分鐘內滴加到21a(3.0g；12mmol)的冰乙酸溶液中。加入結束後，將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時，加入H2O(60ml)，然後在室溫下繼續攪拌3小時。濾出淺米色沉澱物，用水洗滌並在減壓下用CaCl2乾燥。
1H-NMR(DMSO-d6)δ.(ppm)7.34-7.52(m，4H，C3-/C5-H 2-Cl-Pyr和4-F-Ph)，7.93-8.00(m，2H，4-F-Ph)，8.47(d，1H，5，2Hz，C6-H 2-Cl-Pyr)，12.71(bs，1H，可交換的，OH)
1-(2-氟吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)乙烷-1，2-二酮-1-肟(22b)22b從21b(10.0g；43mmol)利用在22a的合成中所描述的方法進行製備。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.19-7.20(m，1H，C3-H 2-F-Pyr)，7.35-7.47(m，3H，C5-H 2-F-Pyr和4-F-Ph)，7.91-7.98(m，2H，4-F-Ph)，8.29(d，1H，5.3Hz，C6-H 2-F-Pyr)，12.69(s，1H，可交換的，OH)1-(4-氟苯基)-2-(2-異丙氧基吡啶-4-基)乙烷-1，2-二酮-2-肟(22c)將22b(200mg；0.76mmol)在HCl-飽和的異丙醇(15ml)中的溶液在回流下攪拌2.5小時。將溶液濃縮，然後將淡黃色-白色殘餘物用少量乙醇研製，濾出並乾燥。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.24(d，6H，6,2Hz，2×CH3)，5.15-5.27(m，1H，Me-thin-H)，6.54(s，1H，C3-H 2-iso-O-Pyr)，7.08(dd，1H，1,2/5.3Hz，C5-H 2-iso-O-Pyr)，7.36-7.49(m，2H，4-F-Ph)，7.88-7.97(m，2H，4-F-Ph)，8.19(d，1H，5，4Hz，C6-H 2-iso-O-Pyr)，12.44(bs，1H，可交換的，OH)1-(2-溴吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)乙烷-1，2-二酮-1-肟(22d)22d從21c(5.0g；17mmol)利用在22a的合成所描述的方法進行製備。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.40-7.48(m，3H，C3-H 2-Br-Pyr和4-F-Ph)，7.65(d，1H，0.8Hz，C5-H 2-Br-Pyr)，7.93-8.01(m，2H，4-F-Ph)，8.45(d，1H，5,2Hz，C6-H 2-Br-Pyr)，12.72(bs，1H，可交換的，OH)實施例232-氨基-2-(2-氯吡啶-4-基)-1-(4-氟苯基)乙酮鹽酸鹽(23a)在溫和加熱下，將22a(1.5g；5.4mmol)溶於甲醇(15ml)。將溶液冷卻至室溫，加入含HCl的甲醇(20ml)並將混合物轉移到雙頸燒瓶中。向其中引入Pd-C 10％(150mg)。將反應容器用油泵排空，然後通過氣體入口毛細管引入H2(4次)。在室溫下，將懸浮液在封閉的三頸燒瓶中於H2壓下搖動(每分鐘擺動240次)，直到通過薄層色譜再也檢測不到原料(6小時)。將懸浮液過濾並將催化劑用大量甲醇洗滌。將合併的濾液濃縮，然後將芥末顏色的固體-無定形殘餘物用油泵乾燥。粗產物不經進一步純化即可用於隨後的反應步驟。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.53(bs，1H，次甲基-H)，7.35-7.45(m，2H，4-F-Ph)，7.59(dd，1H，1.5/5,2Hz，C5-H 2-Cl-Pyr)，7.85(d，1H，0.9Hz，C3-H2-Cl-Pyr)，8.17-8.25(m，2H，4-F-Ph)，8.49(d，1H，4,9Hz，C6-H 2-Cl-Pyr)，9.33(bs，3H，可交換的，NH3+)2-氨基-2-(2-氟吡啶-4-基)-1-(4-氟苯基)乙酮鹽酸鹽(23b)在溫和加熱下，將22b(5.0g；19mmol)溶於含HCl的異丙醇(IsOH/HCl- 飽和IsOH 1+1，60ml)。將淡黃色溶液冷卻至室溫，然後轉移到雙頸燒瓶(100ml)中。向其中引入Pd-C 10％(1.5g)。將反應容器用油泵排空，然後通過氣體入口毛細管引入H2(4次)。在室溫下，將懸浮液在封閉的三頸燒瓶中於H2壓下搖動(每分鐘擺動240次)，直到通過薄層色譜再也檢測不到原料(6.5小時)。濾出催化劑。將過濾的殘餘物用大量甲醇(約800ml)洗滌。將合併的濾液濃縮，然後將固體-無定形殘餘物用油泵乾燥。粗產物不經進一步純化即可用於隨後的反應。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.58(bs，1H，次甲基-H)，7.33-7.41(m，2H，4-F-Ph)，7.54(m，2H，C3-/C5-H 2-F-Pyr)，8.14-8.25(m，2H，4-F-Ph)，8.30(d，1H，5.5Hz，C6-H 2-F-Pyr)，9.40(bs，3H，可交換的，NH3+)2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-(2-異丙氧基吡啶-4-基)乙酮鹽酸鹽(23c)23c從22c(2.0g；7.6mmol)利用在23a的合成中所描述的方法進行製備。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.23(d，6H，5.6Hz，2×CH3)，5.09-5.22(m，1H，次甲基-H CH(CH3)2)，6.38-6,41(bs，1H，次甲基-H CH-NH3+)，7.00-7.08(m，2H，2-iso-O-Pyr)，7.33-7.46(m，2H，4-F-Ph)，8.14-8.23(m，3H，2-iso-O-Pyr和4-F-Ph)，9.21(bs，3H，可交換的，NH3+)
2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酮鹽酸鹽(23d)23d通過在23a的合成中所描述的條件下處理22b(7.5g；29mmol)來形成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.83(s，3H，CH3)，6.44(bs，1H，次甲基-H)，7.13-7.16(m，2H，C3-/C5-H 2-MeO-Pyr)，7.34-7.46(m，2H，4-F-Ph)，8.16-8.25(m，3H，C6-H 2-MeO-Pyr和4-F-Ph)，9.29(bs，3H，可交換的，NH3+)2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-吡啶-4-基乙酮鹽酸鹽(23e)23e通過在23b的合成中所描述的條件下處理22c(4.0g；12.4mmol)來形成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.78(bs，1H，次甲基-H)，7.32-7.38(m，2H，4-F-Ph)，8.07-8.13(m，2H，4-Pyr)，8.17-8.27(m，2H，4-F-Ph)，8.92-8.95(m，2H，4-Pyr)，9.43(bs，3H，可交換的，NH3+)2-氨基-2-(2-溴吡啶-4-基)-1-(4-氟苯基)乙酮鹽酸鹽(23f)將22d(1.8g；5.6mmol)的無水乙醇(30ml)溶液冷卻至-10℃，加入濃硫酸(1.3ml)。在冷卻下，每次少量地向其中加入鋅粉(1.1g)。將反應混合物在-10℃下攪拌30分鐘，然後加熱至室溫。將灰色-綠色懸浮液過濾並將白色殘餘物(ZnSO4)用大量乙醇洗滌。將合併的黃色濾液濃縮，然後將固體淡黃色殘餘物用油泵乾燥。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.39(bs，1H，次甲基-H)，7.35-7.44(m，2H，4-F-Ph)，7.56(dd，1H，1.4/5.1Hz，C5-H 2-Br-Pyr)，7.91(s，1H，C3-H2-Br-Pyr)，8.12-8.19(m，2H，4-F-Ph)，8.46(d，1H，5.1Hz，C6-H2-Br-Pyr)，8.94(bs，3H，可交換的，NH3+)實施例244-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮(24a)
在溫和加熱下，將23a(2.9g；約9.6mmol)溶於無水DMF(75ml)。將硫氰酸鉀(1.9g；19.6mmol)引入到澄清橙色-紅色溶液中立即變為乳白色並顯示光亮的顏色。將反應混合物在回流下攪拌1.5小時。將懸浮液冷卻至室溫，然後在H2O的冷卻下，滴加H2O(約140ml)進行稀釋。濾出黃色沉澱物，用H2O洗滌並在減壓下用CaCl2乾燥。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.12-7.52(m，6H，C3-/C5-H 2-Cl-Pyr和4-F-Ph)，8.27(d，1H，5,2Hz，C6-H 2-Cl-Pyr)，12.82(bs，2H，可交換的，2×NH)4-(4-氟苯基)-5-(2-氟吡啶-4-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮(24b)24b從23b(6.1g；20mmol)利用在24a的合成中所描述的方法進行製備。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.12-7.16(m，2H，C3-/C5-H 2-F-Pyr)，7.28-7.27(m，2H，4-F-Ph)，7.46-7.55(m，2H，4-F-Ph)，8.13(d，1H，5.1Hz，C6-H 2-F-Pyr)，12.85(bs，2H，可交換的，2×NH)4-(4-氟苯基)-5-(2-異丙氧基吡啶-4-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮(24c)24c從23c(2.5g；7.6mmol)利用在24a的合成中所描述的方法進行製備。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.24(d，6H，6,2Hz，2×CH3)，5.10-5.19(m，1H，次甲基-H)，6.69-6.76(m，2H，2-iso-O-Pyr)，7.24-7.32(m，2H，4-F-Ph)，7.42-7.49(m，2H，4-F-Ph)，8.02(d，1H，5.5Hz，C6-H 2-iso-O-Pyr)，12.68(bs，2H，可交換的，2×NH)4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮(24d)將硫氰酸鉀(2g，20.6mmol)引入到23d(3.2g；10.8mmol)的10％的鹽酸(50ml)溶液中。將反應混合物在回流下攪拌30分鐘。將橙色溶液冷卻並用10％的NaHCO3溶液中和。濾出沉澱物，用H2O洗滌並在減壓下用CaCl2乾燥。將粗產物用乙醇研製，然後濾出不溶組分。在靜置時，24d從乙醇濾液中沉澱出來。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.81(s，3H，OCH3)，6，79-6.82(m，2H，C3-/C5-H2-MeO-Pyr)，7.26-7.50(m，4H，4-F-Ph)，8.06(d，1H，5.3Hz，C6-H2-MeO-Pyr)，12.65(bs，2H，可交換的，2×NH)實施例252-氯-4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶(25a)標題化合物用一般方法A由24a(0.5g；1.6mmol)和碘甲烷(0.35g；2.5mmol)反應12小時並且通過柱色譜純化(Al2O3，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1)後得到。
M.p.236℃IR(ATR)3126，3057，2929，1591，1529，1499，1389，1231(C-F)，1159，996，976，844，780cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.62(s，1H，CH3)，7.27-7.36(m，3H，2-Cl-Pyr和4-F-Ph)，7.45-7.55(m，3H，2-Cl-Pyr和4-F-Ph)，8.24(d，1H，5.1Hz，C6-H2-Cl-Pyr)，12.85(bs，1H，可交換的，NH)2-氟-4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶(25b)標題化合物用一般方法A由24b(0.95g；3.3mmol)和碘甲烷(1.4g；9.9mmol)反O應40小時後得到。將粗產物與CH2Cl2/乙酸乙酯(1+1)一起煮沸。將合併的有機萃取液用Al2O3脫色，並且將濾液濃縮後得到的殘餘物用少量EtOH研製。M.p.224℃IR(ATR)3073，1609，1497，1421，1234，1219(C-F)，1159，1002，883，851，833，815cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.62(s，3H，CH3)，7.08(s，1H，C3-H 2-F-Pyr)，7.26-7.35(m，3H，C5-H 2-F-Pyr和4-F-Ph)，7.46-7.54(m，2H，4-F-Ph)，8.08(d，1H，5.3Hz，C6-H 2-F-Pyr)，12.85(bs，1H，可交換的，NH)4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]-2-異丙氧基吡啶(25c)
將NaH(55-65％；1.0g；約23mmol)引入到24c(4.0g；13.8mmol)的無水THF(60ml)溶液中。將其在室溫下攪拌5分鐘，然後在H2O的冷卻下滴加碘甲烷(2.2g；17.3mmol)的無水THF(5ml)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將澄清棕色溶液濃縮並將殘餘物加入到H2O中。將水溶液用10％的鹽酸中和並用乙酸乙酯(2次)萃取。將合併的有機萃取液用飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮。將半固體殘餘物通過與叔丁基甲基醚(2次)沸騰進行萃取，然後過濾。將澄清的乙醚濾液濃縮並將固體殘餘物用少量叔丁基甲基醚研製，濾出並乾燥。通過母液的柱色譜分離得到更多的反應產物(SiO260，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1)。M.p.141℃IR(ATR)2928，1610，1544，1509，1412，1314，1222(C-F)，1104，1005，954，865，843，816cm-11H-NMR(CD3OD)δ(ppm)1.28(d，6H，6,1Hz，2×CH3)，2.63(s，3H，SCH3)，5.08-5.14(m，1H，次甲基-H)，6.76(s，1H，C3-H 2-iso-O-Pyr)，6.88(dd，1H，1.4/5,4Hz，C5-H 2-iso-O-Pyr)，7.10-7.19(m，2H，4-F-Ph)，7.40-7.47(m，2H，4-F-Ph)，7.95(dd，1H，0.7/5,4Hz，C6-H 2-iso-O-Pyr)4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基l-2-甲氧基吡啶(25d)將24d(1.0g；3.3mmol)和碘甲烷(5.6g；39mmol)的甲醇(50ml)溶液在回流下攪拌3小時。將反應混合物冷卻並過濾。將濾液濃縮並將殘餘物加入到乙醇中。濾出不溶組分並濃縮濾液。將殘餘物加入到CH2Cl2/EtOH(9+1)中。濾出不溶組分並將濾液通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1).
M.p.158℃IR(ATR)1618，1608，1497，1391，1222(C-F)，1212，1036，835，825cm-11H-NMR(CD3OD)δ(ppm)2.67(s，3H，SCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，6.87-6.89(m，1H，C3-H 2-MeO-Pyr)，6.98(dd，1H，1.5/5.5Hz，C5-H2-MeO-Pyr)，7.16-7.24(m，2H，4-F-Ph)，7.46-7.53(m，2H，4-F-Ph)，8.03(dd，1H，0.7/5.5Hz，C6-H 2-MeO-Pyr)
4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]-1H-吡啶-2-酮(25e)將23d(8.8g；31mmol)用硫氰酸鉀在沸騰的DMF中按照類似於24a所述的方法進行處理，得到的唯一產物是25e。M.p.314℃(分解)。結晶後得到1，3-二氫咪唑硫酮，甲氧基取代基的甲基轉移到硫酮的親核硫原子上，首先形成2-甲硫基-3H-咪唑，其次形成2-羥基吡啶/1H-吡啶-2-酮。
IR(ATR)1634(吡啶酮I)，1610，1557(吡啶酮II)，1493，1220(C-F)，968，837，800cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.61(s，3H，SCH3)，6,16(bs，1H，C3-H吡啶酮)，6,34(s，1H，C5-H吡啶酮)，7.25-7.33(m，3H，C6-H吡啶酮和4-F-Ph)，7.46-7.53(m，2H，4-F-Ph)，11,38(bs，1H，可交換的，吡啶酮-NH)，12.71(bs，1H，可交換的，咪唑-NH)苄基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺(25f)標題化合物用一般方法C由25b(0.2g；0.7mmol)和苄基胺(0.8g；7.5mmol)在160℃下反應5小時並且通過柱色譜分離(Al2O3，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1)後得到。M.p.152℃(分解)IR(ATR)3234(NH)，3006，2916，1601，1583，1501，1451，1432，1353，1225(C-F)，1074，844，813，729，695cm-11H-NMR(CD3OD)δ(ppm)2.59(s，3H，CH3)，4.37(s，2H，CH2)，6.56-6.59(m，2H，C3-/C5-H 2-氨基-Pyr)，7.04-7.44(m，9H，Ph和4-F-Ph)，7.83(d，1H，5.6Hz，C6-H 2-氨基-Pyr){4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}-(4-甲氧基苄基)胺(25g)標題化合物用一般方法C由25b(0.44g；1.5mmol)和4-甲氧基苄基胺(2.0g；14.6mmol)在160℃下反應7小時並且通過柱色譜分離(SiO2，CH2Cl2/EtOH 9+1)後得到。M.p.207℃IR(ATR)1598，1558，1510，1244，1217(C-F)，846，812cm-1
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)2.61(s，3H，SCH3)，3.75(s，3H，OCH3)，4.30(s，2H，CH2)，6.56-6.59(m，2H，C3-/C5-H 2-氨基-Pyr)，6.81-7.30(m，6H，4-MeO-Ph和4-F-Ph)，7.39-7.46(m，2H，4-F-Ph)，7.84(d，1H，6.0Hz，C6-H2-氨基-Pyr){4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}-(4-甲基苄基)胺(25h)標題化合物用一般方法C由25b(0.2g；0.7mmol)和4-甲基苄基胺(0.85g；7.0mmol)在160℃下反應6小時並且通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/EtOH9+1)後得到。M.p.185℃IR(ATR)1600，1559，1502，1427，1218(C-F)，844，809cm-11H-NMR(CD3OD)δ(ppm)2.29(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，SCH3)，4.32(s，2H，CH2)，6.57-6.60(m，2H，C3-/C5-H 2-氨基-Pyr)，7.05-7.50(m，8H，4-Me-Ph和4-F-Ph)，7.83(d，1H，5.3Hz，C6-H2-氨基-Pyr)(4-氯苄基)-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺(25i)標題化合物用一般方法C由25b(0.2g；0.7mmol)和4-氯苄基胺(1.0g；7.0mmol)在回流下反應5.5小時並且通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)後得到。M.p.195℃IR(ATR)3409，1597，1549，1502，1489，1422，1218(C-F)，843，814，793cm-11H-NMR(CD3OD)δ(ppm)2.60(s，3H，SCH3)，4.38(s，2H，CH2)，6.57-6.60(m，2H，C3-/C5-H 2-氨基-Pyr)，7.05-7.14(m，2H，4-F-Ph)，7.22-7.30(m，4H，4-Cl-Ph)，7.38-7.45(m，2H，4-F-Ph)，7.83(d，1H，5.7Hz，C6-H 2-氨基-Pyr)(3，4-二氯苄基)-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺(25j)標題化合物用一般方法C由25b(0.2g；0.7mmol)和3，4-二氯苄基胺(1.2g；6.8mmol)在160℃下反應7.5小時並且通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)後得到。M.p.212℃
IR(ATR)3409，1600，1552，1509，1490，1424，1225(C-F)，842，827，813cm-11H-NMR(CD3OD)δ(ppm)2.60(s，3H，SCH3)，4.39(s，2H，CH2)，6.56-6.62(m，2H，C3-/C5-H 2-氨基-Pyr)，7.06-7.50(m，7H，3，4-di-Cl-Ph和4-F-Ph)，7.84(d，1H，5.5Hz，C6-H 2-氨基-Pyr){4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}苯基胺(25k)標題化合物用一般方法C由25b(0.2g；0.7mmol)和苯胺(0.65g；7.0mmol)在回流下反應6小時並且通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/EtOH9+1)後製得。M.p.228℃IR(ATR)3031，1610，1590，1561，1504，1433，1265，1225(C-F)，839，827，749，695cm-11H-NMR(DMSO-d6))δ(ppm)2.62(s，3H，CH3)，5.95-6.13(m，2H，C3-/C5-H2-氨基-Pyr)，6.68-7.60(m，9H，Ph和4-F-Ph)，7.97-8.01(m，1H，C6-H 2-氨基-Pyr)，8.99(bs，1H，可交換的，苯氨基-NH)，12.68(bs，1H，可交換的，咪唑-NH){4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}苯乙基胺(25l)標題化合物用一般方法C由25b(0.2g；0.7mmol)和2-苯基乙基胺(0.85g；7.0mmol)在160℃下反應5.5小時並且通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)後得到。M.p.99℃IR(ATR)3409，1604，1546，1504，1220(C-F)，838，813，698cm-11H-NMR(CD3OD)δ(ppm)2.61(s，3H，SCH3)，2.81(t，2H，7.7Hz，NCH2)，3.41(t，2H，7.7Hz，CH2Ph)，6.55-6.57(m，2H，C3-/C5-H 2-氨基-Pyr)，7.08-7.26(m，7H，Ph和4-F-Ph)，7.42-7.49(m，2H，4-F-Ph)，7.82(d，1H，6,1Hz，C6-H 2-氨基-Pyr)
(RS)-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}-(1-苯基乙基)胺(25m)標題化合物用一般方法C由25b(0.2g；0.7mmol)和(RS)-1-苯基乙基胺(0.80g；6.6mmol)在160℃下反應7小時並且通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)後得到。M.p.117-119℃IR(ATR)2926，1607，1547，1502，1434，1221(C-F)，1157，838，814，699cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.37(d，3H，5.5Hz，CH3)，2.58(s，3H，SCH3)，4.82-5.03(m，1H，次甲基-H)，6.39-7.74(m，12H，Ph，2-氨基-Pyr和4-F-Ph)，12.57(bs，1H，可交換的，NH)(R)-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}-(1-苯基乙基)胺(25n)標題化合物用一般方法C由25b(0.2g；0.7mmol)和(R)-1-苯基乙基胺(0.80g；6.6mmol)在170℃下反應7小時並且通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1)後得到。M.p.117-119℃IR(ATR)2926，1607，1547，1502，1434，1221(C-F)，1157，838，814，699cm-11H-NMR(CD3OD)δ(ppm)1.44(d，3H，6.9Hz，CH3)，2.59(s，3H，SCH3)，4.62-4.69(m，1H，次甲基-H)，6,47-6.57(m，2H，C3-/C5-H2-氨基-Pyr)，7.05-7.42(m，9H，Ph和4-F-Ph)，7.80(d，1H，5.5Hz，C6-H 2-氨基-Pyr)(S)-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}-(1-苯基乙基)胺(25o)標題化合物用一般方法C由25b(0.2g；0.7mmol)和(S)-1-苯基乙基胺(0.80g；6.6mmol)在170℃下反應13小時並且通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1)後得到。M.p.117-119℃IR(ATR)2926，1607，1547，1502，1434，1221(C-F)，1157，838，814，699cm-1
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)1.44(d，3H，6.9Hz，CH3)，2.59(s，3H，SCH3)，4.62-4.69(m，1H，次甲基-H)，6,47-6.57(m，2H，C3-/C5-H2-氨基-Pyr)，7.05-7.42(m，9H，Ph和4-F-Ph)，7.80(dd，1H，0.5/5.5Hz，C6-H 2-氨基-Pyr)苄基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}甲基胺(25p)標題化合物用一般方法C由25b(0.2g；0.7mmol)和N-甲基苄基胺(0.85g；7.0mmol)在180℃下反應7小時並且通過兩次柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1)後得到。M.p.79℃IR(ATR)2924，1601，1494，1407，1219(C-F)，837，810，730，696cm-11H-NMR(CD3OD)δ(ppm)2.60(s，3H，SCH3)，2.97(s，3H，NCH3)，4.64(s，2H，CH2)，6.64-6.66(m，2H，C3-/C5-H 2-氨基-Pyr)，7.02-7.45(m，9H，Ph和4-F-Ph)，7.96(d，1H，5.0Hz，C6-H 2-氨基-Pyr)下表2中列出的化合物用上述方法得到表2

實施例264-[2-苄硫基-5-(4-氟苯基)-3H-咪唑-4-基]-2-氯吡啶(26a)標題化合物用一般方法A由24a(0.3g；1.0mmol)和苄基氯(0.12g；1.0mmol)反應6小時並且通過柱色譜純化(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)後得到。M.p.223℃IR(ATR)2939，1591，1530，1505，1233(C-F)，997，838，782，700cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.43(s，2H，CH2)，7.27-7.47(m，11H，2-Cl-Pyr，Ph和4-F-Ph)，8.26(d，1H，5.2Hz，C6-H 2-Cl-Pyr)，12.94(bs，1H，可交換的，NH)4-[2-苄硫基-5-(4-氟苯基)-3H-咪唑-4-基]-2-氟吡啶(26b)標題化合物用一般方法A由24b(5.1g；17.6mmol)和苄基氯(9.2g；54mmol)反應1.5小時並且通過柱色譜分離(Al2O3，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1)後得到。M.p.174℃IR(ATR)3028，2948，1611，1496，1413，1228(C-F)，1203，1003，879，838，698cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.43(s，2H，CH2)，7.11(s，1H，C3-H 2-F-Pyr)，7.25-7.51(m，10H，C5-H 2-F-Pyr，Ph和4-F-Ph)，8.10(d，1H，5.3Hz，C6-H2-F-Pyr)，12.93(bs，1H，可交換的，NH)苄基-{4-[2-苄硫基-5-(4-氟苯基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺(26c)標題化合物用一般方法C由26b(0.2g；0.53mmol)和苄基胺(0.60g；5.6mmol)在180℃反應6小時並且通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1)後得到。M.p.185℃IR(ATR)3407(NH)，3025，2855，2713，1599，1550，1489，1356，1220(C-F)，1155，840，814，693cm-11H-NMR(CD3OD)δ(ppm)4.21(s，2H，NCH2)，4.38(s，2H，SCH2)，6.52-6.55(m，2H，C3-/C5-H 2-氨基-Pyr)，7.03-7.38(m，9H，Ph和4-F-Ph)，7.83(d，1H，5.7Hz，C6-H 2-氨基-Pyr)
(RS)-{4-[2-苄硫基-5-(4-氟苯基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}-(1-苯基乙基)胺(26d)標題化合物用一般方法C由26b(0.2g；0.53mmol)和(RS)-1-苯基乙基胺(0.65g；5.4mmol)在150℃下反應15小時並且通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1)後得到。M.p.145℃IR(ATR)3028，1606，1546，1494，1450，1221(C-F)，1157，837，813，697cm-11H-NMR(CD3OD)δ(ppm)1.44(d，3H，6.8Hz，CH3)，4.22(s，2H，CH2)，6.44-6.54(m，2H，C3-/C5-H 2-氨基-Pyr)，7.04-7.35(m，9H，Ph和4-F-Ph)，7.80(d，1H，5.4Hz，C6-H 2-氨基-Pyr){4-[2-苄硫基-5-(4-氟苯基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}-(4-甲氧基苄基)胺(26e)標題化合物用一般方法C由26a(0.2g；0.5mmol)和4-甲氧基苄基胺(2.0g；14.6mmol)在回流下反應22小時並且通過柱色譜分離(Al2O3，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1)後得到。M.p.196-200℃IR(ATR)1605，1574，1507，1245，1225(C-F)，843，814，6981H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4,29(s，2H異構體「A」+「B」，NCH2)，4.35(s，2H「A」+「B」，SCH2)，6.43-6.47(m，1H「A」+2H「B」，C5-H「A」和C3-/C5-H「B」2-氨基-Pyr)，6.65(s，1H 「A」，C3-H2-氨基-Pyr)，6.80-6.84(m，2H「A」+「B」，4-MeO-Ph)，7.14-7.51(m，11H「A」+「B」，4-MeO-Ph，Ph和4-F-Ph)，7.79(d，1H「B」，5.4Hz，C6-H 2-氨基-Pyr)，7.91(d，1H 「A」，5.4Hz，C6-H 2-氨基-Pyr)，12.67(bs，1H，可交換的，咪唑-NH)，氨基-NH不可見4-[2-苄硫基-5-(4-氟苯基)-3H-咪唑-4-基]-2-甲氧基吡啶(26f)將25a(0.1g；0.25mmol)在NaOCH3的甲醇溶液(30％，2ml)中的懸浮液用甲醇(5ml)稀釋並在回流下攪拌13小時。將反應混合物用H2O稀釋並將水溶液用CH2Cl2(3次)萃取。將合併的有機萃取液用飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮。將油狀殘餘物通過柱色譜純化(SiO260，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.91(s，3H，OCH3)，4.29(s，2H，CH2)，6.91-6.95(m，1H，2-MeO-Pyr)，7.02-7.11(m，2H，4-F-Ph)，7.27-7.38(m，7H，Ph和4-F-Ph)，8.05(d，1H，5，4Hz，C6-H 2-MeO-Pyr)，NH不可見實施例272-氯-4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲烷亞磺醯基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶(27a)將NaH(55-65％；0.1g；約2mmol)引入到24a(0.31g；1.0mmol)的無水THF(15ml)溶液中。將其在室溫下攪拌5分鐘，然後加入4-甲基亞磺醯基苄基氯(3，0.19g；1.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將黃色-棕色溶液用H2O稀釋並用10％的檸檬酸中和。除去THF，然後將水溶液用乙酸乙酯(2次)萃取。將合併的有機萃取液用飽和NaCl溶液(2次)洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮。將固體殘餘物通過柱色譜純化(SiO260，CH2Cl2/EtOH9.5+0.5)。M.p.179℃IR(ATR)3049，1592，1505，1374，1224(C-F)，1086，1030(S＝O)，1014，989，839，816，781cm-1(C-Cl)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.71(s，3H，CH3)，4.48(s，2H，CH2)，7.25-8.24(m，10H，2-Cl-Pyr，4-MeS(O)-Ph和4-F-Ph)，8.26(d，1H，5.3Hz，C6-H 2-Cl-Pyr)，12.94(bs，1H，可交換的，NH)2-氟-4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲烷亞磺醯基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶(27b)標題化合物用一般方法A由24b(4.2g；14.5mmol)和3(4.1g；22mmol)反應2小時並且通過柱色譜分離(1.Al2O3，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1，2.SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)後得到。M.p.150℃IR(ATR)3061，1610，1506，1408，1227(C-F)，1030(S＝O)，1016，995，978，882，839，815cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.71(s，3H，CH3)，4.49(s，2H，CH2)，7.10(s，1H，C3-H2-F-Pyr)，7.30-7.37(m，3H，C5-H 2-F-Pyr和4-F-Ph)，7.47-7.67(m，6H，4-F-Ph和4-MeS(O)-Ph)，8.11(d，1H，4,8Hz，C6-H 2-F-Pyr)，12.95(bs，1H，可交換的，NH)
苄基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲烷亞磺醯基苄硫基)-3H-咪唑-4-基l吡啶-2-基}胺(27c)標題化合物用一般方法C從27b(0.3g；0.68mmol)和苄基胺(0.75g；7.0mmol)在170℃下反應7小時並且通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/乙醇19+1)後得到。M.p.149℃IR(ATR)3238，3064，1600，1558，1514，1495，1227(C-F)，1034(S＝O)，1006，982，839，814cm-11H-NMR(CD3OD)δ(ppm)2.70(s，3H，CH3)，4.21(s，2H，NCH2)，4.32(s，2H，SCH2)，6.51-6.55(m，2H，C3/-/C5-H 2-氨基-Pyr)，7.03-7.42(m，13H.Ph，4-MeS(O)-Ph和4-F-Ph)，7.82(d，1H，5.5Hz，C6-H 2-氨基-Pyr)(RS)-{4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲烷亞磺醯基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}-(1-苯基乙基)胺(27d)標題化合物用一般方法C由27b(0.3g；0.68mmol)和(RS)-1-苯基乙基胺(0.85g；7.0mmol)在170℃下反應10小時並且通過柱色譜分離(SiO260，CH2Cl2/乙醇9+1)後得到。M.p.193℃IR(ATR)2967，1606，1547，1502，1221(C-F)，1085，1031(S＝O)，1014，838，814，670cm-11H-NMR(CD3OD)δ(ppm)1.45(d，3H，6.8Hz，CH3)，2.67(s，3H，S(O)CH3)，4.28(s，2H，CH2)，4.62-4.73(m，1H，次甲基-H)，6.42-6.53(m，2H，C3-/C5-H 2-氨基-Pyr)，7.09-7.44(m，9H，Ph和4-F-Ph)，8.21(d，1H，5.0Hz，C6-H 2-F-Pyr)。
將通過方法C得到的化合物列於下表3中(然而，化合物31通過方法D得到)
表31H-NMR

實施例37a環己基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺(37a)將2-氟-4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-1H-咪唑-4-基]吡啶(1.2g，4mmol)(已被稱重並加入到事先已經用氬氣衝洗過的25ml單頸燒瓶中)在氬氣下在環己基胺(3.97g，0.04mol)中形成懸浮液，然後在160℃的油浴中在胺的回流下加熱48小時。將棕色懸浮液冷卻至室溫。然後加入30ml檸檬酸鈉溶液(10％的檸檬酸溶液pH 5與濃NaOH反應得到)並將混合物攪拌10分鐘，然後用30ml乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機相再次用30ml檸檬酸鈉溶液(10％的檸檬酸溶液pH 5與濃NaOH反應得到)萃取兩次(每次30ml)，然後用和30mlNaHCO3溶液萃取，然後用飽和NaCl溶液萃取一次。將有機相用Na2SO4乾燥並用旋轉蒸發器濃縮，然後將殘餘物用10ml結晶。
重結晶用異丙醇/水(將約5ml ISOH加熱，然後冷卻並緩慢加入約5ml蒸餾水)進行。收率0.76g(49.7％)，純度(HPLC)96.6％。
下表4中列出的式I化合物用該方法得到表4

下表5中列出的化合物用上面的方法得到表5














權利要求
1.式I的2-硫-取代的咪唑衍生物或其互變異構體、光學異構體或生理上可接受的鹽 其中R1是未取代或被滷素原子、C1-C6-烷基或滷代-C1-C6-烷基取代的C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基或芳基；R2選自a)芳基-C1-C4-烷基，其中芳基可以帶有一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基和羥基，b)未取代或被CN或滷素取代的C1-C6-烷基；c) d) R3選自a)NR4R10；b)NR7COR10；c)NR7COOR10；d)NR7CONR7R10；e)NR7CONR7COR10；f)OR10；g)S(O)mR10；j)滷素；k)OH；j)N3；k)NH2；l)SH；其中，如果R2是苯基-C1-C4-烷基並且苯基帶有C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基或C1-C6-烷基磺醯基取代基，則R3不是OH、滷素、C1-C6-烷硫基或C1-C6-烷氧基；R4是H或生理學上可裂解的基團，R5和R6可以相同或不同，並且是H、滷素、OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、滷代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、NH2、C1-C6-烷基氨基或二-C1-C6-烷基氨基；R7是R4、C1-C6-烷基或苄基；R10具有以下含義之一a)A-Bb) c) d) e) f)被2或3個苯基取代的C1-C6-烷基；g)三氟甲基A是直鏈或支鏈的C1-C6-亞烷基、C2-C6-亞鏈烯基或C3-亞炔基；B選自a)Hb) c) d) e) f)OC1-C6-烷基；g)NR11R12；h)OH；i)滷素；j)C1-C6-烷硫基R11和R12可以相同或不同，它們是H、C1-C6-烷基或苯基；Hy是3-至10-元的非芳香族單-、二-或三環碳環，其可以與苯環稠合或不與之稠合；Ar是5-或6-元的芳香族雜環，其含有1、2或3個彼此獨立地選自O、S和N的雜原子並且可以與苯環稠合或不與之稠合；Het是5-或6-元的非芳香族雜環，其含有1、2或3個彼此獨立地選自O、S和N的雜原子，其可以與苯環稠合或不與之稠合併且可以進行或不進行二環或三環橋接；m是0、1或2；n是1、2、3、4或5。
2.權利要求1所述的式I化合物或其互變異構體、光學異構體或生理上可接受的鹽其中R1是可以被滷素原子取代或未被取代的C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基或芳基；R2選自a)芳基-C1-C4-烷基，其中芳基可以帶有一個、兩個或三個彼此獨立地選自下列的取代基C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基和羥基，和b)C1-C6-烷基，其可以被或不被CN取代；和c)C3-C7-環烷基；R3選自a)NR4R10；b)NR7COR10；c)滷素；d)C1-C6-烷氧基；和e)C1-C6-烷硫基；其中，如果R2是苯基-C1-C4-烷基並且苯基帶有C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基或C1-C6-烷基磺醯基取代基，則R3不是OH、滷素、C1-C6-烷硫基或C1-C6-烷氧基；R4是H；R10是 或 或者，如果R3是NR7COR10，則R10是R8，R5和R6可以相同或不同，它們是H、滷素、C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷基；R7是H、C1-C6-烷基或苄基；R8是C1-C4-烷基、C3-C6-環烷基或苯基，其中苯基可以帶有一個或兩個彼此獨立地選自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和滷素的取代基；A是直鏈或支鏈的C1-C6-亞烷基、C2-C6-亞鏈烯基或C3-亞炔基，並且m是0、1或2。
3.權利要求1或2所述的具有式Ia的化合物 其中R1、R2、R3和m如權利要求1中所定義。
4.權利要求1或2所述的化合物，其中R3是 其中A、R5和R6如權利要求1中所定義。
5.權利要求1所述的式I化合物，其中R10是下列基團之一a) 其中Ar是5-或6-元的芳香族雜環，其含有選自N、O和S的雜原子；A是C1-C3-亞烷基並且可以被苯基所取代，R5和R6是H；b) 其中Het是5-或6-元的非芳香族雜環，其含有O或N雜原子；A是C1-C3-亞烷基，R5和R6是H；c) 其中A是C1-C6-亞烷基；R5和R6是H且Hy是環戊基或環己基；d)環戊基或環己基；e)苯基-C1-C6-烷基，其中烷基可帶有另外的苯基取代基，和f)C2-C6-鏈烯基，其可以被苯基所取代。
6.權利要求1所述的式I化合物，其中R3是A-B，B選自NR11R12、OC1-C6-烷基和OH，A、R11和R12如權利要求1中所定義。
7.權利要求1所述的式I化合物，其中R3是NR7COR8，其中R8選自-O-C1-C4-烷基苯基、苯基和可以被苯基取代的C2-C6-鏈烯基。
8.前述權利要求中的任何一項所述的化合物，其中A是C1-C2-亞烷基。
9.前述權利要求中的任何一項所述的化合物，其中A是亞乙基。
10.前述權利要求中的任何一項所述的化合物，其中R5和R6是H。
11.前述權利要求中的任何一項所述的化合物，其中R1是滷素-取代的苯基、CF3-取代基的苯基或C1-C6-烷基-取代的苯基。
12.前述權利要求中的任何一項所述的化合物，其中R2是苄基或C1-C6-烷基。
13.藥物組合物，其包含至少一種如權利要求1至12的任一項所述的化合物，如果合適的話，還包含一種或多種可藥用載體和/或添加劑。
14.至少一種如權利要求1至12的任一項所述的化合物在製備用於治療與免疫系統障礙有關的疾病的藥物組合物中的用途。
15.治療與免疫系統障礙有關的疾病的方法，其特徵在於將足以具有免疫調節作用和/或抑制細胞因子釋放的一定量的如權利要求1至12的任一項所述的式I化合物給藥於需要這種治療的人。
全文摘要
本發明涉及式I的2－硫－取代的咪唑衍生物，其中基團R
文檔編號C07D401/14GK1675197SQ03819750
公開日2005年9月28日 申請日期2003年8月20日 優先權日2002年8月20日
發明者S·勞弗, H-G·施特裡格爾, K·託爾曼, W·阿爾布雷希特 申請人:默克勒有限公司