甲磺酸酚妥拉明果糖組合物及其製備方法和應用的製作方法

2023-10-28 21:14:12 1

專利名稱：：甲磺酸酚妥拉明果糖組合物及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種西藥組合物及其製備方法和應用，具體地說，涉及甲磺酸酚妥拉明果糖組合物及其製備方法，以及所述組合物在製備治療伴有糖尿病的妊高症的藥物中的應用。
背景技術：
：目前，我國高血壓患者近1.6億，糖尿病患者近3000萬，其中90%為2型糖尿病，高血壓合併糖尿病的患者約1500萬。在高血壓患者中，糖尿病的患病率約為10%20%，糖尿病患者中約50%合併高血壓。高血壓是糖尿病患者最為常見的合併症之一，糖尿病人群中高血壓的患病率很高，世界衛生組織(WHO)報導在糖尿病患者中，高血壓的患病率為20%40%，我國大約是40%50%，糖尿病患者高血壓患病率是非糖尿病人群的1.53倍。反之亦然，高血壓患者比血壓正常的人更容易發生糖尿病。高血壓人群中糖尿病的患病率是正常血壓人群的22.5倍，85%的高血壓患者易發生糖尿病，大約50%的高血壓患者也同時患有2型糖尿病(T2DM)。高血壓和高血糖都是導致心腦血管疾病的重要原因，合併高血壓的糖尿病患者更是心腦血管疾病的高危人群。糖尿病患者一旦合併高血壓後死亡率成倍增高。據《中華醫學雜誌》2008年1月22日報導，一項全國性調查表明，我國糖尿病合併高血壓患者的血壓控制很不理想，控制達標率至多只有31%。妊娠高血壓症候群簡稱妊高症，是婦女在妊娠期最為常見的特有疾病。國內報導妊高症的發病率可高達43.3%_60%，其已成為產前檢查中必須重點觀察的疾病。妊高症的持續發展對母嬰危害都很大，其中的嚴重危害之一就是誘發胎盤早剝，易造成早產、難產，並導致胎兒窒息發生率及新生兒疾病增加。口服降壓藥物雖然能達到降壓目標，但對臨產期妊高症的患者來說，口服降壓藥物無疑會給她們增加困難，帶來很多不便之處，因此急需尋找一種施用簡單及給藥起效快的理想方法，例如靜脈注射。據報導，在美國進入手術室的每5例患者就有1例為高血壓。圍術期高血壓是指原血壓正常的患者圍術期血壓驟然升高超過21.3/12.0kPa(160/90mmHg)或高血壓患者收縮壓或(和)舒張壓再升4.0kPa(30mmHg)以上。其發生率約佔圍術期患者總數的30%60%。血壓過高會增加心肌耗氧量，影響心內膜下供血，誘發腦血管破裂，對心腦血管和腎疾病患者危害極大。圍手術期間並發高血壓的現象很常見，若以血壓超過21.3/12.0kPa為標準，圍術期高血壓發生率在腹主動脈手術中為57%，外周血管手術中為29%，腹腔或胸腔手術中為8%，頸總動脈或心內直視手術中為40%80%。糖尿病及非糖尿病患者在手術麻醉期間受調節激素的影響，血糖升高。在非糖尿病患者中，較大的手術常使血糖升高至8.311.lmmol/L。糖尿病患者尤其是胰島素缺乏或用量不足者，在進行較大手術時更易發生嚴重高血糖甚至誘發酮症或酮症酸中毒。手術患者及其他不宜、不易直接進食的各類疾病患者，通過靜脈輸注營養液來補充能量是臨床必需且經常採用的方式。葡萄糖是臨床最常用的能量補充劑，但葡萄糖必須依賴胰島素才能代謝.並且在體內代謝緩慢，容易導致體內血糖大幅度波動。高血糖不僅3可使脂肪分解受抑制，而且還會加重糖尿病患者的症狀；而血糖含量維持在一定水平，對保證人體各組織器官、特別是腦組織的正常機能活動極為重要。果糖是葡萄糖的左旋性旋光異構體，其作用與用途基本上與葡萄糖相同，其在體內無需經過磷酸葡萄糖變位酶代謝，而是直接由己糖激酶代謝為6-磷酸果糖，加快了代謝速度，可迅速供應能量。另外，果糖激酶的活性不依賴胰島素調控，果糖可在無胰島素的情況下代謝為糖原。故果糖較葡萄糖更易吸收利用，更適用於糖尿病患者和圍術期高血壓患者，在提供碳水化合物能源的同時，可以避免加劇手術應激後的高血糖反應，緩解高胰島素血症，降低尿糖。基於上述原因，亟待尋找一種能用於治療伴有糖尿病的臨產期妊高症患者的注射液。酚妥拉明是a-受體的阻斷劑，可直接作用於血管平滑肌，從而引起血管擴張、血壓下降，降壓可反射性地使心率加快、心肌收縮力增強、心排出量增加，其還能增加腎血流量，使腎有充足的血液灌注。酚妥拉明靜脈注射2分鐘可達峰值，持續作用1530分鐘，其作用快、半衰期短，適用於外周血管的痙攣性疾病，因此其對於由全身小動脈痙攣引起的妊娠高血壓症候群尤為適用。
發明內容本發明的目的是提供一種甲磺酸酚妥拉明果糖組合物，所述組合物由甲磺酸酚妥拉明、果糖、水和酸鹼度調節劑組成。其中，所述甲磺酸酚妥拉明的濃度按重量/體積百分比計為0.005%0.05%(w/v)，所述果糖的濃度按重量/體積百分比計為5%10%(w/v)，pH值為5.0±0.1;所述酸鹼度調節劑選自氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、磷酸氫二鈉溶液中的一種或多種。本發明的另一個目的是提供一種甲磺酸酚妥拉明果糖組合物的製備方法，包括以下步驟1)稱取甲磺酸酚妥拉明O.525g，加入940L水中溶解並冷卻，形成第一溶液；2)稱取果糖7505000g，置於步驟1)所述第一溶液中溶解，混勻，形成第二溶液；3)用酸鹼度調節劑將步驟2)所述第二溶液的pH值調節至5.0士0.l，形成第三溶液；4)向步驟3)所述第三溶液中加水至1050L，混勻，形成第四溶液；5)過濾並分裝步驟4)中的所述第四溶液，滅菌。其中，滅菌的條件為在105t:滅菌30分鐘；優選地，將所述組合物製備成注射劑。本發明的再一個目的是提供甲磺酸酚妥拉明果糖組合物在製備治療伴有糖尿病的妊高症的藥物中的應用。採用本發明的上述技術方案，可達到下述有益效果(1)本發明提供的由甲磺酸酚妥拉明果糖組合物製備成的注射劑，具有降壓效果平穩、心率變化小、時效短、清除快、易於控制、血糖給藥前後無變化等特點，對疾病的轉歸沒有負面影響，胰島素水平良好，無停藥後血壓反跳現象，特別是其保護心肌降低氧耗、改善心腦氧供的優點，非常適宜用於伴有糖尿病的臨產期妊高症患者；4(2)本發明提供的由甲磺酸酚妥拉明果糖組合物製備成的注射劑不需配藥，使用簡便，是治療伴有糖尿病的臨產期妊高症患者理想選擇；(3)臨產後，對中、重度妊娠高血壓症候群患者靜脈滴注本發明提供的由甲磺酸酚妥拉明果糖組合物製備成的注射劑，降壓快且療效確切，可通過調整滴數將血壓控制在理想的範圍內。具體實施例方式以下實施例用於說明本發明，但不用來限制本發明的範圍。實施例1本發明的甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑及其製備方法組成甲磺酸酚妥拉明5g果糖2500g氫氧化鈉溶液0.lmol/L注射用水50L製法1)稱取甲磺酸酚妥拉明5g，加入40L注射用水中溶解並冷卻；2)另稱取果糖2500g，置於上述溶液中溶解，混勻；3)用氫氧化鈉溶液將步驟2)中所得溶液的pH值調節至5.1;4)加注射用水至50L，混勻；5)過濾並分裝到100mL潔淨的玻璃瓶中，在105。C滅菌30分鐘即得。實施例2本發明的甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑及其製備方法組成甲磺酸酚妥拉明10g果糖2500g氫氧化鉀溶液0.lmol/L注射用水50L製法1)稱取甲磺酸酚妥拉明10g，加入40L注射用水中溶解並冷卻；2)另稱取果糖2500g，置於上述溶液中溶解，混勻；3)用氫氧化鉀溶液將步驟2)中所得溶液的pH值調節至4.9;4)加注射用水至50L，混勻；5)過濾並分裝到100mL潔淨的玻璃瓶中，在105。C滅菌30分鐘即得。實施例3本發明的甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑及其製備方法組成甲磺酸酚妥拉明25g果糖5000g磷酸氫二鈉溶液0.lmol/L注射用水50L製法1)稱取甲磺酸酚妥拉明5g，加入40L注射用水中溶解並冷卻；2)另稱取果糖5000g，置於上述溶液中溶解，混勻；3)用磷酸氫二鈉溶液將步驟2)中所得溶液的pH值調節至5.0;54)加注射用水至50L，混勻；5)過濾並分裝到lOOmL潔淨的玻璃瓶中，在105。C滅菌30分鐘即得。實施例4本發明的甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑及其製備方法組成製法1)稱取甲磺酸酚妥拉明0.5g，加入9L注射用水中溶解並冷卻；2)另稱取果糖800g，置於上述溶液中溶解，混勻；3)用磷酸氫二鈉溶液將步驟2)中所得溶液的pH值調節至5.1;4)加注射用水至IOL，混勻；5)過濾並分裝到lOOmL潔淨的玻璃瓶中，在105。C滅菌30分鐘即得。實施例5本發明的甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑及其製備方法組成甲磺酸酚妥拉明3g果糖750g氫氧化鈉溶液0.lmol/L注射用水10L製法1)稱取甲磺酸酚妥拉明3g，加入9L注射用水中溶解並冷卻；2)另稱取果糖750g，置於上述溶液中溶解，混勻；3)用氫氧化鈉溶液將步驟2)中所得溶液的pH值調節至4.9;4)加注射用水至IOL，混勻；5)過濾並分裝到100mL潔淨的玻璃瓶中，在105。C滅菌30分鐘即得。實驗例1本發明甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑的質量標準研究發明人通過試驗對本發明的注射劑進行質量研究和穩定性考察，並制定了質量標準。本發明的甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑應為無色或微黃色的澄明液體。照中國藥典2005版中的相關規定，本發明注射劑的質量標準包括甲磺酸酚妥拉明的鑑別反應、果糖的顯色反應、pH值範圍、5-羥甲基糠醛含量、有關物質、細菌內毒素、重金屬、不溶性微粒、注射劑規定的檢查項、以及甲磺酸酚妥拉明含量測定項和果糖含量測定項。本發明注射劑中含甲磺酸酚妥拉明應為標示量的95.0%105.0%;本發明注射劑中含果糖應為標示量的95.0%105.0%。對本發明實施例1中製備的甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑進行穩定性試驗。對三批中試產品進行6個月的加速試驗(溫度為40°C，相對溼度為75±1%)和24個月的長期試驗(溫度為25±2°〇，相對溼度為60±1%)研究，分別在加速試驗1、2、3、6個月和長期試驗3、6、9、12、18、24個月對重要指標(外觀、澄明度、pH值、含量、有關物質)進行考察，結果各項考察指標均符合規定，表明本品穩定性良好。考察結果見表1、2。表1甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑加速試驗結果甲磺酸酚妥拉明果糖磷酸氫二鈉溶液注射用水0.5g800gtableseeoriginaldocumentpage7tableseeoriginaldocumentpage8將上述三批中試產品在室溫留樣2年，結果其穩定性及澄明度均符合中國藥典2005年版關於注射劑的質量要求。實驗例2本發明甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑的血管剌激性試驗採用實施例1製備的甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑進行血管剌激性試驗。取體重為2.02.5kg的健康家兔12隻，隨機分為2組，每組6隻。一組採用兔耳緣靜脈緩慢注射5ml/kg甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑，另一組同法注射0.9%生理鹽水，每天一次，連續給藥7天，在最後一次給藥24小時後剪斷兔耳，置於10%甲醛溶液中固定標本，然後作組織學檢查(在兔耳緣靜脈的5處不同部位取材，即從注射始初部位開始向心端每隔lcm作一切片)。經兔耳緣靜脈病理學檢查，甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑組兔耳緣靜脈管壁完整，內皮細胞結構清楚，無明顯病變；血管輕度擴張充血，無炎細胞浸潤，與0.9%生理鹽水對照組耳緣靜脈的組織學變化相似。結果表明，本發明注射劑組家兔的靜脈血管正常，未見有變性、壞死等明顯剌激反應。實驗例3本發明甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑的過敏性試驗採用實施例1製備的甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑進行過敏性試驗。取體重240±10g的健康豚鼠18隻，分為3組，每組6隻，即甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑組、天花粉組、0.9%生理鹽水對照組。分別隔日注射甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑、0.9%生理鹽水及天花粉溶液(2.5mg/ml注射用水)各lml，共注射3次。然後再將每組分為兩小組，每小組3隻。分別在第一次注射後的14天(第一小組)和21天(第二小組)對豚鼠進行腹腔注射甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑、0.9%生理鹽水及天花粉溶液(2.5mg/ml注射用水)各0.2ml，然後觀察過敏反應情況。結果見表3、表4。表5為過敏反應分級標準。表3第14天(第一小組)豚鼠激發後的反應樣品動物數/只致敏量/只激發量/只過敏反應症狀甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑31,2ml0.3mlo級生理鹽水l.lml0.3ml0級天花粉32.5mg0.25mg4級表4第21天(第二小組)豚鼠激發後的反應樣品動物數/只致敏量/只激發量/只過敏反應症狀甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑31.2ml0.3ml0級生理鹽水3l.lml0.3mlo級天花粉32.5mg0.25mg4級表5豚鼠過敏反應分級表反應級數反應症狀0無反應症狀1隻有輕微顫抖或豎毛2有幾次咳嗽，有抓鼻、顫抖或豎毛3多次或連續咳嗽，伴有呼吸困難或痙攣、抽搐4痙攣、抽搐，大小便失禁，休克或死亡結果表明甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑未引起豚鼠的過敏反應。實驗例4本發明甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑的溶血性試驗採用實施例1製備的甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑進行溶血性試驗。取家兔一隻，從心臟取血10ml至潔淨乾燥的小燒杯中，用玻璃棒攪拌除去纖維蛋白，加生理鹽水3ml，離心棄去上清液；再加10ml生理鹽水，輕輕搖勻，離心，棄上清液，反覆9幾次至上清液不呈紅色為止；取紅細胞2ml加生理鹽水至100ml稀釋成2%的混懸液供測試用。取試管7支，按表6加入各溶液、搖勻，甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑濃度為0.01%。分別於37t:恆溫水浴中保溫0.5、1、2、3小時觀察，結果見表6。表6甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑的溶血試驗結果試管12345672。/。兔血混懸液/ml2.52.52.52.52.52.52.5生理鹽水/ml2.42,32.22.12.02.5/甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑/ml0.10.20.30.40.5//蒸餾水/ml//////2.537'C保溫0.5小時37。C保溫1.0小時37。C保溫2.0小時37。C保溫3.0小時注+++完全溶血；++部分溶血；+凝聚；_未凝聚從表6結果可見，甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑在3小時內未引起溶血和細胞凝聚。實驗例5本發明甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑的治療作用為了進一步證實本發明甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑對伴有糖尿病的臨產期妊高症患者的治療作用，採用實施例1中製備的甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑進行研究。對50例伴有糖尿病的臨產期妊高症患者進行靜脈滴注施用甲磺酸酚妥拉明注射劑，結果在5分鐘內出現血壓下降。然後根據血壓調整滴數，將血壓控制在145/95130/88mmHg。血糖控制在65109mg/dL。顯然，本發明製得的組合物用於伴有糖尿病的臨產期妊高症患者，能快速、安全且平穩地控制血壓，具有療效高、副作用小、貯存方便等優點。雖然，上文中已經用一般性說明及具體實施方案對本發明作了詳盡的描述，但在本發明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬於本發明要求保護的範圍。10權利要求一種甲磺酸酚妥拉明果糖組合物，其特徵在於，由甲磺酸酚妥拉明、果糖、水和酸鹼度調節劑組成。2.根據權利要求l所述的組合物，其特徵在於，所述甲磺酸酚妥拉明的濃度按重量/體積百分比計為0.005%0.05%，所述果糖的濃度按重量/體積百分比計為5%10%，pH值為5.0±0.1。3.根據權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述酸鹼度調節劑選自氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、磷酸氫二鈉溶液中的一種或多種。4.一種甲磺酸酚妥拉明果糖組合物的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟1)稱取甲磺酸酚妥拉明0.525g，加入940L水中溶解並冷卻，形成第一溶液；2)稱取果糖7505000g，置於步驟1)所述第一溶液中溶解，混勻，形成第二溶液；3)用酸鹼度調節劑將步驟2)所述第二溶液的pH值調節至5.0±0.l，形成第三溶液；4)向步驟3)所述第三溶液中加水至1050L，混勻，形成第四溶液；5)過濾並分裝步驟4)中的所述第四溶液，滅菌。5.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，所述滅菌的條件為在105t:滅菌30分鐘。6.權利要求l-3任一項所述的甲磺酸酚妥拉明果糖組合物在製備治療伴有糖尿病的妊高症的藥物中的應用。全文摘要本發明提供了一種甲磺酸酚妥拉明果糖組合物，其中甲磺酸酚妥拉明的濃度為0.005％～0.05％(w/v)，果糖的濃度為5％～10％(w/v)，pH值為5.0±0.1。本發明還提供了一種甲磺酸酚妥拉明果糖組合物的製備方法。本發明製得的組合物用於伴有糖尿病的臨產期妊高症患者，能快速、安全且平穩地控制血壓，具有療效高、副作用小、貯存方便等優點，同時其製備工藝簡單，利於推廣應用。文檔編號A61P3/00GK101732330SQ20091026012公開日2010年6月16日申請日期2009年12月25日優先權日2009年12月25日發明者徐榮明,戴榮歡,李園,李紅,楊廷,趙輝,陳文婕,顧攀,魏珺璇申請人:蚌埠豐原醫藥科技發展有限公司