製備鹽酸纈更昔洛韋無定形多晶型物的方法
2023-10-28 16:52:57 1
專利名稱：製備鹽酸纈更昔洛韋無定形多晶型物的方法
技術領域：
本發明涉及鹽酸纈更昔洛韋的晶型的製備方法。
背景技術：
鹽酸纈更昔洛韋化學名為2-[(2_氨基-6-氧代-1，6-二氫-9H-嘌呤-9-基)甲 氧基]-3-羥基-1-丙基L-纈氨酸酯鹽酸鹽，其結構式如下
權利要求
製備鹽酸纈更昔洛韋無定形多晶型物的方法，其特徵在於，包括下述步驟(1)將原料鹽酸纈更昔洛韋溶於大極性有機溶劑中；(2)將步驟(1)中得到的溶液加入小極性有機溶劑中，混合，或者將小極性有機溶劑加入至步驟(1)的溶液中，混合，然後晶析，再減壓濃縮，然後冷卻晶析，收集目標產物；所述大極性有機溶劑的極性為0.35～0.80，所述小極性有機溶劑極性為0～0.35，且大極性有機溶劑的極性為小極性有機溶劑極性的1.5～20倍。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所說的原料鹽酸纈更昔洛韋選自晶體的 鹽酸纈更昔洛韋、無定形的鹽酸纈更昔洛韋及其它們的混合物。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的大極性有機溶劑選自醇類、乙腈、 N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲醯胺、N, N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸溶劑中的一種以 上；所說的醇類選自Cl C3的一元醇或二元醇；大極性有機溶劑中，原料鹽酸纈更昔洛韋的含量為lg/2 200ml，即2 200毫升大極 性有機溶劑中，含有1克原料鹽酸纈更昔洛韋。
4.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述小極性有機溶劑選自酮類、醚類、酯 類、C5^ltl的直鏈或支鏈的烷烴、C5^ltl的環烷烴、芳香烴、滷代烴；所說的酮類選自丙酮、甲基乙基酮、丁酮、異丁酮或異戊酮；所說的醚類選自乙醚、異丙醚、環己醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃或1， 4-二氧六環中；所說的酯類選自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙 酸丁酯、乙酸異丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸丙酯或碳酸異丙酯；所說的C5^ltl的直鏈或支鏈的烷烴選自戊烷、2-甲基戊烷、2-甲基丁烷、2，2_ 二甲基丁 烷、2，3_ 二甲基丁烷、正己烷、正庚烷、辛烷、壬烷或奎烷，優選正己烷或正庚烷；C5 1(l的環烷烴為環己烷；所說的芳香烴選自苯、甲苯、二甲苯、Cb3的烷烴或滷素取代的甲苯或Cb3的烷烴或 滷素取代的二甲苯；所說的滷代烴選自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二溴甲烷、二溴乙烷或四氯化碳。
5.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，步驟(1)中，原料鹽酸纈更昔洛韋的含量 為lg/2 50ml，更優選的是lg/4 12ml。
6.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，大極性有機溶劑為異丙醇，小極性有機溶 劑為乙酸異丙酯或者為異丙醚。
7.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，步驟(2)中，將步驟⑴中得到的溶液加 入小極性有機溶劑中，混合，或者將小極性有機溶劑加入至步驟(1)的溶液中，混合，然後 晶析0. 5 2小時，再減壓濃縮至原體積的20 40%，然後冷卻至5°C 15°C晶析0. 3 3小時，收集目標產物。
8.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，步驟(2)中，小極性有機溶劑分批與步驟 (1)中得到的溶液混合，每次混合後，將混合物減壓濃縮至原體積的20 40%，然後再冷卻 至5°C 15°C晶析0. 3 3小時，收集目標產物。
9.根據權利要求7所述的方法，其特徵在於，分批加入的小極性有機溶劑的極性依次減小。
10.根據權利要求8所述的方法，其特徵在於，大極性有機溶劑為甲醇，小極性有機溶 劑依次為乙酸乙酯和正庚烷；或者大極性有機溶劑為乙醇，小極性有機溶劑依次為丙酮和 正己烷；或者大極性有機溶劑為N，N- 二甲基甲醯胺，小極性有機溶劑依次為乙酸乙酯和二 氯甲烷；或者大極性有機溶劑為甲醇，小極性有機溶劑依次為甲苯和環己烷。
全文摘要
本發明提供了一種製備鹽酸纈更昔洛韋無定形多晶型物的方法，括下述步驟(1)將原料鹽酸纈更昔洛韋溶於大極性有機溶劑中；(2)將步驟(1)中得到的溶液加入小極性有機溶劑中，混合，或者將小極性有機溶劑加入至步驟(1)的溶液中，混合，然後晶析，再減壓濃縮，然後冷卻晶析，收集目標產物，所述大極性有機溶劑的極性為0.35～0.80，所述小極性有機溶劑極性為0～0.35，且大極性有機溶劑的極性為小極性有機溶劑極性的1.5～20倍。本發明的方法通過結晶的方法直接製備鹽酸纈更昔洛韋的無定形多晶型物，不需要特殊設備，操作簡單，可控性強，能耗低，適合工業化大生產。
文檔編號C07D473/18GK101987850SQ20091005609
公開日2011年3月23日 申請日期2009年8月7日 優先權日2009年8月7日
發明者李金亮, 王錳, 蔡志剛, 陳豔 申請人:上海迪賽諾醫藥發展有限公司;上海迪賽諾化學製藥有限公司