冠心丹參滴丸及其製備方法
2023-10-18 07:25:39 1
專利名稱:冠心丹參滴丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥製劑的製備方法，尤其涉及一種治療冠心病心絞痛的冠心丹參滴丸的製備方法，屬於中藥領域。
背景技術：
冠心丹參片是治療冠心病心絞痛的一種療效確切的中藥製劑，其處方組成為丹參200g三七200g降香油1. 75ml ；其製法如下以上三味，三七粉碎成細粉；丹參粉碎成中粉，照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法(附錄I)，用90 %乙醇作溶劑進行滲漉，收集漉液，回收乙醇並濃縮成稠膏；藥渣加水煎煮二次，每次1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加入上述細粉及稠膏，攪勻，製成顆粒，乾燥，噴加降香油，混勻，壓製成1000片，包糖衣，即得。目前，臨床上使用的冠心丹參片多是片劑和膠囊劑。
丹參具有祛瘀止痛、活血通經、清心除煩的功效。用於胸腹刺痛、心煩不眠、肝脾腫大及心絞痛，能顯著增加冠脈流量，是心血管系統的常用中藥。丹參中的主要有效成分有脂溶性成分和水溶性成分，兩大部分。脂溶性部分主要是丹參酮類包括丹參酮IIA、隱丹參酮、丹參酮I、二氫丹參酮等成分，其中丹參酮IIA是丹參中脂溶性化合物的代表成分。藥理研究表明丹參酮IIA具有抗血小板聚集作用，抗血栓作用和對實驗性心肌缺血何灌注損傷具有保護作用。水溶性部分主要是丹參酚酸類包括丹酚酸A C、迷失香酸及其甲酯、丹參素、原兒茶醛、原兒茶酸等。丹酚酸B是丹參中水溶性化合物的代表成分。藥理研究表明丹參酚酸類成分具有抗血小板聚集作用，抗血栓形成作用、改善微循環作用、抗氧化損傷作用和多途徑發揮心肌保護作用。
三七具有散瘀止痛，消腫定痛等的功效，用於冠心病心絞痛的治療，其中三七總皂苷為主要有效成分。
降香油具有有降氣、止血、消炎、鎮痛等多種功效。
滴丸劑是中藥新劑型，粒徑小、圓滑、便於吞咽及含服，具有速效、高效、服用劑量小的優點，將冠心丹參片製備成滴丸劑，可提高其生物利用度、更充分的發揮其療效，最終達到提高療效的目的，符合中醫藥理論急病急治原則。
公開號為CN 1939406A的中國專利申請公開了一種冠心丹參滴丸的製備方法，該專利申請僅僅對藥物稠膏與基質的用量、基質的種類以及滴製成型等工藝參數進行了摸索或優化。該專利申請沒有對丹參和三七的有效成分的提取和純化方法進行優化，所製備的滴丸在有效成分的含量乃至療效上都有待提高。由於丹參和三七中含有多種有效成分，其中，丹參中的有效成分分為脂溶性成分和水溶性成分兩大部分，不同的提取條件，所得到的提取物中，有效成分的含量差別較大，這直接導致了最終產品在生物利用度和療效方面存在著顯著差別。最大限度的將丹參和三七中的各種有效成分充分的提取出來以及將提取物的純化程度、藥物稠膏與基質的用量比例、基質的種類以及滴製成型等工藝參數都直接關係到所製備滴丸劑的生物利用度和療效的高低。
發明內容
本發明目的是提供一種冠心丹參滴丸的製備方法，該製備方法對於丹參和三七中的有效成分的提取和純化方法以及藥物稠膏與基質的用量比例、基質的種類以及滴製成型等直接影響產品療效的工藝參數進行了優化和篩選，最大限度的提高了冠心丹參滴丸的有效成分的含量和生物利用度。
本發明目的是通過以下技術方案來實現的
一種製備冠心丹參滴丸的方法，包括
(1)按以下重量份稱取各原料藥丹參1600份，三七1600份，降香油14份；
(2)丹參用75-95%乙醇提取，提取液濾過，濾液減壓回收乙醇，得藥液1，備用；
(3)將步驟O)乙醇提取後的丹參藥渣揮幹乙醇，再用水或30-70%乙醇提取，提取液濾過，濾液濃縮，濃縮液靜置，離心，取上清液用樹脂柱吸附；吸附完成後先用水衝洗， 棄取衝洗液，再用30-70%乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，得藥液2，備用；
(4)三七粉碎後用50-90%乙醇提取，提取液濾過，濾液回收乙醇，濃縮，濃縮液放置過夜，濾過，濾液通過預處理好的樹脂柱，上樣吸附；吸附完成後先用水衝洗，棄取衝洗液，再用30-70%乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，得藥液3，備用；
(5)將藥液1、藥液2和藥液3合併，合併後的藥液濃縮成稠膏，備用；
(6)將稠膏與熔融後的基質攪勻，再加入降香油，混合均勻，密閉保溫，滴製成型， 即得。
此外，本發明還可以將步驟(2)、(3)和⑷所製備的藥液1、藥液2和藥液3與降香油混合後，加入適宜的製劑輔料和載體，按照本領域的常規製劑方法製備成適宜的口服製劑，例如可以是顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、散劑或口服液等，這些都應在本發明的保護範圍之內。
為了達到更好的技術效果，優選的，步驟(2)中將丹參粉碎後每次用4倍量的95% 乙醇提取2次，其中，第1次提取2小時，第2次提取1. 5小時，濾過，合併濾液，減壓回收乙
步驟(3)中將步驟( 醇提後的丹參藥渣揮幹乙醇後，優選的，每次用4倍量的 70%乙醇提取3次，其中，第1次提取1小時，第2次、第3次各提取0. 5小時；
優選的，步驟(3)中將濃縮液pH值調至3. 0後再進行靜置和離心；
步驟(3)中將濃縮液濃度調整為0. 1-0. 3g生藥/ml，再調pH值至3.0，靜置、離心， 取上清液，然後上大孔樹脂D301、大孔樹脂DlOl或聚醯胺樹脂進行吸附，其中，藥材與樹脂比為1 2-4，吸附時間為8-Mh;優選的，步驟(3)中將濃縮液濃度調整為0.3g生藥/ml， 再調PH值至3. 0，靜置、離心，取上清液，然後上DlOl樹脂柱進行吸附，其中，藥材與樹脂比為1 3，吸附時間為24h;
步驟(3)中吸附完成後，優選的，先用水進行衝洗，棄取衝洗液，用30-70%乙醇洗脫、洗脫流速為樹脂體積的0. 1-0. 6BV/h、洗脫液用量為樹脂體積的8. 0-12. OBV ；優選的， 先用樹脂體積6. OBV的水進行衝洗，棄取衝洗液，再用樹脂體積8. OBV的70%乙醇洗脫，洗脫流速為樹脂體積的0. 3-0. 4BV/h ；
步驟(4)中三七粉碎後，優選的，用70%乙醇提取3次，每次均提取1. 5小時，加醇量均為藥材的4倍量；[0024]步驟中將濾液通過預處理好的DlOl樹脂柱，其中，上柱藥液濃度為0. 1-0. 6g 生藥/ml，藥材與樹脂比為1 1-3，吸附時間為8-24h ；優選的，上柱藥液濃度為0. 4g生藥 /ml，藥材與樹脂比為1 3，吸附時間為他；
步驟中吸附完成後，優選的，先用水衝洗，棄取衝洗液；再用樹脂體積的8-12 BV的30-70%乙醇洗脫，洗脫液流速為樹脂體積的0. 1 0. 6BV/h ；優選的，吸附完成後，先用樹脂體積5. OBV的水衝洗，棄取衝洗液；再用樹脂體積的8. OBV的50%乙醇洗脫，洗脫液流速為樹脂體積的0. 3 0. 4BV/h ；
步驟(5)中將合併後的藥液濃縮成60°C測定時相對密度為1. 15 1. 40的稠膏， 優選為60°C測定時相對密度為1. 25 1. 30的稠膏；
步驟(6)中，所述的基質優選由聚乙二醇4000和聚乙二醇6000按照1 5_7的重量比例組成，更優選為，由聚乙二醇4000和聚乙二醇6000按照1 7的重量比例組成； 所述藥膏與基質的重量比例優選為1 1. 5-2. 5，更優選為1 2;所述的保溫優選在80°C 溫度下保溫；在滴製成型時所用的冷卻劑優選為二甲基矽油、植物油或液體石蠟，優選為二甲基矽油。
本發明進行了一系列的正交試驗，對該滴丸劑的製備工藝進行了優選，優化和篩選出各個工藝階段的最佳工藝條件或參數，所製備的滴丸劑在有效成分的含量、生物利用度等方面都有了顯著提升，在治療冠心病心絞痛的療效上也有明顯提高。
圖1本發明冠心丹參滴丸的最佳製備工藝流程圖。
具體實施方式
下面結合具體實施例來進一步描述本發明，本發明的優點和特點將會隨著描述而更為清楚。但這些實施例僅是範例性的，並不對本發明的範圍構成任何限制。本領域技術人員應該理解的是，在不偏離本發明的精神和範圍下可以對本發明技術方案的細節和形式進行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發明的保護範圍內。
實施例1滴丸劑的製備
按以下重量稱取各原料藥丹參1600g，三七1600g，降香油14g (或Hml)；
將丹參粉碎成細顆粒，用95%醇提取2次，加醇量均為藥材的4倍量，第一次提取 2小時、第二次提取1. 5小時，濾過，合併濾液，減壓回收乙醇，得藥液1，備用；
丹參藥渣揮幹乙醇，再用70%乙醇提取3次，加醇量均為藥材的4倍量，第一次提取1小時，第二、三次均提取0. 5小時，濾過，合併濾液，濃縮至約5300ml (0. 3g生藥/ml)， 用10%鹽酸調pH至3.0，靜置，離心去沉澱，取上清液，通過DlOl樹脂柱(藥材與樹脂比 1 3;流速為樹脂體積的1.0 2.0BV/h)，上樣吸附Mh。吸附後先用6倍量樹脂體積的水衝洗，棄取，再用70 %乙醇洗脫，洗脫液用量為樹脂體積的8倍量，流速為樹脂體積的 (0. 3 0. 4BV/h)，收集洗脫液，減壓回收乙醇，得藥液2，備用；
三七粉碎成細顆粒，用70%乙醇提取3次，每次均提取1. 5小時，加醇量均為藥材的4倍量，濾過，合併濾液，回收乙醇，並繼續濃縮至約4000ml (0. 4g生藥/ml)，放置過夜，濾過，通過預處理好的DlOl樹脂柱(藥材與樹脂比1 3 ；流速為樹脂體積的1. 0 2. OBV/⑴，上樣吸附》!。吸附後先用5倍量樹脂體積的水衝洗，棄取，再用50%乙醇洗脫，洗脫液用量為樹脂體積的8倍量，流速為樹脂體積的(0. 3 0. 4BV/h)，收集洗脫液，減壓回收乙醇，得藥液3，備用。
將上述三種藥液合併，並繼續濃縮至(相對密度1. 25 1. 30，60°C測)，備用；將聚乙二醇4000與聚乙二醇6000(1 7)適量，在水浴上加熱至全部熔融後加入上述稠膏 (藥膏與基質比1 2)，攪勻，再加入降香油，混合均勻，密閉並保溫在80°C，用定量泵滴丸機以30丸/分的滴速滴制，冷卻劑為二甲基矽油。將成型的滴丸浙盡冷卻劑，即得。
實施例2
按以下重量稱取各原料藥丹參1600g，三七1600g，降香油14g (或Hml)；將丹參粉碎成細顆粒，用95%醇提取2次，加醇量均為藥材的5倍量，每次提取70分鐘，濾過，合併濾液，減壓回收乙醇，得藥液1，備用；
丹參藥渣揮幹乙醇，再用8倍量的水煎煮3次，每次1小時，濾過，合併濾液，濃縮， 通過預處理好的大孔吸附樹脂柱D101，水洗至洗脫液無色，然後用80 %乙醇洗脫，洗至近無色，收集80%乙醇洗脫液，濃縮，得藥液2，備用；
三七粉碎成細顆粒，用4倍量的70 %乙醇加熱回流提取3次，每次提取1. 5小時，濾過，合併濾液，回收乙醇至無醇味，加入適量水，放置過夜，抽濾，濾液通過預處理好的 DlOl樹脂柱，上樣吸附；吸附後先用水衝洗至洗脫液無色，棄取，再用50%乙醇洗脫，收集 50%乙醇洗脫液，濃縮，得藥液3，備用；
將藥液1、2和3合併，並繼續濃縮至稠膏(相對密度1. 15 1.20，60°C測)，備用； 將聚乙二醇4000與聚乙二醇6000(1 幻適量，在水浴上加熱至全部熔融後加入上述稠膏 (藥膏與基質比1 2. 4，攪勻，再加入降香油，混合均勻，密閉並保溫在85°C，用定量泵滴丸機以30丸/分的滴速滴制，冷卻劑為二甲基矽油。將成型的滴丸浙盡冷卻劑，即得。
實施例3
按以下重量稱取各原料藥丹參1600g，三七1600g，降香油14g (或Hml)；將丹參粉碎成細顆粒，用95%醇提取2次，加醇量均為藥材的4倍量，第一次提取2小時、第二次提取1. 5小時，濾過，合併濾液，減壓回收乙醇，得藥液1，備用；
丹參藥渣揮幹乙醇，再用4倍量的50%乙醇提取3次，第一次提取1小時，第二、三次各提取0. 5小時，濾過，合併濾液，濃縮至約5300ml (0. 3g生藥/ml)，用10%鹽酸調pH至 3.0，靜置，離心去沉澱，取上清液，通過DlOl樹脂柱(藥材與樹脂比1 2;流速為樹脂體積的1. 0-2. OBV/h)，上樣吸附Mh ；吸附後先用6倍量樹脂體積的水衝洗，棄取，再用50% 乙醇洗脫，洗脫液用量為樹脂體積的10倍量，流速為樹脂體積0. 6BV/h,，收集洗脫液，減壓回收乙醇，得藥液2，備用；
三七粉碎成細顆粒，用70%乙醇提取3次，每次均提取1. 5小時，加醇量均為藥材的4倍量，濾過，合併濾液，回收乙醇，並繼續濃縮至約4000ml (0. 4g生藥/ml)，放置過夜，濾過，通過預處理好的DlOl樹脂柱(藥材與樹脂比1 3 ；流速為樹脂體積的1. 0 2. OBV/ h)，上樣吸附他；吸附後先用5倍量樹脂體積的水衝洗，棄取，再用50%乙醇洗脫，洗脫液用量為樹脂體積的8. 0BV,流速為樹脂體積的0. 3 0. 4BV/h,收集洗脫液，減壓回收乙醇，得藥液3，備用；
將藥液1、藥液2和藥液3合併，並繼續濃縮至稠膏(相對密度1. 35 1. 40,60°C測)，備用；將聚乙二醇4000與聚乙二醇6000(1 6)適量，在水浴上加熱至全部熔融後加入上述稠膏(藥膏與基質比1 2. 5)，攪勻，再加入降香油，混合均勻，密閉並保溫在80°C， 用定量泵滴丸機以30丸/分的滴速滴制，冷卻劑為二甲基矽油。將成型的滴丸浙盡冷卻劑， 即得。
試驗例1本發明中藥組合物滴丸劑的製備工藝優選試驗
1、丹參的最佳提取工藝試驗
丹參中的主要有效成分有脂溶性成分和水溶性成分兩大部分。脂溶性部分主要是丹參酮類包括丹參酮IIA、隱丹參酮、丹參酮I、二氫丹參酮等成分，其中丹參酮IIA是丹參中脂溶性化合物的代表成分。藥理研究表明丹參酮IIA具有抗血小板聚集作用，抗血栓作用和對實驗性心肌缺血何灌注損傷具有保護作用；
水溶性部分主要是丹參酚酸類包括丹酚酸A C、迷失香酸及其甲酯、丹參素、原兒茶醛、原兒茶酸等。丹酚酸B是丹參中水溶性化合物的代表成分。藥理研究表明丹參酚酸類成分具有抗血小板聚集作用，抗血栓形成作用、改善微循環作用、抗氧化損傷作用和多途徑發揮心肌保護作用。為了確保有效成分提取完全，故把脂溶性部分和水溶性部分分別提取出來入藥，以確保質量及療效。
(1)脂溶性部分的提取工藝
①醇濃度的確定
以丹參中脂溶性的主要成分丹參酮IIA的含量為考察指標，採用高效液相色譜法測定不同濃度乙醇對丹參酮II A提取的影響。查閱文獻得，此類化合物更易溶解於高濃度醇中及提取時間一般在2小時左右最好，時間不宜過長，因此本發明選取75^^85^^95% 濃度的乙醇來進行試驗，在加醇量、提取次數及提取時間相同的條件下進行試驗。
丹參酮IIA含量測定照高效液相色譜法(附錄VID)測定。
色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；甲醇-水 (75 25)為流動相；檢測波長270nm。理論板數按丹參酮II A峰計算應不低於4000。
供試品溶液的製備取丹參細顆粒50g，平行兩份，分別加入不同濃度的乙醇，每次加醇量均為藥材量的4倍，提取二次，每次均為1小時，合併提取液，蒸乾，殘渣分別用不同濃度乙醇定容至250ml量瓶中，搖勻，再精密吸取提取液Iml至25ml量瓶中，搖勻，濾過， 濾液作為供試品溶液。
對照品溶液的製備取精密稱取經五氧化二磷減壓乾燥器中乾燥36小時的丹參酮IIA對照品適量，加甲醇製成每Iml含35. 6yg溶液，搖勻，即得。
測定法分別精密吸取供試品溶液10 μ 1與對照品溶液各5 μ 1，注入液相色譜儀， 測定，即得。測定結果見表1。
表1.醇濃度測定表(n = 2)
權利要求
1.一種製備冠心丹參滴丸的方法，其特徵在於包括以下步驟(1)按以下重量稱取各原料藥丹參1600g，三七1600g，降香油14g或Hml；(2)將丹參粉碎成細顆粒，用95%醇提取2次，加醇量均為藥材的4倍量，第一次提取 2小時、第二次提取1. 5小時，濾過，合併濾液，減壓回收乙醇，得藥液1，備用(3 )丹參藥渣揮幹乙醇，再用70%乙醇提取3次，加醇量均為藥材的4倍量，第一次提取1小時，第二、三次均提取0.5小時，濾過，合併濾液，濃縮至0. 3g生藥/ml，用10%鹽酸調pH至3. 0，靜置，離心去沉澱，取上清液，通過DlOl樹脂柱，藥材與樹脂比1 :3，流速為樹脂體積的1. 0 2. OBV/h,上樣吸附24h ；吸附後先用6倍量樹脂體積的水衝洗，棄取，再用 70%乙醇洗脫，洗脫液用量為樹脂體積的8倍量，流速為樹脂體積的0. 3 0. 4BV/h，收集洗脫液，減壓回收乙醇，得藥液2，備用；(4 )三七粉碎成細顆粒，用70%乙醇提取3次，每次均提取1. 5小時，加醇量均為藥材的4倍量，濾過，合併濾液，回收乙醇，並繼續濃縮至0. 4g生藥/ml，放置過夜，濾過，通過預處理好的DlOl樹脂柱，藥材與樹脂比1 :3，流速為樹脂體積的1. 0 2. OBV/h，上樣吸附他； 吸附後先用5倍量樹脂體積的水衝洗，棄取，再用50%乙醇洗脫，洗脫液用量為樹脂體積的 8倍量，流速為樹脂體積的0. 3 0. 4BV/h，收集洗脫液，減壓回收乙醇，得藥液3，備用；(5 )將上述三種藥液合併，並繼續濃縮至60°C測相對密度1. 25 1. 30，備用；將1 :7 的聚乙二醇4000與聚乙二醇6000適量，在水浴上加熱至全部熔融後加入上述稠膏，藥膏與基質比1 :2，攪勻，再加入降香油，混合均勻，密閉並保溫在80°C，用定量泵滴丸機以30丸/ 分的滴速滴制，冷卻劑為二甲基矽油，將成型的滴丸浙盡冷卻劑，即得。
2.一種製備冠心丹參滴丸的方法，其特徵在於包括以下步驟(1 )按以下重量稱取各原料藥丹參1600g，三七1600g，降香油14g或Hml ； (2 )將丹參粉碎成細顆粒，用95%醇提取2次，加醇量均為藥材的4倍量，第一次提取 2小時、第二次提取1. 5小時，濾過，合併濾液，減壓回收乙醇，得藥液1，備用；(3 )丹參藥渣揮幹乙醇，再用4倍量的50%乙醇提取3次，第一次提取1小時，第二、三次各提取0. 5小時，濾過，合併濾液，濃縮至0. 3g生藥/ml，用10%鹽酸調pH至3. 0，靜置，離心去沉澱，取上清液，通過DlOl樹脂柱，藥材與樹脂比1 :2，流速為樹脂體積的1. (Γ2. OBV/ h，上樣吸附Mh ；吸附後先用6倍量樹脂體積的水衝洗，棄取，再用50%乙醇洗脫，洗脫液用量為樹脂體積的10倍量，流速為樹脂體積0. 6BV/h，收集洗脫液，減壓回收乙醇，得藥液2，(4 )三七粉碎成細顆粒，用70%乙醇提取3次，每次均提取1. 5小時，加醇量均為藥材的4倍量，濾過，合併濾液，回收乙醇，並繼續濃縮至0. 4g生藥/ml，放置過夜，濾過，通過預處理好的DlOl樹脂柱，藥材與樹脂比1 :3，流速為樹脂體積的1. 0 2. OBV/h，上樣吸附他； 吸附後先用5倍量樹脂體積的水衝洗，棄取，再用50%乙醇洗脫，洗脫液用量為樹脂體積的 8. 0 BV，流速為樹脂體積的0. 3 0. 4BV/h，收集洗脫液，減壓回收乙醇，得藥液3，備用；(5 )將藥液1、藥液2和藥液3合併，並繼續濃縮至60°C測相對密度1. 35 1. 40的稠膏，備用；將1 :6的聚乙二醇4000與聚乙二醇6000適量，在水浴上加熱至全部熔融後加入上述稠膏，藥膏與基質比1 :2. 5，攪勻，再加入降香油，混合均勻，密閉並保溫在80°C，用定量泵滴丸機以30丸/分的滴速滴制，冷卻劑為二甲基矽油，將成型的滴丸浙盡冷卻劑， 即得。
專利摘要
本發明公開了一種製備冠心丹參滴丸的方法，包括(1)丹參用75-95％乙醇提取，濾過，濾液減壓回收乙醇；(2)丹參藥渣用水或30-70％乙醇提取，濾過，濾液濃縮，靜置，離心，取上清液用樹脂柱吸附；(3)先用水衝洗，再用30-70％乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇；(4)三七用50-90％乙醇提取，提取液濾過，濾液回收乙醇，濃縮液放置，濾過，濾液上樹脂柱吸附；先用水衝洗，再用30-70％乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇；(5)將上述藥液合併，濃縮成稠膏；(6)將稠膏與基質攪勻，加入降香油，混合均勻，密閉保溫，滴製成型，即得。本發明所製備的滴丸劑在有效成分的含量、生物利用度等方面都有了明顯提升。
文檔編號A61K47/34GKCN101336961 B發布類型授權 專利申請號CN 200810145728
公開日2011年12月28日 申請日期2008年8月14日
發明者戴浩 申請人:中發實業集團業銳藥業有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan專利引用 (2), 非專利引用 (2),