丹香冠心滴丸的製作方法
2023-10-18 07:16:49
專利名稱：丹香冠心滴丸的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有活血化瘀，理氣開竅作用，用於治療心絞痛、心肌梗塞等疾病的藥物組合物，特別涉及以中藥成方丹香冠心注射液的處方為基礎，經劑型改制而成的一種口服製劑。
背景技術：
根據國家藥品標準WS-11489(ZD-1489)-2002中給出的配方和提取工藝製備而成的丹香冠心注射液，是一種用於治療心絞痛、心肌梗塞等疾病的純中藥注射用製劑，經多年臨床驗證，質量穩定，療效確切，是臨床上用於治療心絞痛、心肌梗塞的常用藥物。
由於製備技術等原因，大多數藥物的口服製劑，服用後均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。而注射液又往往容易產生過敏反應或不良反應等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，製造和醫療成本高，患者經濟負擔重，不宜家庭使用的缺點。因此，有必要尋求更好的丹香冠心藥物的口服劑型以滿足臨床治療和家庭使用的需要。
發明內容
本發明的目的，在於補充現有用於治療心絞痛、心肌梗塞等疾病的口服藥物製劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用小，製造和醫療成本低，價格便宜，宜於家庭使用的丹香冠心滴丸。
本發明所涉及的丹香冠心滴丸，是在中藥成方丹香冠心注射液提取工藝的基礎上，再經特定的滴丸製備工藝製備而成。採用以下技術方案進行製備，即可得到本發明所涉及的丹香冠心滴丸 以g或kg為單位，按照重量稱取10份丹參和1份降香，先將降香加水浸潤後，再加水蒸餾，並收集蒸餾液，減壓至0.1Mpa，60℃的條件下濃縮成相對密度為1.3～1.35的稠膏A，或將稠膏經低溫減壓乾燥，粉碎，即得乾粉A；將前水煎液冷藏24小時，分去油層，濾過，水溶液另器收集；丹參加水煎煮三次，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至密度為1.1～1.3，加入乙醇使含醇量達75％，冷藏48小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至密度為1.3～1.6的稠膏B；或將稠膏經低溫減壓乾燥，粉碎，即得乾粉B；將稠膏A、B或乾粉A、B合併使均勻，即得含有藥物活性成分的稠膏或乾粉(以下統稱為藥物提取物)。
1.原料——經以上工藝製備而得的含有藥物活性成分的稠膏或乾粉；2.基質——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；3.配比——以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質＝1∶1～1∶9。
1.按照配方所給出的比例，準確稱取藥物提取物和基質，將其置於加熱容器內邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；2.採用自製的或通用的滴丸機(如北京長徵天民高科技有限公司生產的TZDW-1型滴丸機)，並調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱並保持在(50～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻並保持在(40～-5)℃；3.待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定處於以上第2步所要求的溫度狀態時，將含有藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，在保溫的狀態下置於滴丸機的滴頭儲料桶內，通過滴頭滴入冷凝劑中。
冷凝劑可以是液體石蠟、甲基矽油、植物油中的任意一種；4.由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，乾燥即得。
有益效果根據國家藥品標準WS-11489(ZD-1489)-2002中給出的配方和提取工藝製備而成的丹香冠心注射液，是一種用於治療心絞痛、心肌梗塞等疾病的純中藥注射用製劑，經多年臨床驗證，質量穩定，療效確切，是臨床上用於治療心絞痛、心肌梗塞的常用藥物。
由於製備技術等原因，大多數藥物的口服製劑，服用後均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。而注射液又往往容易產生過敏反應或不良反應等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，製造和醫療成本高，患者經濟負擔重，不宜家庭使用的缺點。因此，有必要尋求更好的丹香冠心藥物的口服劑型以滿足臨床治療和家庭使用的需要。
本發明所涉及的丹香冠心滴丸與丹香冠心注射液相比，有以下有益效果；1.本發明所涉及的丹香冠心滴丸，利用表面活性劑為基質，與含有藥物活性成分的浸膏或乾粉一起製成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散於基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤溼作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發揮高效、速效作用等。
與傳統口服製劑的給藥方式相比，存在著本質區別。用固體分散技術製備的滴丸，可採用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與黏膜表面充分接觸，通過黏膜上皮細胞吸收，直接進入循環系統。由於不經胃腸道和肝臟而直接進入循環系統，有效地避免了首過效應，也避免了胃腸道刺激症狀，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。
與丹香冠心注射液相比，避免了藥物及其溶劑和輔料直接進入血液循環的過程，可有效地減少急性毒副作用和過敏反應的發生，使用安全，作用持久、應用範圍廣；同時注射液也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，製造和醫療成本高，患者經濟負擔重的缺點。
2.本發明所涉及的丹香冠心滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，並由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯後均可含化服用。
3.本發明所涉及的丹香冠心滴丸把含有藥物活性成分的提取物與熔融的基質相混合，滴入不相混溶的冷凝液中製成。因此，藥物的穩定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態下進行，無粉塵汙染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩定性。
綜上所述，使本發明所涉及的丹香冠心滴丸具有三效(速效、高效、長效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產方便、貯存方便、運輸方便、攜帶方便、使用方便)的優點。
具體實施例方式
現以幾組具體實施例的試驗及其結果，就本發明所述丹香冠心滴丸的製備方法作進一步說明。
第一組單一基質的試驗[製備實驗]1.按照[中藥提取物的製備]一節先製得藥物提取物乾粉備用；2.基質——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體；3.配比(以g或kg為單位，按重量份計)——藥物提取物∶基質＝1∶1～1∶9；4.再按照[製備方法]一節進行製備，即可製得不同規格的丹香冠心滴丸。
試驗1為了觀察藥物提取物與不同基質在1∶1的配比時所製得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，按照1∶1的比例，將藥物提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到15個含有藥物提取物與不同基質的藥物組合物實驗，並得到15組不同的實驗結果見表1。
試驗2為了觀察藥物提取物與不同基質在1∶3的配比時所製得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，按照1∶3的比例，將藥物提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到15個藥物提取物與不同基質所構成的藥物組合物實驗，並得到15組不同的實驗結果見表2。
試驗3為了觀察藥物提取物與不同基質在1∶9的配比時所製得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，按照1∶9的比例，將藥物提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到15個藥物提取物與不同基質所構成的藥物組合物實驗，並得到15組不同的實驗結果見表3。
表1 藥物提取物與單一基質的組合實驗(藥物提取物∶基質＝1∶1)
表2 藥物提取物與單一基質的組合實驗(藥物提取物∶基質＝1∶3)
表3 藥物提取物與單一基質的組合實驗(藥物提取物∶基質＝1∶9)
第二組混合基質的試驗1.按照[中藥提取物的製備]一節先製得藥物提取物乾粉備用；2.基質2.1聚乙二醇——英文名Macrogol，2.2硬脂酸聚烴氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n約為40，2.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，2.4羧甲基澱粉鈉——英文名Carboxymethylstach Sodium，澱粉在鹼性條件下與氯乙酸作用生成的澱粉羧甲基醚的鈉鹽，2.5倍他環糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品為環狀糊精葡萄糖基轉移酶作用於澱粉而生成的7個葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結合的環狀低聚糖；3.配比(以g或kg為單位，按重量份計)3.1複合基質的比例——硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基澱粉鈉∶聚乙二醇或倍他環糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10，3.2藥物提取物∶混合基質重量和＝1∶1～1∶9。
試驗4為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶1的配比時所製得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表4。
試驗5為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶3的配比時所製得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表5。
試驗6為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶9的配比時所製得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表6。
試驗7為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶1的配比時所製得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表7。
試驗8為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶3的配比時所製得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表8。
試驗9為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶9的配比時所製得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表9。
試驗10為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶1的配比時所製得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表10。
試驗11為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶3的配比時所製得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表11。
試驗12為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶9的配比時所製得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表12。
實施例2太太天雌素使用的配比金雀異黃酮70％葛根異黃酮20％大豆異黃酮10％維生素D3、大豆蛋白、活性鈣微量。
實驗方法取40隻斷乳後的雌性大鼠，平均體重66.61克，隨機分為四組，每組10隻。
A組高劑量實驗組(基礎飼料+上述的配比41.6mg/kg)B組中劑量實驗組(基礎飼料+上述的配比25.0mg/kg)C組低劑量實驗組(基礎飼料+上述的配比12.5mg/kg)D組對照組(基礎飼料)上述四組大鼠培養12周後斷頭處死，檢測骨磷、骨鈣、骨礦物質含量(BMC)及骨密度(BMD)分析，結果如下股骨檢測結果
注與對照組比較，*p＜0.05從以上數據可看出，與對照組比較，太太天雌素高、中劑量組骨鈣含量、骨礦物質含量均顯著提高，骨密度增加3.8％和4.1％，骨磷含量基本不變。說明太太天雌素具有雌激素促進骨質合成，促進骨密度增加的作用。
對血清檢測指標的影響
注與對照組比較，*p＜0.05從上述檢測結果顯示，高劑量組抗酒石酸性磷酸酶活性顯著降低，中、低劑量組的鹼性磷酸酶稍有降低，說明骨吸收下降。高、中、低劑量組的血清雌激素水平(E2-代表血清中的雌二醇)顯著升高。說明太太天雌素具有調控激活雌激素的功能。
實施例3
表7 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶1)
表8 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶3)
表9 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶9)
表10 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶1)
表11 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶3)
表12 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶9)
1.由表中的結果可以看到當藥物提取物與基質的比例為1∶1時，其圓整率、丸重差異和硬度等指標均不理想，而溶散時限所受影響不明顯。
2.當藥物提取物與基質的比例為1∶3時，圓整率、丸重差異和硬度等指標稍均開始進入較佳的狀態。
3.當藥物提取物與基質的比例為1∶9時，圓整率、丸重差異和硬度等指標雖有提高，但已不明顯。
4.複合基質的總體效果優於單一基質。
5.附表中的硬度表示方法，採用將滴丸置於玻璃板上，用手指按之，觀察其形態變化。「+」表示輕按即變形，「++」表示用力按之變形，「+++」表示按之不變形。
權利要求
1.一種用於治療心絞痛、心肌梗塞等疾病的藥物組合物丹香冠心滴丸，以丹參和降香為純中藥原料，g或kg為重量單位，按照10∶1的比例，經常規的提取工藝製成稠膏或乾粉，再與作為基質的可藥用載體混合、製備而成，其中1.1原料——以丹參、降香為中藥原料，經常規提取工藝製備而得的含有丹參、降香藥物活性成分的棕色稠膏或乾粉；1.2基質——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.3配比——以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質＝1∶1～1∶9。
2.如權利要求1所述的丹香冠心滴丸，其特徵在於所述基質是聚乙二醇和硬脂酸聚烴氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基澱粉鈉或聚乙二醇和倍他環糊精的混合物；以g或kg為單位，按重量份計，其混合比例為硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基澱粉鈉∶聚乙二醇或倍他環糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
3.如權利要求1或2所述的任何一種丹香冠心滴丸，其特徵在於所述藥物提取物與基質的混合比例為1∶1～1∶4。
全文摘要
本發明公開了一種用於治療心絞痛、心肌梗塞等疾病的藥物組合物口服製劑丹香冠心滴丸。本發明的目的，在於補充現有丹香冠心口服藥物製劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且藥物含量高，服用劑量小，且服用劑量準確，服用方便的丹香冠心滴丸。本發明所涉及的丹香冠心滴丸，是在中藥成方丹香冠心注射液提取工藝的基礎上，再經特定的滴丸製備工藝製備而成。
文檔編號A61P9/00GK1634434SQ20041008841
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月2日 優先權日2004年11月2日
發明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司