用於血管內藥物遞送的海波管的製作方法

2023-10-19 03:06:12

專利名稱：用於血管內藥物遞送的海波管的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於血管內藥物遞送的藥物洗脫性可植入裝置。
背景技術：
狹窄是體內解剖學通道或開口的變窄，例如在血管中可見。許多生理性併發症與 狹窄有關，例如缺血、心肌病、心絞痛和心肌梗塞。相應地，開發了一些方法來治療狹窄。例 如，在經皮冠狀動脈腔內成形術(PTCA)中，將球囊導管插入患者阻塞或變窄的冠狀動脈血 管中。 一旦球囊在發生阻塞或變窄處定位，球囊膨脹導致血管擴張。然後從該位置取出導 管，以使血液更加自由地流動通過狹窄程度得到改善的血管。 雖然過去已證明PTCA手術在治療狹窄中是成功的，但也發現了與該手術相關的 一些缺點。例如，PTCA —直存在的問題在於，在大約三分之一的病例中，常常在初始治療的 大約6個月內再次發生血管阻塞或變窄。認為這種稱為"再狹窄"的"復發"機制不僅僅是 因為冠狀動脈疾病進程，而是體內免疫系統對手術導致的"損傷"產生應答。例如，PTCA在 手術部位常常引發凝血(即，"血栓形成")導致血管再次狹窄。此外，該區域內也存在免疫 系統應答導致的治療部位的組織生長，導致血管再次狹窄。PTCA手術後最初的3-6個月期 間易於發生這種組織生長——血管中段中通常存在的平滑肌細胞的遷移和增殖(即新內膜 增生)， 一般認為這是由PTCA手術後"過度增生"的組織治癒和細胞再生導致的結果。
常常單獨使用支架和/或藥物治療或將其與PTCA手術聯用來避免或減輕再狹窄 的影響或再狹窄的發生。通常，支架是機械搭架，其可插入通道阻塞或變窄區域以提供並維 持其開放。植入期間，支架可放置在遞送裝置(例如但不限於球囊導管)上並從外部位置 推進至患者體內發生通道阻塞或變窄的區域。 一旦定位，驅動遞送裝置以展開可徑向擴張 的支架。支架的擴張在通道內壁施加力，從而改善通道的開放程度。此後，可從患者體內取 出遞送裝置。 可製造各種長度和直徑的支架和用各種材料製備支架，這些材料從金屬材料到聚 合物。支架也可摻有並釋放藥物(即"藥物洗脫性支架")，這些藥物能夠在內皮化以及現 有斑塊和/或血凝塊的形成和治療中發揮作用。在一些實例中，藥物洗脫性支架可減少內 皮化、血栓形成和/或再狹窄的發生，或者在一些情況下，藥物洗脫性支架可消除內皮化、 血栓形成和/或再狹窄的發生。 大多數藥物洗脫性支架通常在聚合物基質中帶有藥物並釋放藥物，這些聚合物基 質為例如但不限於矽酮、聚氨酯、聚乙烯醇、聚乙烯、聚酯、水凝膠、透明質酸酯以及它們的 各種共聚物和摻混物。含藥聚合物基質通常在支架生產過程中或之後施加到支架表面，從 而形成一個或多個支架塗層，這些塗層在植入治療部位後洗脫出所攜帶的藥物。因此，將藥 物洗脫性支架定位在靶部位能夠將藥物局部遞送至靶部位，同時向其結構提供徑向支撐。
雖然藥物洗脫性聚合物支架塗層有利於狹窄或再狹窄的治療，它們存在一些限 制。例如，聚合物塗層的最大厚度通常限於大約10-50微米。因此，藥物釋放的有效量和持 續時間限於特定厚度的塗層內包含的藥物的量。
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根據上述內容，對於能夠向通道提供足夠的徑向擴張力同時遞送藥物的改良的可 植入裝置(如支架)的需求始終存在。本發明解決了這些和其他需要。
發明概述 本發明提供了用於血管內藥物遞送的改良的藥物洗脫性可植入裝置，如支架。本 發明提供了具有一個或多個大致細長形導管(本文中稱為"海波管"，hypotube)的可植 入裝置，其能夠從導管壁(即擴散轉運)和/或導管的一個或多個開口或孔(後文中稱為 "孔")洗脫出藥物。這樣，海波管能夠實現藥物的受控遞送。 在本發明的一個實施方式中，提供了 一種用於將藥物遞送至治療部位的可植入裝 置，所述裝置包括海波管，海波管具有內腔；和位於海波管內腔內的至少一種藥物，其中，所 述至少一種藥物可以通過海波管的一個或多個孔從海波管內腔中洗脫。
在另一實施方式中，用生物降解性材料覆蓋或栓塞一個或多個孔。在另一實施方 式中，由生物降解性材料形成海波管。在另一實施方式中，所述生物降解性材料選自下組 生物降解性金屬、金屬合金和聚合物。在另一實施方式中，所述生物降解性聚合物選自聚 (L-乳酸)、聚己酸內酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、聚(羥基丁 酸酯_共_戊酸酯)、聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(D， L-乳酸)、聚(乙 醇酸-共-碳酸亞丙基酯)、聚磷酸酯、聚磷酸酯聚氨酯(polyphosphoester urethane)、聚 (胺基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(碳酸亞丙基酯)、聚(碳酸亞胺酯)、共聚(醚_酯)、聚草酸 亞烷基酯、聚磷腈、纖維蛋白、纖維蛋白原、纖維素、澱粉、膠原、透明質酸、聚_^烷基丙烯 醯胺、聚縮酚酸肽碳酸酯、聚氧化乙烯基聚酯以及它們的組合。 在本發明另一實施方式中，海波管由選自下組的非溶蝕性聚合物材料形成聚醚 碸，聚醯胺，聚碳酸酯，聚丙烯，高分子量聚乙烯，聚二甲矽烷，聚(乙烯_乙酸乙烯酯)，丙烯 酸酯基聚合物或共聚物，聚乙烯基吡咯烷酮，氟化聚合物和纖維素酯。
在另一實施方式中，所述可植入裝置是支架。 在本發明另一實施方式中，內腔包括至少兩個隔室。在另一實施方式中，每個隔室 包含不同的藥物。在另一實施方式中，每個隔室具有不同的藥物釋放概況(proille)。在另 一實施方式中，所述海波管包含一個以上的孔，所述孔沿海波管間隔開，以在可植入裝置的 不同位置產生不同的藥物釋放概況。在另一實施方式中，絕大多數的孔位於可植入裝置的 近端部分上。在另一實施方式中，絕大多數的孔位於可植入裝置的遠端部分上。在另一實 施方式中，絕大多數的孔位於可植入裝置面向血管內腔的部分上。在另一實施方式中，絕大 多數的孔位於可植入裝置面向腔外(ablumenal)的部分上。在另一實施方式中，海波管的 一個隔室包含面向血管內腔的孔，而海波管的另一個隔室包含面向血管壁的孔，從而將不 同的藥物遞送到血流和血管壁。 在本發明另一實施方式中，可植入裝置限定一通路，絕大部分的孔位於海波管接 觸該通路的部分上。在本發明另一實施方式中，可植入裝置限定一通路，絕大部分的孔位於 大致與接觸該通路的海波管部分相對的海波管部分上。 在本發明另一實施方式中，海波管具有選自下組的構型螺旋構型、編織構型、網 狀構型和織造構型。在另一實施方式中，所述可植入裝置包括一個以上的海波管。在另一 實施方式中，支架包括兩個或更多個具有以下構型的海波管，所述構型選自螺旋構型、編 織構型、網狀構型和織造構型。
在另一實施方式中，在將藥物置於海波管內腔內之前，將所述至少一種藥物與生 物相容性載體組合。在另一實施方式中，所述生物相容性載體包括選自下組的生物降解性 材料聚(L-乳酸)、聚己酸內酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、聚 (羥基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(D，L-乳酸)、 聚(乙醇酸_共_碳酸亞丙基酯)、聚磷酸酯、聚磷酸酯聚氨酯、聚(胺基酸)、氰基丙烯酸 酯、聚(碳酸亞丙基酯)、聚(碳酸亞胺酯)、共聚(醚_酯)、聚草酸亞烷基酯、聚磷腈、纖 維蛋白、纖維蛋白原、纖維素、澱粉、膠原、透明質酸、聚-N-烷基丙烯醯胺、聚縮酚酸肽碳酸 酯、聚氧化乙烯基聚酯以及它們的組合。 在本發明的另一實施方式中，所述至少一種藥物選自抗增殖劑、雌激素、侶伴蛋 白抑制劑、蛋白酶抑制劑、蛋白質_酪氨酸激酶抑制劑、來普黴素B、過氧化物酶體增殖子激 活受體Y配體(PPARY)、海博黴素(hypothemycin)、氮氧化物、二膦酸鹽、表皮生長因子抑 製劑、抗體、蛋白酶體抑制劑、抗生素、抗炎藥、反義核苷酸和轉化核酸。在另一實施方式中， 所述至少一種藥物選自西羅莫司(雷帕黴素)、他克莫司(FK506)、依維莫司(Certican)、 坦西莫司(temsirolimus， CCI-779)和佐他莫司(ABT-578)。 在本發明的 一個實施方式中，提供了 一種用於將藥物遞送至治療部位的可植入裝 置，所述裝置包括生物降解性海波管，所述海波管具有內腔；和位於海波管內腔內的至少一 種藥物，其中，所述至少一種藥物可以通過所述生物降解性海波管的降解而從內腔釋放。
考慮到以下詳細說明，本發明的其他目的、特徵和優點將顯而易見。


圖1描繪了部分截面(線S的右側部分)的透視圖，顯示了根據本發明一個實施 方式的可植入裝置的部分。 圖2A和2B從兩種透視角度描繪了根據本發明一個實施方式的可植入裝置的示例 性支架的截面圖，圖2A沿橫截面，圖2B沿縱截面。 圖3描繪了根據本發明一個實施方式的可植入裝置，例如支架。
圖4描繪了根據本發明另一實施方式的可植入裝置。
術語定義 動物如本文所用，"動物"應包括哺乳動物、魚、爬行類和鳥類。哺乳動物包括但
不限於靈長類(包括但不限於人)、嚙齒類、狗、貓、山羊、綿羊、兔、豬、馬和牛。
生物相容性本文所用術語"生物相容性"材料應包括當置於與動物組織緊密接觸
時不會導致動物損傷或死亡或者誘導動物副反應的任何材料。副反應包括炎症、感染、形
成纖維化組織、細胞死亡或血栓形成。 生物降解性本文所用術語"生物降解性"材料表示通過正常生物化學途徑的作用 在體內經歷分解並且生物相容的材料。有時，生物溶蝕性、生物吸收性和生物降解性可以互 換使用。本發明的生物降解性聚合物能夠通過水解、化學或酶催化的機制裂解形成生物相 容性副產物。 生物穩定性本文所用術語"生物穩定性"材料表示接觸身體組織(包括體液)後 不會發生降解、重吸收或溶蝕的材料。
藥物本文所用術語"藥物"應包括對動物具有治療效果的任何化合物或生物活性試劑。示例性但非限制性的例子包括抗-增殖劑，包括但不限於大環內酯抗生素，包括
FKBP-12結合化合物，雌激素、侶伴蛋白抑制劑、蛋白酶抑制劑、蛋白質-酪氨酸激酶抑制 劑、來普黴素B、過氧化物酶體增殖子激活受體Y配體(PPARY)、海博黴素、氮氧化物、二膦 酸鹽、表皮生長因子抑制劑、抗體、蛋白酶體抑制劑、抗生素、抗炎藥、反義核苷酸和轉化核
酸。藥物也表示生物活性試劑，包括抗增殖性化合物、細胞生長抑制性化合物、毒性化合
物、抗炎化合物、化療藥、鎮痛藥、抗生素、蛋白酶抑制劑、他汀類、核酸、多肽、生長因子和遞 送載體，包括重組微生物、脂質體等。 示例性的FKBP-12結合劑包括西羅莫司(雷帕黴素)、他克莫司(FK506)、依維 莫司(Certican或RAD-001)、坦西莫司(CCI-779或無定形雷帕黴素42-3-羥基_2_(羥 甲基)-2-甲基丙酸酯，如USPASN 10/930， 487所述)和佐他莫司(ABT-578，參見USPN 6， 015， 815和6， 329， 386)。此外，本發明可使用USPN 5， 362， 718中描述的其他雷帕黴素羥 基酯。 海波管本文所用術語"海波管"通常應表示導管壁內具有至少一個開口或孔的中 空細長形導管。
治療效果本文所用術語"治療效果"表示能夠改變(例如改善或減輕)動物體的 疾病或病症症狀，或者結構或功能；或者治癒疾病或病症的動物治療效果。
發明詳述 本發明提供了用於血管內藥物遞送的生物降解性藥物洗脫性可植入裝置。本發明 通過提供可植入裝置(包括支架)實現了這種進步，該裝置的結構內或結構周圍包括一個 或多個導管(本文中稱為"海波管")。這些海波管包含一種或多種藥物，通過導管的壁(即 擴散轉運)和/或導管的一個或多個開口或孔(後文中稱為"孔")洗脫藥物。
參考圖l，其中描繪了本發明海波管的外觀。如圖l所示，海波管22具有近端30 和遠端32。如圖1的截面圖所示(線S的右側部分)，海波管22還具有在近端30和遠端 32之間延伸的內腔34。在一個實施方式中，海波管22還包括近端開口 36和遠端開口 38， 它們各自與內腔34流體連通。在一個實施方式中，海波管22上形成的一個或多個孔42與 內腔34流體連通，如圖1的截面圖所示。採用(例如但不限於)準分子雷射器來形成孔 42，以實現優選的直徑和深度。並且，孔42可包括任何合適的形狀，例如但不限於圓形、橢 圓形或矩形構型。 如圖1所示，可覆蓋或栓塞遠端開口 38，例如使用焊接39或另一種合適覆蓋或栓 塞開口的方式來覆蓋或栓塞所述開口。可將一種或多種藥物通過近端開口 36加載到內腔 34中，例如可使用注射器或任何其他合適的方式進行加載。在另一個實施方式中，使用例 如焊接37或另一種合適覆蓋或栓塞開口的方式來覆蓋或栓塞遠端開口 36。也可通過適當 的方式或本領域普通技術人員將了解的其它方式將一種或多種藥物通過一個或多個孔42 加載到海波管22內。用生物降解性或生物穩定性材料覆蓋或栓塞遠端開口 38和近端開口 36。 在一個實施方式中，一種或多種藥物通過一個或多個孔42洗脫。在另一實施方式 中，最初可用根據時間發生生物降解或生物溶蝕的生物相容性材料覆蓋或栓塞一個或多個 孔42、遠端開口 38和/或近端開口 36，以實現更加自由的根據時間的藥物洗脫。為了進一 步影響藥物釋放，使用各種厚度的生物相容的生物降解性或生物溶蝕性的材料來覆蓋或栓
7塞一個或多個孔42、遠端開口 38和/或近端開口 36。在一個非限制性的例子中，用一層或 多層生物相容性材料塗覆海波管22來覆蓋或栓塞一個或多個孔42、遠端開口 38和/或近 端開口 36，所述一層或多層生物相容的生物降解性材料可以是可生物降解的、可生物溶蝕 的和/或以其他方式離開海波管22，使得藥物通過海波管22的一個或多個孔42、遠端開口 38和/或近端開口 36釋放。 在一個實施方式中，用生物穩定性材料覆蓋或栓塞遠端開口 38和近端開口 36，用 生物降解性材料覆蓋或栓塞一個或多個孔42。 在一個實施方式中，可將一種或多種藥物與載體(例如生物相容性聚合物)組合 以改變藥物的釋放概況。載體可以在一段時間內生物降解或生物溶蝕，以實現根據時間更 加自由地發生藥物洗脫。在另一具體的非限制性實施例中，載體通常是非生物降解性或者 生物穩定性的，使得藥物根據時間離開載體(例如，通過擴散)以實現受控的藥物遞送。
考慮到在將藥物和/或藥物/載體加載到海波管22的內腔34內時，它們可以是各 種物理形式，包括但不限於液體、固體、凝膠及其組合。因此，在一些實施方式中(例如，當 藥物和/或藥物/載體是液體形式)，在將藥物和/或藥物/載體加載到內腔34內之前和 /或之後，必需覆蓋或栓塞一個或多個孔42、遠端開口 38和/或近端開口 36，以使藥物和/ 或藥物/載體在特定的時間範圍內保留在內腔34內(例如，直到將其設置到治療部位)。
並且，根據本發明，考慮了任意數量的藥物和/或藥物/載體的組合，並不限於僅 僅採用一種或兩種不同的藥物和/或藥物/載體。 根據本發明的該方面，注意到在某些實施方式中，如圖2所述，海波管內腔34a可 區劃成一個或多個非連續空間，例如隔室50a、50b和50c，以提供適合不同用途的海波管區 域。可利用這些經區劃的空間更精確地控制藥物釋放區域或者可用於容納和釋放由於各種 不相容性而不能在同一空間內共存的不同的藥物。類似地，如上所述，特定海波管不同的經 區劃區域可具有類似或不同的藥物釋放概況。雖然圖2描繪了具有三個隔室的海波管22a， 本發明包括具有更多或更少隔室的海波管22的實施方式。在一個實施方式中，海波管22a 包含兩個隔室。在另一實施方式中，海波管22a包含四個隔室。在另一實施方式中，如圖2b 所示，沿海波管的長軸線而非沿其方位坐標軸(zaimuthal coordinates)將其區劃成兩個 或多個隔室，非限制性的例子是隔室50d和50e。 圖3顯示了根據本發明一個實施方式的可植入裝置。為了便利和簡潔，圖3所示 裝置是支架。然而，應理解其他裝置或假體也包括在本發明的範圍內。如圖3所示，支架 10包括一個或多個海波管22b，形成支架10的主體。本領域技術人員將理解，在形成支架 10的過程中可操縱海波管22b以形成各種合適的圖案，包括但不限於直線形、正弦形、巻曲 形、螺旋形、Z字形、纖絲狀或V形圖案。而且，可用多個海波管22b形成支架10，使得所述 多個海波管22b形成多重螺旋、編織、網狀或織造構型。也如圖3所示，支架10可以是圓柱 形或管狀，可具有第一端14、中段16和第二端18。此外，中空通路20縱向延伸通過支架10 的主體結構。支架10的結構允許支架10插入身體通道，支架10在通道內表面或通道壁上 產生徑向外擴力而物理性地使通道保持開放。如果需要，支架10也可使通道開口擴張至大 於通道原始直徑，從而增加通過通道的流體流動。如圖3所示，海波管22b可包括一個或多 個孔42b以釋放其中包含的藥物。替代地，或者組合地，當(例如)末端14和/或18之一 或兩者未覆蓋或栓塞時，藥物也可從末端14和/或18釋放。
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通過改變特定海波管上孔的數量、尺寸和/或位置，也可控制藥物釋放概況和藥 物釋放的具體位置。在一個具體非限制性的實施方式中，為了減少或消除平滑肌細胞增殖 和/或再狹窄的發生，可增加沿支架通路的孔的數量和/或尺寸，這些孔用於洗脫能夠減輕 或防止細胞遷移至支架通路的藥物。也可增加通道壁或內表面近側位置的孔的數量和/或 尺寸，這些孔用於洗脫能夠促進壁的治癒和/或減輕植入相關損傷導致的血小板擠傷扣留 的藥物。 如上所述，本領域技術人員將理解，本發明的可植入裝置(例如支架)可以製造成 各種尺寸、長度和直徑(內徑以及外徑)。尺寸、長度和直徑的具體選擇取決於靶通道的解 剖學結構和大小，可根據指定方式和用途進行改變。 參考圖4，其中描繪了本發明的另一個實施方式。在所示實施方式中，根據本領域 已知的方法將海波管22c構造成網狀支架10b。在該實施方式中，支架10b包括可沿兩個相 反方向編織形成支架10b的多個海波管22c。海波管22c包括與一個或多個孔42d流體連 通的內腔34b，以實現在治療部位的局部藥物遞送。 在另一實施方式中，海波管不具有任何孔，藥物通過擴散遞送或者在生物降解性 海波管的降解過程中釋放藥物。 雖然一些實施方式描繪了支架形式的可植入裝置，根據本發明的內容可有益地利 用海波管形成其他醫療裝置。示例性的可植入醫療器械包括但不限於支架、支架移植物、 泌尿科裝置、脊柱和矯形固定裝置、胃腸道植入物、神經學植入物、癌症藥物遞送系統、牙科 植入物和耳鼻喉科裝置。 本發明的海波管可由各種生物相容性材料製成，例如聚合物，這些材料能夠在接 觸血液和/或體液流後在一段時間內緩慢生物降解和/或生物溶蝕。這種生物降解性材 料的使用在後續需要從患者體內取出可植入裝置的應用中是有益的。在一個實施方式中， 海波管可由這種生物相容性材料製成，可在設置時即使得海波管的表面上存在一個或多個 孔，和/或可在生物相容性材料發生生物降解、生物溶蝕或者生物吸收後在表面上出現一 個或多個孔。 根據本發明，適用於製造海波管和/或用於覆蓋或栓塞海波管的孔的生物相容的 生物降解性材料可包括但不限於生物降解性金屬、金屬合金或聚合物。在一個實施方式 中，生物降解性金屬是鎂或鎂合金。在另一實施方式中，所述生物降解性聚合物包括但不 限於聚(L-乳酸)、聚己酸內酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、聚 (羥基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(D，L-乳酸)、 聚(乙醇酸_共_碳酸亞丙基酯)、聚磷酸酯、聚磷酸酯聚氨酯、聚(胺基酸)、氰基丙烯酸 酯、聚(碳酸亞丙基酯)、聚(碳酸亞胺酯)、共聚(醚_酯)(例如PE0/PLA)、聚草酸亞烷基 酯、聚磷腈以及生物分子如纖維蛋白、纖維蛋白原、纖維素、澱粉、膠原、透明質酸、聚-N-烷 基丙烯醯胺、聚縮酚酸肽碳酸酯、聚氧化乙烯基聚酯以及它們的各種組合。
在本發明的一個實施方式中，由生物降解性聚合物形成海波管，所述聚合物為例 如但不限於聚_丙交酯_共_乙交酯或聚-L-丙交酯_共_己內酯。 在另一實施方式中，用生物降解性聚合物栓塞孔，所述聚合物為例如但不限於 聚_丙交酯_共_乙交酯或聚-L-丙交酯-共-己內酯。 在另一實施方式中，根據本發明的海波管可由生物相容的非溶蝕性聚合物材料製成，該材料在一段時間不發生生物降解或生物溶蝕。合適的非溶蝕性聚合物材料包括但不限於聚醚碸；聚醯胺；聚碳酸酯；聚丙烯；高分子量聚乙烯；聚二甲矽烷，聚(乙烯_乙酸乙烯酯)；丙烯酸酯基聚合物或共聚物，如聚(羥乙基甲基丙烯酸酯甲酯；聚乙烯基吡咯烷酮；氟化聚合物如聚四氟乙烯；纖維素酯；等等。而且，海波管也可由半滲透性或微孔材料形成。在非溶蝕性海波管中，用於覆蓋或栓塞海波管孔的材料可以是本文所述的生物降解性或非溶蝕性材料。 此外，海波管可由多孔的非生物降解性材料或生物降解性材料製成，使得加載在海波管內腔內的至少一種藥物擴散通過海波管的管壁而進入血管環境。 適合從本發明海波管釋放的藥物包括但不限於抗增殖性化合物、細胞生長抑制性化合物、毒性化合物、抗炎化合物、化療藥、鎮痛藥、抗生素、蛋白酶抑制劑、他汀類、核酸、多肽、生長因子和遞送載體，包括重組微生物、脂質體等。 在本發明的一個實施方式中，可受控釋放的藥物包括但不限於大環內酯抗生素，包括FKBP-12結合劑。示例性的該類藥物包括西羅莫司(雷帕黴素)、他克莫司(FK506)、依維莫司(Certican或RAD-001)、坦西莫司(CCI-779或無定形雷帕黴素42-3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸酯，如USPASN 10/930， 487所述)和佐他莫司(ABT-578，參見USPN6， 015， 815和6， 329， 386)。此外，本發明的聚合物可聯合使用USPN 5， 362， 718中描述的其他雷帕黴素羥基酯。所有前述專利和專利申請的完整內容參考包括在此，它們都涉及FKBP-12結合化合物和衍生物。 使用的術語"一"、"一個"、"這個"等類似表達應解釋為涵蓋單數和複數，除非另有說明或者清楚指出相反。本文中對數值範圍的引用僅僅是一種速記方法，單獨表示落在該範圍內的各個獨立的值。除非另有說明，各個獨立的值包括在說明書範圍內，如同它們被單獨使用。所有本文所述的方法可以任何合適的順序進行，除非另有說明或者清楚指出相反情況。本文提供的任何和所有的例子或者示例性的語言(例如，"例如")的使用是為了更好地闡述本發明的各個實施方式。 本文所述本發明可選的元素或實施方式的分組不應解釋為限制性的。各組成員分別單獨表示或者與本文所述的其他組成員或其他元素形成任意組合。預計出於便利和/或專利性的原因，組中可以包括或者刪除一個或多個組的成員。在發生任何這種包括或者刪除時，認為說明書包括經修飾的組，因而滿足所附權利要求書中使用的所有馬庫什組(Markush group)的書寫描述。 本文描述了本發明的實施方式。當然，閱讀以上說明書後，所述實施方式的變化形
式將是本領域普通技術人員所明白的，除非另有說明或者清楚指出相反情況。 而且，整篇說明書參考專利和印刷出版物等眾多參考文獻。上述參考文獻和印刷
出版物各自的內容分別以其全文包括在此作為參考。
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權利要求
一種用於將藥物遞送至治療部位的可植入裝置，其包括海波管，所述海波管具有內腔；和設置在所述海波管的所述內腔內的至少一種藥物；其中，所述至少一種藥物從所述海波管洗脫。
2. 如權利要求1所述的可植入裝置，其特徵在於，所述至少一種藥物通過所述海波管 中的一個或多個孔從所述海波管的所述內腔洗脫。
3. 如權利要求1所述的可植入裝置，其特徵在於，所述至少一種藥物通過所述海波管 的壁經擴散而從所述內腔洗脫。
4. 如權利要求2所述的可植入裝置，其特徵在於，用生物降解性材料覆蓋或栓塞所述 一個或多個孔。
5. 如權利要求1所述的可植入裝置，其特徵在於，所述海波管由生物降解性材料形成。
6. 如權利要求4或5所述的可植入裝置，其特徵在於，所述生物降解性材料是選自下組 的材料生物降解性金屬、金屬合金和聚合物。
7. 如權利要求6所述的可植入裝置，其特徵在於，所述生物降解性聚合物選自聚 (L-乳酸)、聚己酸內酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、聚(羥基丁 酸酯-共-戊酸酯)、聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(D，L-乳酸)、聚(乙醇 酸-共-碳酸亞丙基酯)、聚磷酸酯、聚磷酸酯聚氨酯、聚(胺基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(碳 酸亞丙基酯)、聚(碳酸亞胺酯)、共聚(醚-酯)、聚草酸亞烷基酯、聚磷腈、纖維蛋白、纖維 蛋白原、纖維素、澱粉、膠原、透明質酸、聚-^烷基丙烯醯胺、聚縮酚酸肽碳酸酯、聚氧化乙 烯基聚酯以及它們的組合。
8. 如權利要求1所述的可植入裝置，其特徵在於，所述海波管由選自下組的非溶蝕性 聚合物材料形成聚醚碸、聚醯胺、聚碳酸酯、聚丙烯、高分子量聚乙烯、聚二甲矽烷、聚(乙 烯_乙酸乙烯酯)、丙烯酸酯基聚合物或共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮、氟化聚合物和纖維素 酯。
9. 如權利要求1所述的可植入裝置，其特徵在於，所述可植入裝置是支架。
10. 如權利要求1所述的可植入裝置，其特徵在於，所述內腔包含至少兩個隔室。
11. 如權利要求10所述的可植入裝置，其特徵在於，所述隔室各自包含不同的藥物。
12. 如權利要求IO所述的可植入裝置，其特徵在於，所述隔室各自具有不同的藥物釋 放概況。
13. 如權利要求2所述的可植入裝置，其特徵在於，所述海波管包含多於一個的孔，所 述孔沿所述海波管間隔開以在所述可植入裝置的不同部分產生不同的藥物釋放概況。
14. 如權利要求13所述的可植入裝置，其特徵在於，絕大多數的所述孔位於所述可植 入裝置的近端部分。
15. 如權利要求13所述的可植入裝置，其特徵在於，絕大多數的所述孔位於所述可植 入裝置的遠端部分。
16. 如權利要求13所述的可植入裝置，其特徵在於，所述可植入裝置限定一通路，絕大 多數的所述孔位於所述海波管接觸所述通路的部分。
17. 如權利要求13所述的可植入裝置，其特徵在於，所述可植入裝置限定一通路，絕大 多數的所述孔位於與接觸所述通路的所述海波管部分大致相對的所述海波管的部分上。
18. 如權利要求1所述的可植入裝置，其特徵在於，所述海波管具有選自下組的構型 螺旋構型、編織構型、網狀構型和織造構型。
19. 如權利要求1所述的可植入裝置，其特徵在於，所述可植入裝置包括多於一個的海波管。
20. 如權利要求19所述的可植入裝置，其特徵在於，所述支架包括兩個或更多個具有以下構型的海波管，所述構型選自螺旋構型、編織構型、網狀構型和織造構型。
21. 如權利要求1所述的可植入裝置，其特徵在於，在將所述藥物設置到所述海波管的所述內腔內之前，將所述至少一種藥物與生物相容性載體組合。
22. 如權利要求21所述的可植入裝置，其特徵在於，所述生物相容性載體包括選自下 組的生物降解性材料聚(L-乳酸)、聚己酸內酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙烯-乙 酸乙烯酯)、聚(羥基丁酸酯_共_戊酸酯)、聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚酐、聚(乙醇酸)、 聚(D， L-乳酸)、聚(乙醇酸-共-碳酸亞丙基酯)、聚磷酸酯、聚磷酸酯聚氨酯、聚(氨基 酸)、氰基丙烯酸酯、聚(碳酸亞丙基酯)、聚(碳酸亞胺酯)、共聚(醚_酯)、聚草酸亞烷 基酯、聚磷腈、纖維蛋白、纖維蛋白原、纖維素、澱粉、膠原、透明質酸、聚-N-烷基丙烯醯胺、 聚縮酚酸肽碳酸酯、聚氧化乙烯基聚酯以及它們的組合。
23. 如權利要求l所述的可植入醫療裝置，其特徵在於，所述至少一種藥物選自抗增 殖劑、雌激素、侶伴蛋白抑制劑、蛋白酶抑制劑、蛋白質-酪氨酸激酶抑制劑、來普黴素B、過 氧化物酶體增殖子激活受體Y配體(PPARY)、海博黴素、氮氧化物、二膦酸鹽、表皮生長因 子抑制劑、抗體、蛋白酶體抑制劑、抗生素、抗炎藥、反義核苷酸和轉化核酸。
24. 如權利要求23所述的可植入醫療裝置，其特徵在於，所述至少一種藥物選自西羅 莫司(雷帕黴素)、他克莫司(FK506)、依維莫司(Certican)、坦西莫司(CCI-779)和佐他莫 司(ABT-578)。
25. —種用於將藥物遞送至治療部位的可植入裝置，其包括 生物降解性海波管，所述海波管具有內腔；禾口 設置在所述海波管的所述內腔內的至少一種藥物；其中，當所述生物降解性海波管發生降解時，所述至少一種藥物從所述內腔釋放。
全文摘要
描述了能夠遞送藥物的可植入裝置。該裝置的一個例子是包括至少一個海波管(22b)的支架(10)，所述海波管具有內腔以及一個或多個孔(42b)。海波管的內腔被構造成能夠保留藥物，所述藥物在設置到治療部位後可通過所述一個或多個孔洗脫。
文檔編號A61F2/88GK101754731SQ200880025138
公開日2010年6月23日 申請日期2008年6月18日 優先權日2007年7月20日
發明者F·奧茲迪爾, J·伯格倫德 申請人:麥德託尼克瓦斯科爾勒公司