藥物硝酸鹽的製作方法
2023-10-17 14:05:29
專利名稱：藥物硝酸鹽的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於治療和預防骨疾病，例如骨組織和關節的疾病的組合物，更具體地說，本發明涉及具有改善的治療活性和改善的胃腸忍受能力的組合物。
現有技術中，人們已知骨疾病的藥物治療意味著涉及控制病理生理學過程，例如與骨組織和關節有關的過程的治療。
在現有技術中用於治療肌骨骼和關節系統疾病的化合物中，可提到如下化合物(參見「New Guide to Medicine Drugs」,Brit.Med.Association 1997,115頁；「Martindale,The Extra Pharmacopeia」31卷，1996,11-13頁)-二膦酸鹽(阿侖特羅、帛米酸鹽、risedronate等)；-「昔康」(oxicam)，例如吡羅昔康、替諾昔康、氨基吡林、託莫普羅、青黴胺、甲氨蝶呤等。
它們是具有有限功效和導致胃腸導管，尤其是胃損害的困難的藥物，二膦酸鹽還引起食管的損害。
用於骨疾病治療的其它化合物是抗白三烯藥物，例如異丁地特、Pranlukast等；氨基水楊酸鹽。這些藥物的功效和胃腸忍受能力不是最佳的。
在本領域中，尚沒有適於克服在骨疾病治療中所用的藥物表現出的缺點的化合物。
感到有必要得到用於骨疾病治療的、具有改善的治療特徵的耐受性和/或具有高效率的化合物。
申請人出乎意料地和驚奇地發現具有改善的治療性質的化合物和它們的組合物。
本發明的目的是具有骨疾病治療活性的化合物的硝酸鹽或它們的藥物組合物，所述化合物的特徵在於它們具有至少一個能夠用硝酸鹽化的反應基團，所述化合物選自如下種類種類F1) 稱為二鈉阿侖特羅 稱為鈉Ibandronate (F1c)稱為二鈉帛米昔康；(F1d)稱為鈉Risedronate； 種類F2A 稱為替諾昔康； 稱為安吡昔康； 稱為芬諾昔康(Lornoxicam)； 稱為吡羅昔康； 稱為美洛昔康； 稱為氟芬那酸； 稱為甲氯芬那酸； 稱為甲芬那酸； 稱為尼氟滅酸； 稱為醋氯芬酸； 稱為雙氯芬酸(鈉鹽)； 稱為依託度酸； 稱為美沙拉嗪(mesalamine) 稱為甲氨蝶呤； 稱為青黴胺； 稱為曲馬朵；種類F2B 稱為託莫普羅； 稱為屈噁昔康； 稱為Celecoxib； 種類F3 稱為Pranlukast； 稱為異丁地特； 稱為鈉鹽Montelukast。
本發明的硝酸鹽還可以通過使用上述種類的上述化合物得到，它選擇性地含有通過如下二價連接橋之一共價鍵合到分子的一個或多個-ONO2基團-YO，其中Y是直鏈或支鏈C1-C20亞烷基，如果可能，優選2-5個碳原子，或選擇性地取代的5-7個碳原子的亞環烷基；-Y1選自 其中n3是0-3的整數； 其中nf』是1-6的整數，優選2-4； 其中R1f=H、CH3和nf是1-6的整數；優選2-4。
含有通過一個或多個所述二價連接橋或間隔基共價鍵合到分子的-ONO2基團的所述化合物的製備如以申請人名義申請的EP759899中描述，列為本文參考文獻。
含有通過所述間隔基共價鍵合到分子的-ONO2基團的這些化合物優選選自種類F2A化合物(在安吡昔康(F2AⅡ)情況下，通過預先水解乙酯)和種類F3的Montelukast。
申請人發現含有至少一個通過一種或多種上述間隔基共價鍵合到分子的硝酸鹽基團的化合物的硝酸鹽顯示較高的藥理學活性。例如，含有通過丁基間隔基共價鍵合到分子的硝酸鹽基團的5-氨基水楊酸衍生物(美沙拉嗪)的硝酸鹽比未鹽化的化合物在實施例中所示的藥理學模型中產生更高的活性。
得到本發明的鹽的前體優選選自如下-種類F1阿侖特羅；-種類F2A吡羅昔康、雙氯芬酸、依託度酸、氟芬昔康；-種類F2B託莫普羅；-種類F3Pranlukast。
在本發明的組合物中，還可以使用屬於上述種類的化合物的可能的異構體，異構體的實例是順-、反-、旋光異構體D和L或外消旋體、對映體。通常一種異構體形式相對於其它的形式，例如D型相對於L型具有較高活性，反之亦然。
屬於上述種類的化合物鹽含有每摩爾化合物至少一摩爾硝酸鹽離子，硝酸鹽離子摩爾與前體摩爾之間的比率優選是歸一的。當在分子中存在其它其鹼性足以被鹽化的氨基時，得到具有較高摩爾比率的鹽。
本發明的鹽根據本領域已知的方法，與常用賦形劑一起配製在相應藥物組合物中，參見例如「Remington’s Pharmaceutical Sciences15a Ed.」卷。
在其藥物組合物中的本發明鹽的劑量是相同的，通常低於所述種類的母體的劑量，然而，由於它們通常是更可忍受的，因此人們也可以以高於母體的劑量使用鹽，而不會產生使用高劑量母體時出現的副作用。
屬於上述種類的鹽的母體根據如下參考文獻中提到的方法製備種類F1二鈉阿侖特羅、二鈉帛米酸鹽；鈉Risedronate參見「IndexMerck 14a Ed.」卷，列為本文參考文獻；二鈉Ibandronate:EP252502，式(F1e)化合物EP325842、式(F1f)化合物EP531253、式(F1g)化合物EP592488、式(F1h)化合物EP522576、式(F1i)化合物EP546548、式(F1l)化合物EP561296、式(F1m)化合物JP93032684(C.A.ref.119卷，226194d)、式(F1n)化合物JP93222073(C.A.ref.120卷，134926m)、式(F1o)化合物JP92356496(C.A.ref.119卷，095828p)、式(F1p)化合物WO93/12122；種類F2A替諾昔康、安吡昔康、芬諾昔康、吡羅昔康、美洛昔康、氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟滅酸、醋氨芬酸、雙氯芬酸、依託度酸、美沙拉嗪、甲氨蝶呤、青黴胺、曲馬朵參見參見「Index Merck14a Ed.」卷，列為本文參考文獻；種類F2B託莫普羅EP12866；屈噁昔康「Index Merck 14a Ed.」；Celecoxib:WO94/2798、式(F2BⅣ)化合物WO95/15315、式F2BV化合物(7-硝基吲唑)和F2BⅥ(1,2-(三氟甲基苯基)imydazol)由Lancaster Synthesis,Morecam-England商業化。種類F3鈉鹽Pranlukast、異丁地特、Montelukast參見「Index Merck14a Ed.」。
本發明的鹽可根據如下方法中的一種得到。
如果被鹽化的物質作為溶解於優選不含有羥基的有機溶劑，例如乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃等的游離鹼或相應的鹽得到，鹽通過將物質以優選等於或高於10％w/v的濃度溶解在溶劑中，加入相應於化合物中存在的可鹽化的氨基的數量的濃硝酸製備。硝酸優選在同一溶劑中稀釋，優選在加入過程中和加完後，將混合物冷卻至20℃-0℃的溫度，產物通常通過過濾和用溶劑洗滌回收。
相反，當在上述溶劑中物質不很溶解時，或它作為不很溶解的鹽得到時，可使用與羥基溶劑的相應混合物。該溶劑的實例是甲醇、乙醇和水。在加完硝酸後，用非質子溶劑稀釋所得到的混合物可加速沉澱。
當起始產物用鹽酸鹽化時，可以將硝酸銀直接加入化合物溶液製備硝酸鹽，在過濾氯化銀後，濃縮溶液和冷卻以回收硝酸鹽。
當起始產物是鹽時，它可以通過用碳酸氫鈉或鉀或碳酸鈉或鉀飽和溶液，或用氫氧化鈉或鉀稀溶液處理以游離相應的鹼。該鹼隨後用合適的有機溶劑(例如滷代溶劑、酯、醚)提取，隨後乾燥。蒸發有機溶劑，隨後根據上述製備方法，通過將鹼溶解在腈中或在其它上述溶劑中進行的方法。
給出如下實施例以舉例說明本發明，它們不是限制本發明。
得到白色固體(3.23g)，熔點120-123℃。元素分析
計算值(％)C 45.68 H 3.58N 14.12 S 8.13實驗值(％)C 45.76 H 3.54N 14.11 S 8.16
計算值(％)C 15.39H 4.52N 9.01實驗值(％)C 15.41H 4.50N 8.99
在4℃下30分鐘後，溶液用乙醚處理。過濾沉澱，用乙醚洗滌。將其真空乾燥，得到無定形固體(2.2g)。元素分析計算值(％)C 46.42H 4.44N 24.35實驗值(％)C 46.44H 4.40N 24.39
過濾形成的沉澱，用乙醚洗滌並真空乾燥，得到白色固體，熔點197-199℃。元素分析計算值(％)C 65.81H 5.52N 11.01實驗值(％)C 65.78H 5.59N 11.02
動物保持觀察14天，該組中沒有1隻動物觀察到中毒症狀出現。
向3組每組10隻空腹24小時的鼠口服給藥如下藥物-5ml/kg2％羧甲基纖維素含水懸浮液。-在5ml/kg2％羧甲基纖維素含水懸浮液中的數量相當於100mg/kg的吡羅昔康的吡羅昔康硝酸鹽。-在5ml/kg2％羧甲基纖維素含水懸浮液中的數量相當於100mg/kg的吡羅昔康的吡羅昔康鹽酸鹽。
6小時後，殺死動物，評價胃損害發生率。結果在表Ⅰ中報導，結果顯示與用吡羅昔康鹽酸鹽處理相比，用吡羅昔康硝酸鹽處理的鼠顯示改善的胃忍受能力。
動物在零時間用上述化合物通過直腸途徑處理。1小時後，動物用0.5ml的2,4,6-三硝酸苯磺酸在乙醇50％中的60mg/ml溶液處理，在2小時後再次通過直腸途徑用相同的化合物以12小時的間隔處理動物，直至共給藥6次。
測量髓過氧化物酶(MPO)的組織含量，它是在不同組織中的炎性過程標誌，骨關節是其中之一(C.Rathakrishnan等，「關節軟骨細胞的氧基釋放與魯米諾有關的化學螢光和過氧化氫分泌的研究」J.Bone Miner.Res.7/10 1138-1148 1992)。
髓過氧化物酶活性用Bradley等J.Invest.Dermatol.78,206-209,1982描述的實驗模型的改進方式測量。由每個動物中取出腸組織的樣品，將其懸浮在pH6的0.1％十六烷基三甲基溴化銨(50mg/ml)，均化15秒(PolytronPT-7發生器)。將樣品冷凍和解凍三次，隨後在EppendorfBenchtop離心機中離心(9000g)2分鐘。通過向200μl聯茴香胺(Sigma)反應物中加入7μl上清液(surnatant)和在2分鐘時間內在Microtitre Multiscan中在450nm下測量光密度變化，測量髓過氧化物酶活性。反應物含有0.0005％過氧化氫，用作髓過氧化物酶的酶解物。1個單位的髓過氧化物酶活性定義為在22℃下在1分鐘內能夠將1微摩爾過氧化氫轉化為水的單位。結果在表Ⅱ中報導，表示為髓過氧化物酶活性/組織mg(wet)的單位數。
由表格中看出，用5-ASA-NO2.HNO3處理的組髓過氧化物酶活性低於其它組。
在用阿侖特羅或阿侖特羅硝酸鹽處理後3小時，殺死動物進行胃損害評價。
結果在表Ⅲ中報導，其顯示與提供阿侖特羅後觀察的結果相比給藥阿侖特羅硝酸鹽降低了胃損害程度4-5倍。
表Ⅰ
表Ⅱ
表Ⅲ
權利要求
1．選自如下種類的化合物的硝酸鹽種類F1) 稱為二鈉阿侖特羅(Alendronate) 稱為鈉Ibandronate (F1c)稱為二鈉帛米昔康(Pamidronate)；(F1d)稱為鈉Risedronate； 種類F2A 稱為替諾昔康； 稱為安吡昔康； 稱為芬諾昔康(Lornoxicam)； 稱為吡羅昔康； 稱為美洛昔康； 稱為氟芬那酸； 稱為甲氯芬那酸； 稱為甲芬那酸； 稱為尼氟滅酸； 稱為醋氯芬酸； 雙氯芬酸(鈉鹽)； 稱為依託度酸； 稱為美沙拉嗪(Mesalamine)； 稱為甲氨蝶呤(Metotrexate)； 稱為青黴胺；種類F2B 稱為曲馬朵； 稱為託莫普羅； 稱為屈噁昔康； 稱為Celecoxib； 種類F3 稱為Pranlukast； 稱為異丁地特(Ibudilast)； 稱為鈉鹽Montelukast。
2．權利要求1的硝酸鹽，其中化合物選自如下一種-種類F1阿侖特羅；-種類F2A吡羅昔康、雙氯芬酸、依託度酸、氟芬那酸；-種類F2B託莫普羅；-種類F3Pranlukast，異丁地特。
3．權利要求1和2的硝酸鹽，其中化合物含有通過如下二價連接橋之一共價鍵合到分子的一個或多個-ONO2基團-YO，其中Y是直鏈或支鏈C1-C20亞烷基，如果可能，優選2-5個碳原子，或選擇性地取代的5-7個碳原子的亞環烷基；-Y1選自 其中n3是0-3的整數； 其中nf』是1-6的整數，優選2-4； 其中R1f=H、CH3和nf是1-6的整數；優選2-4。
4．權利要求3的硝酸鹽，其中含有通過二價連接橋共價鍵合到分子的-ONO2基團的化合物選自種類F2A化合物和種類F3的Montelukast。
5．權利要求1-4的硝酸鹽，含有所述化合物的一個或多個並構體。
6．權利要求1-5的硝酸鹽，其中所述化合物的鹽含有至少1個硝酸鹽離子摩爾/化合物摩爾。
7．權利要求1-6的硝酸鹽的藥物組合物。
8．權利要求1-7的硝酸鹽和藥物組合物用作藥物。
9．權利要求10的鹽和組合物用於製備用於治療骨疾病的藥物的應用。
10．一種製備權利要求1-6的硝酸鹽的方法，其中當被鹽化的物質可作為溶解於不含有羥基的有機溶劑的游離鹼或相應的鹽得到時，該鹽通過將物質以等於或高於10％w/v的濃度溶解在溶劑中，加入相應於化合物中存在的可鹽化的氨基的數量的濃硝酸，在加入過程中和加完後，冷卻至20℃-0℃的溫度，和通過過濾回收產物製備。
11．權利要求10的方法，其中當物質在上述溶劑中不很溶解時，或它作為不很溶解的鹽得到時，可使用與羥基化溶劑的相應混合物，在加完硝酸後，用非質子溶劑稀釋所得到的混合物以加速沉澱。
12．權利要求10-11的方法，其中當起始產物用鹽酸鹽化時，可以將硝酸銀直接加入化合物溶液製備硝酸鹽，在過濾氯化銀後，濃縮溶液和冷卻以回收硝酸鹽。
13．製備權利要求1-6的硝酸鹽的方法，其中當起始產物是鹽時，它可以通過用碳酸氫鈉或鉀或碳酸鈉或鉀飽和溶液，或用氫氧化鈉或鉀稀溶液處理以游離相應的鹼，用合適的有機溶劑提取鹼，隨後根據權利要求10或11製備硝酸鹽的方法。
全文摘要
本發明公開了在骨疾病中具有藥物活性的硝酸鹽。
文檔編號A61K31/405GK1310721SQ99809021
公開日2001年8月29日 申請日期1999年7月20日 優先權日1998年7月28日
發明者P·德爾索爾達託 申請人:尼科克斯公司