取代的胍衍生物的製備方法
2023-10-17 22:11:59 3
專利名稱：取代的胍衍生物的製備方法
技術領域：
本發明涉及通過滷代甲脒鹽與伯或仲胺反應製備取代的胍衍生物的方法。
取代的鈲化合物廣泛分布於自然界。此類物質的重要代表的例子為胺基酸如精氨酸或肌酸。此外，取代的胍化合物為已知的空間位阻鹼，作為殺生物劑和配合物配體。但是，多數此類化合物的工業實用性由於其製備成本高而受到極大的限制。
生物活性胍衍生物的例子之一是肌酸，它作為「細胞的能量載體」在食物和藥物領域中用作飲食補充。
肌酸的製備描述於，例如，EP-A-0754679及其中引用的其它文獻中，其最大產率僅為70％。鈲化合物的上述合成的缺點之一是在所有情況下使用純氨基氰的水溶液。然而，這些溶液成本很高並由於氨基氰的不穩定使其一般不能廣泛應用。
鈲鹽的另一種合成方法利用O-烷基異脲或O-烷基異硫脲。因此，在JP077364中肌氨酸鈉的溶液與O-甲基異脲甲基硫酸酯反應得到肌酸，產率為80％。所有這些合成中都需要使用烷基化試劑如硫酸二甲酯，且由於多烷基化的發生而造成選擇性通常是不合適的。
本發明的目的之一是提供沒有上述缺點的製備取代的鈲化合物的方法。
我們發現通過製備式Ⅰ的取代的胍衍生物的方法可達到此目的，
該方法包括式Ⅱ的滷代甲脒鹽與式Ⅲ的伯或仲胺反應，
其中Hal可以是Cl、F、Br和I，
其中取代基R1和R2彼此獨立地具有如下含義R1H，C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基；R2C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基，-(C1-C20亞烷基)-COOR3,-(C1-C20亞烷基)-CONR4R5,-(C1-C20亞烷基)-CN,-(C1-C20亞烷基)-SO2R6,-[(CH2)m-X-]p-[(CH2)n-Y-]q-[(CH2)o]r-Z；m,n,o 0至10；p,q,r 0至50000；XO,NH；YN-[(CH2)m-X-]p-[(CH2)n-Y-]q-[(CH2)o]r-ZZOH,NH2；R3H,C1-C20烷基,C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基，C6-C18芳基，Na,K,Li,Ca,Mg,N(R7)4；R4和R5彼此獨立地是H,C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基，C6-C18芳基；R6OR8,N(R9)2；R7H,C1-C20烷基；R8H,C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基，C6-C18芳基，Na,K,Li,Ca,Mg,N(R7)4；R9H,C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基，C6-C18芳基；因此，該新的方法特別滿足有限的商業條件，例如其起始物的成本低，易於工業實施，產率得以改善並且其產物的純度適宜。
一般來說，所有要求保護的式Ⅲ的胺都適於與式Ⅱ的滷代甲脒鹽反應。它們可以是脂族或環脂族伯或仲胺，以及氨基羧酸或氨基磺酸及其衍生物。在此新方法中，含附加的氨基或亞氨基的伯或仲胺，例如含氨基的低聚物和聚合物，也可用來進行反應。
對R1至R5及R7至R9可提及的烷基為支鏈或直鏈C1-C20烷基鏈，優選甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基或正二十烷基。
對R1至R5及R8和R9可提及的鏈烯基為支鏈或直鏈C2-C10鏈烯基鏈，優選乙烯基、丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、1-辛烯基或2-辛烯基。
對R2可提及的亞烷基為支鏈或直鏈C1-C20亞烷基鏈，優選亞甲基、亞乙基、正亞丙基、1-甲基亞乙基、正亞丁基、1-甲基亞丙基、2-甲基亞丙基、1,1-二甲基亞乙基、正亞戊基、1-甲基亞丁基、2-甲基亞丁基、3-甲基亞丁基、2,2-二甲基亞丙基、1-乙基亞丙基、正亞己基、1,1-二甲基亞丙基、1,2-二甲基亞丙基、1-甲基亞戊基、2-甲基亞戊基、3-甲基亞戊基、4-甲基亞戊基、1,1-二甲基亞丁基、1,2-二甲基亞丁基、1,3-二甲基亞丁基、2,2-二甲基亞丁基、2,3-二甲基亞丁基、3,3-二甲基亞丁基、1-乙基亞丁基、2-乙基亞丁基、1,1,2-三甲基亞丙基、1,2,2-三甲基亞丙基、1-乙基-1-甲基亞丙基、1-乙基-2-甲基亞丙基、正亞庚基、正亞辛基、正亞壬基、正亞癸基、正亞十一烷基、正亞十二烷基、正亞十三烷基、正亞十四烷基、正亞十五烷基、正亞十六烷基、正亞十七烷基、正亞十八烷基、正亞十九烷基或正亞二十烷基。
該1-20元的亞烷基可被下列基團取代C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基；巰基甲基、1-氨基丁基、1-羧基乙基；芳烷基、例如，苄基、對羥基苄基、吲哚基甲基。
對R1至R5及R8和R9可提及的環烷基為帶側鏈或或不帶側鏈的C3-C8環烷基基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、1-甲基環丙基、1-乙基環丙基、1-丙基環丙基、1-丁基環丙基、1-戊基環丙基、1-甲基-1-丁基環丙基、1,2-二甲基環丙基、1-甲基-2-乙基環丙基或環辛基。
該環烷基可被一個或多個，例如1至3個，下列基團取代例如，滷原子，如氟原子、氯原子或溴原子，氰基，硝基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，羥基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或其它基團，或者環中含1至3個雜原子，例如硫原子、氮原子，其自由的價鍵可被氫原子或C1-C4烷基飽和，或氧原子。
R6的適宜的和優選的烷氧基是含1至20個碳原子，優選含1至12個碳原子，特別優選含1至8個碳原子的那些。
可提及的例子為甲氧基 乙氧基異丙氧基 正丙氧基1-甲基丙氧基 正丁氧基正戊氧基 2-甲基丙氧基3-甲基丁氧基 1,1-二甲基丙氧基2,2-二甲基丙氧基 己氧基1-甲基-1-乙基丙氧基庚氧基辛氧基 2-乙基己氧基
R6的適宜的並優選的單或二取代的氨基是含有含1至20個，優選1至12個碳原子的烷基，例如，甲基、正丙基、正丁基、2-甲基丙基、1,1-二甲基丙基、己基、庚基、2-乙基己基、異丙基、1-甲基丙基、正戊基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-甲基-1-乙基丙基和辛基的那些。
R3和R8的適宜的四烷基銨離子基團是含有含1至20個，優選1至12個，特別優選1至6個碳原子的烷基，例如，甲基、正丙基、異丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基丙基、1-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基-1-乙基丙基、正丁基、3-甲基丁基、正戊基和己基的那些。
芳基指環系統中含6至18個碳原子的芳環或環系，例如苯基或萘基，其中每個都可被一個或多個取代基取代，取代基是如滷原子，如氟原子、氯原子或溴原子，氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，羥基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或其它基團。未取代或取代的苯基，甲氧基苯基及萘基是優選的。
優選使用的胺為所有可溶於水或與水混溶的溶劑中的伯或仲胺。在這些簡單的胺中優選的代表為，特別是，甲胺、乙胺、正丙胺、2-丙胺、丁胺、異丁胺、苯胺、苄胺和鄰氨基苯甲酸。其他優選使用的含氨基化合物為，特別是，牛磺酸和氨基羧酸如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、脯氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、亞氨基二乙酸和肌氨酸及其酯、醯胺和腈及其鹽。
非常特別優選的式Ⅲ化合物是肌氨酸，它可以是游離的酸和特別是其鈉或鉀鹽的5至60％(重量)，優選35至45％(重量)的水溶液。
在該新方法中還可使用可溶於水的、含氨基的低聚物和聚合物，例如亞烷基二胺、二亞烷基三胺等等至多亞烷基多胺或聚醚二胺。其中優選的代表為乙胺、丙二胺、丁二胺、六亞甲基二胺、二亞乙基二胺、三亞乙基四胺、四亞乙基五胺、五亞乙基六胺、六亞乙基七胺和支鏈或直鏈的多亞烷基多胺。
適宜的並優選的多亞烷基多胺為多亞乙基亞胺，例如，它們的分子量為200至1千萬，優選1000至3百萬。分子量為2000至1300000的聚亞乙基亞胺是特別優選使用的。
聚醚二胺通過例如聚亞烷基二醇與氨反應製備。該聚亞烷基二醇可含有2至50，優選2至40個氧化烯單元。其可能的例子為聚乙二醇類、聚丙二醇類、聚丁二醇類或乙二醇和丙二醇的嵌段共聚物、乙二醇和丁二醇的嵌段共聚物或者乙二醇、丙二醇和丁二醇的嵌段共聚物。除嵌段共聚物外，適於製備聚醚二胺的還有環氧乙烷和環氧丙烷的、含或不含環氧丁烷的無規共聚物。聚醚二胺還得自含2至75個四氫呋喃單元的聚四氫呋喃類。該聚四氫呋喃類同樣通過與氨反應轉化為相應的α,ω-聚醚二胺。聚乙二醇類或乙二醇和丙二醇的嵌段共聚物優選用於製備聚醚二胺。
其它適宜的含氨基的水溶性聚合物為聚乙烯基胺，它們可通過N-乙烯基甲醯胺的均和/或共聚作用並隨後進行聚合物的水解製得，以及含有乙烯基胺單元的聚合物。此類物質是已知的，參見EP-B-0071050和EP-B-0216387。優選的適宜的聚合物為N-乙烯基甲醯胺的水解均聚物，其水解度為1至100％，優選80至100％，以及N-乙烯基甲醯胺和甲酸乙烯基酯或乙酸乙烯基酯的部分或完全水解的共聚物。共聚物中此N-乙烯基甲醯胺單元優選80至100％水解。根據水解條件，單體如聚合物中的甲酸乙烯基酯或乙酸乙烯基酯單元可部分或完全水解為乙烯基醇單元。其它適宜製備N-乙烯基甲醯胺的水解共聚物的單體為單乙烯類不飽和羧酸如丙烯酸、甲基丙烯酸或馬來酸、N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯腈。
其它含氨基的水溶性聚合物為聚烯丙基胺。這些聚合物至少含有3個烯丙基胺單元並且分子量可達到1千萬。
用於合成取代的鈲化合物的滷代甲脒鹽為純形式的穩定的化合物。對於氯代甲脒鹽酸鹽尤其如此，它是優選使用的並可按照J.Am.Chem.Soc.114(1992),9386-9390描述的由純氨基氰通過與氯化氫反應製備，及在US2727922中描述的通過氰氨基化鈣與鹽酸反應製備，氰氨基化鈣是非常廉價的。
按照US2727922，可通過使用氰氨基化鈣代替成本高的氨基氰製備氯代甲脒氯化物，氰氨基化鈣是非常廉價的並貨源充足。氰氨基化鈣指，例如，碳化鈣與氮氣在800至1100℃反應產生的產物。一般來說，它們含5至98％(重量)，優選20至95％(重量)，特別優選30至90％(重量)的氰氨基化鈣。根據純度，工業來源的灰色至黑色氰氨基化鈣除含氰氨基化鈣，還含有雜質如碳、碳化鈣、CaO和痕量的金屬，一般含量小於1％。當然，也可使用純氰氨基化鈣。但是，使用工業氰氨基化鈣具有特別的優點，因為這樣更經濟。特別優選使用粒度分布為1至100μm，優選20至80μm的粉末形式。但是，也可能使用經制粒，擠出或其它方式壓制的物質。
該方法特別的優點是由鹽酸和氰氨基化鈣在水性合成中製備的氯代甲脒氯化物在除去形成的碳和不溶無機鹽後不用進一步純化就可進一步直接反應，得到相應的鈲鹽化合物。
如果氫溴酸或氫碘酸代替氫氯酸，得到相應的溴代或碘代甲脒鹽。
通過將氰氨基化鈣計量加入1至6，優選2至4當量的酸中進行反應。特別是，還可使用無機酸的混合物，例如氫氯酸/硫酸或氫氯酸/磷酸，其比例為20/1至5/1，特別是15/1至8/1。這些混合物具有將存在於反應混合物中的重金屬同時沉澱的優點。
使用配合劑如氨基多羧酸鹽，例如EDTA，或氨基多磷酸鹽，及氧化劑，例如過氧化氫，以除去臭的副產物，也是有利的。以這種方式改善了此產物的純度而不使產率有所降低。
通過在減壓下進行反應，優選在100至900毫巴，以除去揮發性副產物，特別是揮發性硫化合物，也可增加形成的滷代甲脒鹽的純度。
氰氨基化鈣一般以等份的形式在0.5至10小時內，特別是2至5小時內加入，以便可通過冷卻保持需要的反應溫度。常用的反應溫度為-10至100℃，特別是0至40℃。
反應完成後，形成的滷代甲脒鹽可在除去所得無機副產物如硫酸鈣、氯化鈣、磷酸鈣和碳後可直接與式Ⅲ的伯或仲胺反應而不進行進一步純化步驟，得到相應的鈲鹽。
滷代甲脒鹽與伯或仲胺的進一步反應可在水中或與水混溶溶劑中或其混合物中進行。該反應一般在胺的pK值範圍內進行，即在pH6至14，優選8至12的範圍內進行。
通過使用，特別是，鹼例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂或碳酸鈉維持pH。
反應溫度為0至100℃，優選10至80℃，特別優選20至70℃。
可以以任何順序加入反應物。優選的實施方式是將滷代甲脒鹽，特別是氯代甲脒氯化物滴加到伯或仲胺溶液中。
該加入可持續0.5至10小時，優選0.5至6小時，特別優選1至3小時。加畢，通常繼續攪拌0.5至10小時，優選1至3小時。
任何沉澱的無機副產物在20至100℃，特別是50至90℃下除去。
滷代甲脒鹽與伯或仲胺的摩爾比例為0.9至5.0，優選1.0至2.0。
通過例如使用相對於胺來說過量的低成本工業氯代甲脒氯化物可得到特別高的轉化率。但對於純氨基氰或純氯代甲脒氯化物這樣使用是不經濟的。
較純滷代甲脒鹽的製備和進一步反應而言，由於省略了純化步驟，該方法的突出優點是使用粗品滷代甲脒鹽使鈲鹽的產率提高了。此外，此新方法因步驟數量小而工業上簡化。
在新方法中分離的鈲鹽的純度可與由純起始物製備的物質純度媲美。這特別是歸於工業滷代甲脒鹽的高純度。
形成的取代的鈲化合物一般以本領域已知的方法分離。對於在反應中以結晶形式獲得的終產物來說，通過過濾、洗滌並適當時重結晶可進行分離。如果終產物不產生結晶，例如，可通過用有機溶劑在強鹼性pH下萃取，然後通過結晶或適當時蒸餾進行分離。
在下面的實施例中詳述了取代的鈲衍生物的製備方法。實施例1肌酸的製備階段1由氰氨基化鈣製備氯代甲脒氯化物將CaCN2含量為43％(重量)的氰氨基化鈣50g在2小時內在冰中冷卻下加入到300g 20％(重量)鹽酸水溶液和1g 85％(重量)磷酸的混合物中。將溫度保持在5至10℃。在加入氰氨基化鈣過程中，將501/小時的空氣通過此混合物。氰氨基化鈣加入後，將此懸浮液在5至10℃攪拌5小時並過濾。用共150ml水洗滌濾器上的殘餘物。合併的水洗滌液和母液含26.8g氯代甲脒氯化物(通過HPLC)，相當於收率為89％。階段2在3小時內在20至30℃，將階段1中得到的水溶液滴加到55.4g40％(重量)肌氨酸鈉水溶液和16g 50％硫酸的混合物中。用50％氫氧化鈉將此溶液的pH保持在10。加畢，室溫下將此混合物攪拌5小時，然後在60℃過濾，並在最高溫度為60℃下，減壓將此濾液濃縮至總重量的約50至60％。濾出冷卻後析出的沉澱，用3×20ml冷水洗滌並乾燥。得到純度大於99％的肌酸單水合物22.6g。
權利要求
1．製備式Ⅰ的取代的胍衍生物的方法，
該方法包括式Ⅱ的滷代甲脒鹽與式Ⅲ的伯或仲胺反應，
其中Hal可以是Cl、F、Br和I，
其中取代基R1和R2彼此獨立地具有如下含義R1H,C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基；R2C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基，-(C1-C20亞烷基)-COOR3,-(C1-C20亞烷基)-CONR4R5,-(C1-C20亞烷基)-CN,-(C1-C20亞烷基)-SO2R6,-[(CH2)m-X-]p-[(CH2)n-Y-]q-[(CH2)o]r-Z；m,n,o 0至10；p,q,r 0至50000；XO,NH；YN-[(CH2)m-X-]p-[(CH2)n-Y-]q-[(CH2)o]r-ZZOH,NH2；R3H,C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基，C6-C18芳基，Na,K,Li,Ca,Mg,N(R7)4；R4和R5彼此獨立地是H,C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基，C6-C18芳基；R6OR8,N(R9)2；R7H,C1-C20烷基；R8H,C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基，C6-C18芳基，Na,K,Li,Ca,Mg,N(R7)4；R9H,C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基，C6-C18芳基；
2．權利要求1所述的製備取代的胍衍生物的方法，其中由氰氨基化鈣製備的式Ⅱ的滷代甲脒鹽不用分離直接與式Ⅲ的胺反應。
3．權利要求1或2所述的製備取代的胍衍生物的方法，其中式Ⅲ的胺與氯代甲脒氯化物反應。
4．權利要求1至3任一項所述的製備取代的胍衍生物的方法，其中胺選自氨基羧酸，它們的酯、醯胺和腈，以及氨基磺酸及其酯或醯胺。
5．權利要求1至4任一項所述的製備取代的胍衍生物的方法，其中胺選自亞烷基二胺、二亞烷基三胺、三亞烷基四胺和多亞烷基多胺。
全文摘要
式Ⅰ的取代的胍衍生物,是通過Ⅱ的滷代甲脒鹽與式Ⅲ的伯或仲胺反應製備的,其中Hal可以是Cl、F、Br和I,其中取代基R
文檔編號C07C303/30GK1218037SQ98123749
公開日1999年6月2日 申請日期1998年11月4日 優先權日1997年11月4日
發明者T·格雷恩德爾, G·舍爾, R·施奈德爾, K·蒙丁格 申請人:Basf公司