維生素e油納米乳製劑與製備方法

2023-10-10 10:57:54 2

專利名稱：：維生素e油納米乳製劑與製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種強抗氧化劑，尤其涉及一種維生素E油納米乳製劑與製備方法。
背景技術：
：維生素E是僅由光合生物合成的一類脂溶性的強抗氧化劑。一般是從植物油(大豆、菜籽、棉籽、米糠、玉米、葵花籽、紅花籽等油)精煉過程中脫臭餾出物中提取。早在20世紀6070年代，研究者就通過放射性同位素標記技術研究a-生育酚的生物合成，到80年代已基本上闡明高等植物的a-生育酚生物合成途徑及其在葉綠體中的合成位點。光合生物通過一系列的酶促反應合成a-生育酚。目前市場出售的維生素E製劑的主要劑型有片齊U、軟膠囊、粉齊U、注射液這四種劑型。維生素E主要用於抗衰老、預防習慣性流產、先兆流產、絕經期症候群等。也可用於肌萎縮、肌營養不良、肝炎、肝硬化、冠心病的輔助治療。近年來隨著維生素E的研究進展，對其作用機理的探索不斷深入，臨床應用範圍日益擴大，對心血管疾患、消化系統疾病、眼科疾患、腫瘤、泌尿生殖系統疾病、呼吸系統疾病、皮膚病及抗衰老等均有一定療效。當藥物達到血液系統時，經典的藥物劑型(如片劑、軟膏、注射劑)不能調整藥物在體內的行為(分布和消除)。此時藥物根據其化學結構決定其理化特性從而影響其生物特性(組織和血漿蛋白親和性、膜受體親和力和對酶生物轉化的敏感性等)。現代生物藥劑學和藥代動力學研究已證明當給藥體系的粒子在小於200nm時，即納米藥物給藥系統，給藥體系的吸收和運轉基質將發生質的改變。納米藥物能夠改善藥物吸收、改變藥物體內過程，使藥物具有緩釋靶向性等特點，能夠提高藥物的療效，減少不良反應，而藥物生產將實現低成本、高效率、自動化和大規模。現已有維生素E片劑、膠丸、注射液、粉劑，但是針對脂溶性維生素而言，將維生素E製備成納米乳劑不但可以增加藥物穩定性，還可以提高藥物的生物利用度與療效和增加淋巴耙向性。
發明內容本發明的目的是針對現有技術的不足，提供一種維生素E油納米乳製劑與製備方法。本發明的目的是通過以下技術方案來實現的一種維生素E納米乳劑，該乳劑中含有下列含量的組分:維生素E0.150g/L，乳化劑2100g/L，輔助乳化劑180g/L，餘量為溶媒劑。進一步地，維生素E優選為0.530g/L，乳化劑優選為580g/L，輔助乳化劑優選為250g/L，餘量為溶媒劑。進一步地，所述乳化劑為吐溫-80、泊洛沙姆和聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種或幾種的混合；所述助乳化劑為正丁醇、丙二醇和甘油中的一種或幾種的混合；所述溶媒為水和乙醇中的一種或兩種的混合。進一步地，所述維生素E納米乳劑還含有添加劑，該添加劑選自抗氧化劑、抑菌劑及防腐劑中的一種或幾種；所述抗氧化劑選自茶多酚，植酸，亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉；所述抑菌劑選自對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯，對羥基苯甲酸丁酉旨、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸。進一步地，所述維生素E納米乳劑還含有pH調節劑，該pH值調節劑選自氫氧化鈉、氯化鉀、氯化鈉、磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、煙醯胺、苯甲醯胺。—種上述維生素E納米乳劑的製備方法，包括如下步驟(1)製備維生素E初乳劑將乳化劑和助乳化劑攪拌均勻，然後在攪拌過程中加入維生素E油，繼續攪拌形成乳白色初乳，再加入適量溶媒劑，攪拌，使完全溶解。(2)按需加入pH調節劑和各添加劑，用溶媒補充至全量，得到微乳白色至近於透明帶乳光的納米乳劑。(3)過濾將所得納米乳劑經0.22iim的濾膜過濾。本發明的有益效果是(1)本發明納米乳劑中90X的乳粒粒徑不超過200nm，較佳地不超過20nm，其平均粒徑大都達到0.02ym(20nm)，近於透明的乳劑。0.02Pm左右的乳滴屬於動力學穩定的乳劑，本維生素E納米乳劑能經受高壓滅菌(121°C，20分鐘)，滅菌後乳劑的含量無明顯變化。(2)藥物通過納米藥物給藥系統實現主動靶向給藥是納米給藥系統的主要應用之一。本維生素E納米乳劑的平均粒徑在20nm左右，納米級的乳粒進入體內後被細胞吞噬形成胞引吸收，是的藥物更易到達病灶細胞，更好的發揮療效，同時降低藥物對正常組織或細胞的毒副作用。(3)本發明的維生素E納米乳劑，其平均粒徑在20nm左右的乳粒有效的解決了製劑的物理穩定性和維生素E油的化學穩定性，降低了它們的毒副作用和不良反應，提高了藥物的治療效果。圖1為本發明維生素E納米乳劑實施例的電位測定結果圖；圖2為本發明維生素E納米乳劑實施例的粒徑測定結果圖。具體實施例方式本發明的維生素E納米乳齊U，其中乳劑中90%的乳粒粒徑不超過200nm;較佳地，不超過150nm;更佳地，不超過100nm。較佳地，該乳粒的平均粒徑不超過100nm，一般在1060nm範圍，大都為2030nm左右。本發明的維生素E納米乳劑，含有下列含量的組分維生素E0.015%，乳化劑0.210%，輔助乳化劑0.18%，該含量是以每100mL納米乳劑中所含各組分的克數為計，溶媒劑補齊至100%體積。本發明納米乳劑中更優選維生素E0.053%，乳化劑0.58%，輔助乳化劑0.25%。乳化劑是指分子結構上含有親水、親油的基團，在外力的作用下能將油、水兩相分散成乳劑。本發明優選為吐溫_80、泊洛沙姆、聚氧乙烯氫化蓖麻油、或其混合物。輔助乳化劑是指能協助乳化劑乳化油、水兩相，同時又能是粒徑變得更微小，整個乳化劑體系更穩定的物質。本發明優選正丁醇、丙二醇、甘油、或其混合物。本發明所述的溶媒系符合藥用規格的各種水，如注射用水、純水等，或乙醇，或水與乙醇的混合物，其在處方中還可作為乳劑的水相及稀釋劑。當然，根據需要，還可在維生素E納米乳劑中加入各種添加劑，如pH值調節劑氫氧化鈉、氯化鉀、氯化鈉、磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、煙醯胺、苯甲醯胺；如抗氧化劑選自茶多酚，植酸，亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉；如作為不滅菌的口服或外用製劑時需加入的抑菌劑對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯，對羥基苯甲酸丁酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸。本發明維生素E納米乳劑的製備方法，包括如下步驟a.維生素E初乳劑製備步驟將適量乳化劑和助乳化劑攪拌均勻，然後在較高速攪拌下加入適量維生素E油，繼續攪拌形成乳白色初乳，再加入適量溶媒，攪拌，使完全溶解。b.按需加入pH調節劑和各添加劑，調節初乳的pH在7.0左右，用溶媒補充至全量，得到微乳白色至近於透明帶乳光的納米級乳劑。c.過濾步驟將步驟b所得納米乳劑經0.22iim的濾膜過濾，以除去較大粒徑的雜質。當然，本發明製備方法也可採用任何現有用於製備納米乳劑的設備及工藝。以下實施例用於描述本發明，但不作為對本發明的限制。下列實施例中的各種組分原料均為常規市售產品。實施例11)準確稱取6.75g吐溫-80，2.25g甘油，恆溫攪拌器上將乳化劑和助乳化劑攪拌均勻；2)在較高速攪拌下加入lg維生素E油，繼續攪拌形成乳白色初乳，再加入適量純水，攪拌，使完全溶解；3)用0.lmol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至7.0;4)用純水補充至100mL，容量瓶定容。得到微乳白色至近於透明帶乳光的納米級乳劑；5)納米乳劑經0.22iim的濾膜過濾，濾液灌於合適的棕色瓶中，壓蓋封裝，即得。實施例21)準確稱取5.6g吐溫-80，1.4g甘油，恆溫攪拌器上將乳化劑和助乳化劑攪拌均勻；2)在較高速攪拌下加入lg維生素E油，繼續攪拌形成乳白色初乳，再加入適量純水，攪拌，使完全溶解；3)用0.lmol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至7.0;4)用純水補充至100mL，容量瓶定容。得到微乳白色至近於透明帶乳光的納米級乳劑；5)納米乳劑經0.22iim的濾膜過濾，濾液灌於合適的棕色瓶中，壓蓋封裝，即得。實施例31)準確稱取4g吐溫-80，2g甘油，恆溫攪拌器上將乳化劑和助乳化劑攪拌均勻；2)在較高速攪拌下加入lg維生素E油，繼續攪拌形成乳白色初乳，再加入適量純水，攪拌，使完全溶解；3)用0.lmol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至7.0;4)用純水補充至100mL，容量瓶定容。得到微乳白色至近於透明帶乳光的納米級乳劑；5)納米乳劑經0.22i！m的濾膜過濾，濾液灌於合適的棕色瓶中，壓蓋封裝，即得。實施例4按照實施例2的處方製備維生素E納米乳劑，測定電位和粒徑，結果見圖12。逐漸稀釋5、10、50、100、200倍並測量粒徑，結果表1，顯示納米乳劑稀釋後其粒徑變化不明顯，可見稀釋對納米乳的粒徑大小影響不大。動態光散射粒度儀(MalvernZetasizer-3000HS，英國)。表1:納米乳稀釋後的粒徑大小tableseeoriginaldocumentpage6實施例5按照實施例2的處方製備維生素E納米乳劑進行影響因素和穩定性考察，結果表明本品在高壓滅菌(120°C)，高溫(60°C，40°C)，常溫(30°C，25°C)條件下及光照(45001x士5001x)條件下各IO天的影響因素試驗。結果見表26。Agilent1100高效液相色譜儀(在線脫氣機、VWD紫外檢測器、柱溫箱)。表2:12(TC加熱對納米乳中VE含量的影響(n=3)tableseeoriginaldocumentpage7tableseeoriginaldocumentpage8表6:VE納米乳強光影響因素試驗5d10d批號vitamin0d/%content/%content/%tableseeoriginaldocumentpage8上述實施例用來解釋說明本發明，而不是對本發明進行限制，在本發明的精神和權利要求的保護範圍內，對本發明作出的任何修改和改變，都落入本發明的保護範圍。權利要求一種維生素E納米乳劑，其特徵在於，該乳劑中含有下列含量的組分維生素E0.1～50g/L，乳化劑2～100g/L，輔助乳化劑1～80g/L。餘量為溶媒劑。2.如權利要求1所述的納米乳劑，其特徵在於，維生素E優選為0.530g/L，乳化劑580g/L，輔助乳化劑:250g/L。餘量為溶媒劑。3.如權利要求1所述的納米乳劑，其特徵在於，所述乳化劑為吐溫-80、泊洛沙姆和聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種或幾種的混合。4.如權利要求1所述的納米乳劑，其特徵在於，所述助乳化劑為正丁醇、丙二醇和甘油中的一種或幾種的混合。5.如權利要求1所述的納米乳劑，其特徵在於，所述溶媒為水和乙醇中的一種或兩種的混合。6.如權利要求1所述的納米乳劑，其特徵在於，所述維生素E納米乳劑還含有添加劑，該添加劑選自抗氧化劑、抑菌劑及防腐劑中的一種或幾種。7.如權利要求6所述的納米乳劑，其特徵在於，所述抗氧化劑選自茶多酚，植酸，亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉。所述抑菌劑選自對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯，對羥基苯甲酸丁酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸。8.如權利要求1所述的納米乳劑，其特徵在於，所述維生素E納米乳劑還含有pH調節劑，該pH值調節劑選自氫氧化鈉、氯化鉀、氯化鈉、磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、煙醯胺、苯甲醯胺。9.一種權利要求1所述維生素E納米乳劑的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟(1)製備維生素E初乳劑將乳化劑和助乳化劑攪拌均勻，然後在攪拌過程中加入維生素E油，繼續攪拌形成乳白色初乳，再加入適量溶媒劑，攪拌，使完全溶解。(2)按需加入pH調節劑和各添加劑，用溶媒補充至全量，得到微乳白色至近於透明帶乳光的納米乳劑。(3)過濾將所得納米乳劑經0.22i！m的濾膜過濾。全文摘要本發明公開了一種維生素E油納米乳製劑與製備方法，維生素E納米乳製劑由維生素E、乳化劑、助乳化劑和溶媒劑組成；本發明的維生素E納米乳劑，其平均粒徑在20nm左右的乳粒有效的解決了製劑的物理穩定性和維生素E油的化學穩定性，降低了它們的毒副作用和不良反應，提高了藥物的治療效果。文檔編號A61K31/355GK101703468SQ20091015493公開日2010年5月12日申請日期2009年11月30日優先權日2009年11月30日發明者張萍,王成潤,胡建鴻,金一申請人:浙江大學