一種唑來膦酸的製備方法

2023-10-10 04:25:09 1

專利名稱：一種唑來膦酸的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種化合物的製備方法，尤其涉及唑來膦酸的製備方法。
背景技術：
唑來膦酸，化學名為[1-羥基-2-(l-咪唑基)乙叉]二磷酸單水化合物，英文名 zoledronic acid ； [1-Hydroxy- (lH-imidazol-l-yl)-phosphonoethyl]phosphonic acid monohydrate, CAS 號 118072-93-8。唑來膦酸是由瑞士諾華公司(Novartis)研發的含氮的雜環雙膦酸鹽，屬於第三代雙膦酸鹽類藥物，於2000年10月在加拿大首次上市，隨後又於2001年8月20日在美國上市，迄今為止，該藥已在歐盟、美國等80多個國家或地區獲得批准，商品名Zometa。該藥物用於治療惡性腫瘤引起的高鈣血症以及多發性骨髓瘤和實體瘤的骨轉移，其作用機制是通過抑制骨細胞的異常活動，減少骨基質生長因子的釋放或抑制癌細胞粘附於骨基質。該藥物具有用量小、療效強和耐受性良好的優點。關於唑來膦酸的合成，美國專利US4939130和專利W02005063717公開了唑來膦酸的合成方法，即以咪唑-ι-乙酸鹽酸鹽為起始原料和三氯化磷或三氯氧磷與亞磷酸或磷酸在大量氯苯存在下反應，後水解合成唑來膦酸，該方法採用了對人體和環境危害極大的氯苯作溶劑，而且存在著攪拌困難的問題；專利W003093282採用了離子化試劑作為溶劑，解決了攪拌困難的問題但存在產率較低的缺點；專利W02006134603採用脂肪烴或者環醚作溶劑，仍存在攪拌困難的問題；中國專利200510038871以咪唑為起始原料一步合成唑來膦酸，仍然存在攪拌困難和產率低的問題。

發明內容
本發明所要解決的技術問題提供一種唑來膦酸的製備方法，以咪唑-1-乙酸為起始原料一步合成，工藝簡單，產率高。本發明目的是通過如下技術方案實現的一種唑來膦酸的製備方法，由下述步驟組成加入惰性溶劑，再加入三氯化磷和三氯氧磷中的一種、咪唑-1-乙酸和亞磷酸，在溫度40 80°C的條件下反應2 6小時，加蒸餾水水解，冷卻，析晶，蒸餾水重結晶，其反應方程式為
權利要求
1.一種唑來膦酸的製備方法，其特徵在於，由下述步驟組成加入惰性溶劑，再加入三氯化磷和三氯氧磷中的一種、咪唑-1-乙酸和亞磷酸，在溫度 40 80°C的條件下反應2 6小時，加蒸餾水水解，冷卻，析晶，蒸餾水重結晶， 其反應方程式為
2.如權利要求1所述的一種唑來膦酸的製備方法，其特徵在於所述惰性溶劑為環丁碸，所述環丁碸與咪唑-1-乙酸的質量比為10 1 17 1。
3.如權利要求2所述的一種唑來膦酸的製備方法，其特徵在於所述惰性溶劑為環丁碸。
4.如權利要求1所述的一種唑來膦酸的製備方法，其特徵在於所述亞磷酸與咪唑-1-乙酸的摩爾比為2. 4 1 3. 8 1。
5.如權利要求1所述的一種唑來膦酸的製備方法，其特徵在於所述三氯化磷或三氯氧磷與咪唑-1-乙酸的摩爾比為3 1 5 1。
6.如權利要求1所述的一種唑來膦酸的製備方法，其特徵在於所述反應溫度為50 60°C，反應時間為3 4小時。
7.如權利要求1所述的一種唑來膦酸的製備方法，其特徵在於所述蒸餾水水解步驟中，水解溫度為70 100°C，蒸餾水與咪唑-1-乙酸的質量比10 1 15 1，水解時間為3 4小時。
8.如權利要求7所述的一種唑來膦酸的製備方法，其特徵在於蒸餾水水解溫度為 85 95 。
9.如權利要求1所述的一種唑來膦酸的製備方法，其特徵在於所述析晶步驟，採用異丙醇進行析晶。
10.如權利要求1所述的一種唑來膦酸的製備方法，其特徵在於所述蒸餾水重結晶步驟中，蒸餾水與唑來膦酸的質量比17 1 20 1。
全文摘要
本發明公開一種唑來膦酸的製備方法，由下述步驟組成加入惰性溶劑，再加入三氯化磷和三氯氧磷中的一種、咪唑-1-乙酸和亞磷酸，在溫度40~80℃的條件下反應2~6小時，加蒸餾水水解，冷卻，析晶，蒸餾水重結晶。本發明的唑來膦酸的製備方法解決了唑來膦酸的製備過程中攪拌困難和收率低的問題，具有操作簡單、安全性高、產品質量好，成本低等優勢，便於規模化生產。
文檔編號C07F9/6506GK102276650SQ201110169320
公開日2011年12月14日 申請日期2011年6月22日 優先權日2011年6月22日
發明者俞菊榮, 汪愛豐, 王延安 申請人:蘇州萊克施德藥業有限公司