用於治療癌症的含有dmxaa的組合的製作方法
2023-10-10 09:16:44 1
/>式(I)其中(a)R4和R5與它們連接的碳原子一起形成具有取代基-R3和基團-(B)-COOH的6元芳香環，其中B為直鏈的或支鏈的取代的或未取代的C1-C6烷基，其為飽和的或烯鍵式不飽和的，並且其中R1、R2和R3各自獨立地選自H、C1-C6烷基、滷素、CF3、CN、NO2、NH2、OH、OR、NHCOR、NHSO2R、SR、SO2R或NHR，其中每個R獨立地為任選被一個或多個選自羥基、氨基和甲氧基的取代基取代的C1-C6烷基；或(b)R4和R5中一個為H或苯基，且4和R5中另一個為H或為任選被取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基、C1-C6烷基、環烷基或芳烷基；R1為H或C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R2為基團-(B)-COOH，其中B為直鏈的或支鏈的取代的或未取代的C1-C6烷基，其為飽和的或烯鍵式不飽和的，或其可藥用鹽、酯或前藥，並相伴或順序給藥EGFR信號通路抑制劑。2.根據權利要求l的方法，其中式(I)化合物為式(II)化合物formulaseeoriginaldocumentpage2已-COOH式(II)其中R"R4、Rs和B如權利要求1部分(b)中的式(I)定義。3.根據權利要求l的方法，其中式(I)化合物為式(III)化合物:其中R,、112和113各自獨立地選自H、C廣C6烷基、滷素、CF3、CN、N02、NH2、OH、OR、NHCOR、NHS02R、SR、S02R或NHR,其中每個R獨立地為任選被一個或多個選自羥基、氨基和曱氧基的取代基取代的Q-C6烷基；其中B如權利要求1中的式(I)定義；其中在式(I)的每個碳環芳香環中，至多兩個次曱基(-CH二)可以被氮雜(-N^基團替代；並且其中R,、R2和R3中任意兩個還可一起表示基團-CH-CH-CH-CH-,從而該基團與它們連接的碳或氮原子一起形成稠合的6元芳香環。4.根據權利要求3的方法，其中式(III)化合物為式(IV)化合物o式(IV)其中R、R,、R2和R3如權利要求3中的式(m)定義。5.根據權利要求4的方法，其中式(IV)化合物為式(V)化合物:formulaseeoriginaldocumentpage4式(V)其中R、R,、R2和R3如權利要求4中的式(IV)定義。6.根據權利要求1的方法，其中式(I)化合物為DMXAA或其可藥用鹽、酉旨或前藥。7.根據權利要求1至6中任一項的方法，其中式(I)化合物或其可藥用鹽、酯或前藥和EGFR信號通路抑制劑為相伴給藥。8.根據權利要求1至6中任一項的方法，其中式(I)化合物或其可藥用鹽、酯或前藥和EGFR信號通路抑制劑為順序給藥。9.如在權利要求1至6中任一項所定義的式(I)、(11)、(in)、(IV)或(V)的化合物或其可藥用鹽、酯或前藥在用於與EGFR信號通路抑制劑同時、分開或順序給藥以調節腫瘤生長的用途。10.EGFR信號通路抑制劑在製備用於與如在權利要求1至6中任一項所定義的式(I)、(11)、(m)、(IV)或(V)的化合物或其可藥用鹽、酯或前藥同時、分開或順序給藥以調節腫瘤生長的藥物中的用途。11.如在權利要求i至6中任一項所定義的式(i)、(n)、(ni)、(iv)或(v)的化合物或其可藥用鹽、酯或前藥在製備用於與EGFR信號通路抑制劑同時、分開或順序給藥以調節肺瘤生長的藥物中的用途。12.藥物製劑，其包括如在權利要求1至6中任一項所定義的式(i)、(n)、(m)、(IV)或(V)的化合物或可藥用鹽、酯或前藥和EGFR信號通路抑制劑的組合。13.根據權利要求12的藥物製劑，其中所述製劑適於靜脈內或口服給藥。14.根據權利要求12或13的藥物製劑，其還包括可藥用載體。15.試劑盒，其包括在調節腫瘤生長中同時、分開或順序組合使用的如權利要求1至6中任一項所定義的式(I)、(n)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其可藥用鹽、酯或前藥和EGFR信號通路抑制劑。16.權利要求1至8中任一項的方法、權利要求9至11中任一項的用途、權利要求12至14中任一項的藥物製劑或權利要求15的試劑盒，其中所述EGFR信號通路抑制劑為單克隆抗體。17.權利要求16的方法、用途、藥物製劑或試劑盒，其中所述EGFR信號通路抑制劑為Erbitux(西妥昔單抗)。18.權利要求1至8中任一項的方法、權利要求9至11中任一項的用途、權利要求12至14中任一項的藥物製劑或權利要求15的試劑盒，其中所述EGFR信號通路抑制劑為酪氨酸激酶抑制劑。19.權利要求18的方法、用途、藥物製劑或試劑盒，其中所述EGFR信號通路抑制劑為Tarceva(埃羅替尼)或Iressa(吉非替尼)。20.權利要求1至8中任一項的方法、權利要求9至11中任一項的用途、權利要求12至14中任一項的藥物製劑或權利要求15的試劑盒，其中如權利要求i至6中任一項所定義的式(i)、(n)、(m)、(iv)或(v)的化合物為DMXAA或其可藥用鹽、酯或前藥。全文摘要本發明涉及呫噸酮乙酸類如5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)和EGFR信號通路抑制劑的組合。更特別地，本發明涉及此類組合在治療癌症中的用途以及包含此組合的藥物組合物。文檔編號A61P35/00GK101296695SQ200680040386公開日2008年10月29日申請日期2006年8月25日優先權日2005年8月26日發明者勞埃德·凱蘭,蓋爾·羅林森-布扎,科林·格林申請人:安蒂索馬公司