一種藥物微丸製劑及其製備方法

2023-10-05 05:09:19

專利名稱：：一種藥物微丸製劑及其製備方法
技術領域：
：本發明屬於藥物製劑領域，具體地說是一種涉及微丸製劑丸芯的藥物微丸製劑及其製備方法。
背景技術：
：藥用微丸是現代製劑中的一個品種，根據不同的治療目的，微丸可製成控釋/緩釋型、腸溶或胃溶劑等。目前微丸的製備方法主要有層積式制丸法、滾動成丸法、擠出滾圓法和離心流化造丸法等。其中層積式制丸法系以空白丸芯為載體，根據藥物的溶解度、劑量和穩定性等性質，將藥物以溶液、混懸液或粉末形式沉積在空白丸芯表面，製備成載藥微丸。工藝技術分有兩種一種是藥物從溶液、混懸液中連續層積在丸芯上的液相層積法，另一種是乾燥粉末層積在丸芯上的粉末層積法。而微丸丸芯作為藥物的載體，是製備生產微丸必需的起模母粒，其中空白丸芯多以澱粉或微晶纖維素等為原料，採用擠出滾圓法製備，其操作工藝需要非常精確，且質量不穩定，為了保證載藥後空白丸芯的丸重和載藥量差異小，空白丸芯的要求也相應提高。要求表面圓整，粒徑均勻，堅實沉重且脆碎度低，溶解性或潤溼性好，只有高質量的丸芯才能制出符合要求的藥用微丸。目前藥用微丸(蔗糖型)主要採用蔗糖作為原料，與黏合劑混合後在造粒機中製成近圓形顆粒狀，然後將其乾燥、過篩即成微丸丸芯，其中主料包括由蔗糖細粉和藥用澱粉混合而成或單獨選用澱粉或微晶纖維素，它具有製作工藝簡單，原料來源廣，使用方便、可靠，質量較理想的優點。公開號是CN101342145A的中國專利申請，公開了一種"藥用微丸丸芯及製備方法"的技術，該微丸丸芯成分包括主料、黏合劑和純化水，採用藥用澱粉作主料，黏合劑是蔗糖糖槳，雖然解決了現有技術中用蔗糖細粉混合成主料帶來的顆粒質地比較脆、容易破碎的問題，但是其製作工藝比較複雜，單個微丸丸重易存在差異，微丸含量均勻度不易控制，影響了藥物的穩定性。
發明內容本發明為了克服上述技術中的缺陷，提出一種採用粒徑均勻、堅實、沉重、脆碎度低、溶解性或潤溼性好的微丸丸芯製備的載藥微丸，丸重差異和含量均勻度均較好，且無毒副作用的藥物微丸製劑，及其該製劑的製備方法。本發明目的是由以下技術方案實現的一種藥物微丸製劑，採用農作物中的小米作為空白丸芯，將藥物以層積的形式沉積在空白丸芯表面的載藥微丸製劑。藥物製劑中微丸的直徑小於2.5mm，其具有許多其他製劑不可取代的優點從藥效學講，微丸在胃腸道內分布均勻，局部刺激性小，不受胃排空因素影響，吸收速度規則、均勻，個體間的生物利用度差異小，重現性較好；從製劑工藝上看，微丸流動性能好，不易破碎，球粒大小均勻，容易包衣製成緩控釋或定位製劑，重複性好。本發明採用小米代替目前藥物製劑中製備的空白丸芯，釆用層積製備技術將藥物載於小米，製成載藥微丸。小米的粒徑為16目20目。在前期研究中發明人將北方小米分別過16目和20目篩，選取粒徑在16目與20目之間的米粒製備微丸，測定了三批所篩選的米粒的重量差異，結果如下表1米粒重量差異的考察序號平均重量(mg)重量差異％超出±15%12.19.03no加22.16.66nous32.110.04non6上述結果表明，採用本發明的方法篩選得到的米粒的重量差異均小於15%，5未有米粒超過重量差異限度，說明所選用的米粒重量差異較小，可考察來代替空白丸芯製備微丸。一種藥物微丸製劑的製備方法，採用農作物中的小米作為空白丸芯，將藥物以層積的形式沉積在空白丸芯表面，製備成載藥微丸製劑。優選藥物是水溶性藥物或脂溶性藥物。更優選的藥物是馬來酸氯苯那敏或苦參素或聯苯雙脂或硝苯地平。根據藥物的溶解度、劑量和穩定性等性質，將藥物以溶液、混懸液的液相層積或粉末層積形式沉積在小米上。採用液相層積形式的浸漬法，對作為空白丸芯的小米進行載藥，將藥物溶於重量百分比濃度為0.5%5%的聚乙烯吡咯垸酮水溶液，或重量百分比濃度為0.5%2%的羥丙基甲基纖維素水溶液，配成藥物濃度為0.550mg/ml的溶液，藥物與小米的重量比為1:15(X)，加入1620目的小米浸漬5min30min，取出，烘乾即得。優選地將浸漬法中的藥物配成濃度為2.525mg/ml的溶液。採用液相層積形式的流化床法對作為空白丸芯的小米進行載藥，按照藥物濃度為1020%，黏合劑濃度為25%的重量百分比，與水混合攪拌，形成均勻的含藥混懸液，將1620目的小米空白丸芯置流化床中，將含藥混懸液以底噴的形式，使液相層積於空白丸芯表面，藥丸溫度控制在4560°C，噴液速率為0.508mLmin—'，鼓風頻率為3045Hz噴液結束後，繼續流化25min即得載藥微丸。優選的粘合劑為羥丙甲基纖維素和聚乙烯吡咯垸酮。採用粉末層積形式中的離心層積法，將藥物與微晶纖維素或乳糖或兩者不同比例的混合物以1:99:1混合成細粉後，以1620目小米作為空白丸芯，將小米置於離心造粒機的主機旋轉盤上，開啟旋轉盤，噴入23%的羥丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮黏合劑，啟動供粉裝置，開始層積制丸，混合物細粉加完後，停止噴漿；主機繼續轉動13min，打開出料口，取出成品微丸，456(TC烘乾，篩分。本發明採用浸漬法、流化床法和離心層積法將小米製備載藥微丸。同時考察了浸漬法中浸漬時間、藥物濃度、浸漬溶劑對藥物(馬來酸氯苯那敏、苦參素)的微丸製備的影響，結果如下所示表2不同浸漬時間對馬來酸氯苯那敏微丸含量均勻度的考察tableseeoriginaldocumentpage7表3不同浸漬時間對苦參素微丸含量均勻度的考察tableseeoriginaldocumentpage7上述結果表明，不同浸漬時間內藥物的載藥微丸的含量均勻度良好，並且隨著浸漬時間的延長，米粒載藥量逐漸增加，20min時米粒的載藥量基本達到飽和，且載藥量與浸漬時間不呈線性關係，所以載藥微丸的最大浸漬時間為20min，超過該時間點，米粒的載藥量不再發生明顯提高(其中RSD表示相同浸漬時間6份微丸苦參素含量的相對標準偏差)。表4不同藥物濃度對馬來酸氯苯那敏微丸含量均勻度的考察藥物濃度馬來酸氯苯那敏含量(mg/g)平詢RSD%(mg/ml)123456T巧2.53.10103.58013.34243.33093.32993.33773.33704.54%54.32604.29934.30054.29564.31104.31094.30720.26%2520.528420.404720.680720.557320.464320.601220.53940.48%表5不同藥物濃度對苦參素微丸含量均勻度的考察藥物濃度(mg/ml)■苦參素含量(mg/g)avsragsRSD%1234562.51.3641.4641.4091.4431.3981.3871.4112.615.02.9423.0133.0982.8972.9073.1022.9933.0810.04.2074.2754.1484.2294.2904,2134.2271.21上述結果表明，不同藥物濃度浸漬製備的微丸在同一濃度梯度內含量均勻度良好，並且隨浸泡藥物濃度的升高，微丸含藥量提高，但微丸含藥量與浸泡藥量間不呈線性相關。表6不同浸漬溶劑對馬來酸氯苯那敏含量均勻度的考察溶劑馬來酸氯苯那敏含量(rag/g)平均RSD%1234563%PVP4.32604.29934.30054.29564.31104.31094.30720.26%WHPMC3.88203.91733.90673.89643.88763.89573.89760.33%水4.31804.30184.22424.12014.43354.40恥4.30122.72%表7不同浸漬溶劑對苦參素含量均勻度的考察溶劑苦參素含量(mg/g)平均RSD%1234563%PVP2.9423.0133.0982.8972.9073.1022.9933.08擺PMC3.9212.0963.8092.9542.8882.9112.9301.20水2.6182.6952.7042.7102.7002.6552.6911.35上述結果表明，不同浸漬溶劑製備得到的微丸含量均勻度略有不同，但同種浸漬溶劑製備的微丸含量均勻度均較好，也可使用不同粘度的聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素作為浸漬溶劑來製備微丸。本發明的優點在於，採用天然並可以食用的小米作為微丸丸芯，將藥物載於8小米，載藥微丸丸重差異和含量均勻度均較好，與現有工藝相比，沒有毒副作用並且降低了生產成本。具體實施例方式實施例1取16目的小米6g,稱取100mg的馬來酸氯苯那敏溶於20ml的3%聚乙烯吡咯烷酮水溶液中，加入小米，浸漬10min後，取出，烘乾，即得。測定所製備的微丸含馬來酸氯苯那敏的含量為2.993mg/g，相對標準差RSD為3.08%。實施例2取20目的小米5g，稱取100mg的苦參素溶於10ml的2%羥丙基甲基纖維素水溶液中，加入小米，浸漬30min後，取出，烘乾，即得。測定所製備的微丸含苦參素含量為4.112mg/g,相對標準差RSD為2.56%。實施例3聯苯雙脂200g，羥丙基甲基纖維素50g，20目小米空白丸芯1000g，水lOOOml。製備工藝將50g羥丙基甲基纖維素在攪拌狀態下用1000ml水溶解，稱取聯苯雙脂加入其中，持續攪拌，形成均勻的含藥混懸液。將20目的小米空白丸芯置流化床中，置於流化床中，將含藥混懸液以底噴的形式液相層積於空白丸芯表面。噴液結束後，繼續流化5min，即得載藥微丸，載藥量為15.1%。工藝參數藥丸溫度45"C，噴液速率為0.5mLmin—、鼓風頻率為30H。實施例4採用離心層積法製備硝苯地平微丸。以200g的20目小米作為空白丸芯置於離心造粒機的主機旋轉盤上，開啟旋轉盤，噴入黏合劑(3%羥丙基甲基纖維素)，啟動供粉裝置，開始層積制丸，待100g含90%硝苯地平和10%微晶纖維素混合物細粉加完後，停止噴漿，主機繼續轉動2min，打開出料口，取出成品微丸，5(TC烘乾，篩分。所得含藥微丸15目左右，載藥量為28.2%。設備參數範圍空氣壓縮機壓力0.8Mpa以上，主機轉速150rmin—、噴氣壓力0.5Mpa，噴氣流量10Lmin—、鼓風流量約20X20Lmin—、鼓風溫度為室溫，噴漿泵轉速15rmin—1，供粉速度15rmin—、10權利要求1、一種藥物微丸製劑，其特徵在於採用農作物中的小米作為空白丸芯，將藥物以層積的形式沉積在空白丸芯表面的載藥微丸製劑。2、根據權利要求1所述的一種藥物微丸製劑，其特徵在於小米的粒徑為16目20目。3、一種藥物微丸製劑的製備方法，其特徵在於採用農作物中的小米作為空白丸芯，將藥物以層積的形式沉積在空白丸芯表面，製備成載藥微丸製劑。4、根據權利要求3所述的一種藥物微丸製劑的製備方法，其特徵在於藥物是水溶性藥物或脂溶性藥物。5、根據權利要求4所述的藥物微丸製劑的製備方法，其特徵在於藥物是馬來酸氯苯那敏或苦參素或聯苯雙脂或硝苯地平。6、根據權利要求3所述的藥物微丸製劑的製備方法，其特徵在於採用液相層積形式的浸漬法，對作為空白丸芯的小米進行載藥，將藥物溶於重量百分比濃度為0.5%5%的聚乙烯吡咯垸酮水溶液，或重量百分比濃度為0.5%2%的羥丙基甲基纖維素水溶液，配成藥物濃度為0.550mg/ml的溶液，藥物與小米的重量比為1:1500'加入1620目的小米浸漬5min30min，取出，烘乾即得。7、根據權利要求6所述的藥物微丸製劑的製備方法，其特徵在於浸漬法中的藥物濃度為2.525mg/ml的溶液。8、根據糹又利要求3所述的一種藥物微丸製劑，其特徵在於採用液相層積形式的流化床法對作為空白丸芯的小米進行載藥，按照藥物濃度為1020%，黏合劑濃度為25%的重量百分比，與水混合攪拌，形成均勻的含藥混懸液，將1620目的小米空白丸芯置流化床中，將含藥混懸液以底噴的形式，使液相層積於空白丸芯表面，.藥丸溫度控制在4560°C，噴液速率為0.508mLmin—、鼓風頻率為3045Hz噴液結束後，繼續流化25min即得載藥微丸。9、根據權利要求8所述的一種藥物微丸製劑，其特徵在於粘合劑為羥丙甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。10、根據權利要求3所述的一種藥物微丸製劑，其特徵在於採用粉末層積形式中的離心層積法，將藥物與微晶纖維素或乳糖或兩者不同比例的混合物以1:99:1混合成細粉後，以1620目小米作為空白丸芯，將小米置於離心造粒機的主機旋轉盤上，開啟旋轉盤，噴入23%的羥丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮黏合劑，啟動供粉裝置，開始層積制丸，混合物細粉加完後，停止噴漿；主機繼續轉動13min，打開出料口，取出成品微丸，456(TC烘乾，篩分。全文摘要一種藥物微丸製劑及其製備方法，採用農作物中的小米作為空白丸芯，將藥物以層積的形式沉積在空白丸芯表面，製備成載藥微丸製劑。由於採用天然並可以食用的小米作為微丸丸芯，將藥物載於小米上，載藥微丸丸重差異和含量均勻度均較好，與現有工藝相比，沒有毒副作用並且降低了生產成本。文檔編號A61K9/16GK101485631SQ20091001447公開日2009年7月22日申請日期2009年2月27日優先權日2009年2月27日發明者吳正紅,基張,芳王,王柏剛,陸珺珺,陶慶璇,高義才申請人:中國藥科大學藥學院;青島黃海製藥有限責任公司