包含活性成分的膠囊的製作方法

2023-10-04 22:43:49 3

專利名稱：包含活性成分的膠囊的製作方法
包含活性成分的膠囊本發明涉及一種具有核/殼結構的膠囊，其包含含有至少一種微水溶性或水不溶性有機活性成分的核，涉及一種製備該類具有核/殼結構的膠囊的方法、具有核/殼結構的膠囊的用途以及包含具有核/殼結構的膠囊的製劑。因各種原因進行活性成分的包封。例如，通過包封可以提高對光、氧氣或水分敏感的那些活性成分的儲存穩定性。在藥物活性成分的情況下，活性成分釋放可能通過包封而以目標方式影響。或者可以在包封之後以可傾注粉末處理液體物質。在包封人類皮膚的陽光保護領域用有機UV濾光劑的情況下，通過包封確保降低或甚至防止人類皮膚和該有機UV濾光劑之間的接觸。用金屬氧化物層包封有機活性成分或將有機活性成分吸附在多孔金屬氧化物中是已知的。
WO 2005/009604A1描述了具有高活性成分含量的微膠囊，其中包含活性成分的核被殼包圍，其中該殼包含無機聚合物。WO 2007/093252A1描述了包含至少一種氨基取代羥基二苯甲酮的UV濾光劑膠囊。WO 2009/012871A2描述了包含聚合物塗層、至少一種微溶性有機UV濾光劑和作為該微溶性有機UV濾光劑的溶劑的軟化劑(emollient)的UV濾光劑膠囊。儘管開頭所述的現有技術，仍然需要對於該殼的非故意破壞顯示出改進的穩定性或者具有更緻密、更少孔的殼以防止活性成分逸出的膠囊。此外，可以用於化妝品領域中的膠囊應儘可能不釋放皮膚刺激性成分如表面活性劑。最後，該生產膠囊的方法應儘可能寬範圍有用且易於進行。該生產膠囊的方法應既對熱應力穩定且還對機械應力穩定。因此，本發明的目的是提供一種具有改進穩定性的含活性成分的膠囊或者提供一種具有降低的皮膚刺激潛力的含活性成分的膠囊並且能夠通過簡單且穩健的方法生產該新型含活性成分的膠囊。該目的由具有核/殼結構的膠囊實現，該膠囊包含含有至少一種微水溶性或水不溶性有機活性成分的核和直接包圍該核的殼，其中該殼包含金屬氧化物或半金屬氧化物的納米顆粒且這些納米顆粒通過至少一種另外的金屬氧化物或半金屬氧化物結合在一起，其中結合該納米顆粒的所述另外的金屬氧化物或半金屬氧化物已經通過水不溶性或微水溶性溶膠-凝膠前體的水解和隨後縮聚形成。本發明的膠囊優選包含基於該膠囊的總重量小於O. I重量％，特別優選小於O. 001重量％，非常特別優選小於O. 00001重量％的低分子量有機表面活性劑，尤其是不含低分子量有機表面活性劑。不含表面活性劑是指該膠囊不含可檢測量的低分子量有機表面活性劑且在該膠囊的生產中不使用低分子量有機表面活性劑。本發明的膠囊優選也不包含高分子量保護性膠體，如明膠、改性澱粉或果膠。該核相對於該膠囊總質量的質量分數通常大於50重量％,優選50-99重量％,特別優選60-90重量％。百分數涉及對大量膠囊測定的統計平均值。本發明具有核/殼結構的膠囊在每種情況下在內部包含含有至少一種微水溶性或水不溶性有機活性成分的核。該核可以在20° C下為液體或固體。若該核在20° C下為固體，則該固體可以是結晶的、部分結晶的或無定形的。若該核在20° C下為液體，則該液體可以是均相或懸浮液。優選本發明膠囊的核在20° C下為液體。本發明膠囊內部中的核由基於該核的質量優選為大於50重量％，特別優選大於60重量％，非常特別優選大於80重量％，尤其是大於90重量％的至少一種微水溶性或水不溶性有機活性成分構成。在活性成分在該生產方法過程中在包封步驟之前以液體存在的情況下，由於它例如因引入熱而熔融或者在20° C下已經呈液體，該核優選僅由該微水溶性或水不溶性活性成分構成。考慮到其組成，該核優選具有疏水性能，即該核僅為微水溶性的或水不溶性的。本發明的膠囊通常具有小於1000 μ m的平均粒度(d50值)，優選平均粒度為O. 05-100 μ m,特別優選粒度為O. 5-20 μ m,尤其是1-10 μ m。d50值定義為50重量％顆粒具有的直徑小於對應於d50值的值且50重量％的 顆粒具有的直徑大於對應於d50值的值。d50值可以由粒度分布曲線讀取，該粒度分布曲線例如可以藉助光散射根據ISO 13320-1產生(例如來自Microtrac的MicrotracS3500Bluewave)。優選本發明膠囊具有O. 5-20 μ m，尤其是1-10 μ m的粒度。本發明膠囊的殼通常具有l-2000nm，優選l_200nm的平均殼厚度。殼的平均厚度與膠囊的平均直徑之比優選為1:50-1:500，特別優選1:100-1:200。膠囊的平均粒度和殼的厚度可以藉助TEM(透射電子顯微法)測定。平均粒度可以使用光散射方法(靜態和動態光散射)測定。本發明膠囊中核的形狀是任意的且例如可以是不規則的或球形的，優選球形的。合適的微水溶性或水不溶性有機活性成分是例如用於食品和動物營養領域、用於藥物和化妝品應用、用於作物保護領域中或用於塑料添加劑領域中的有機化合物。然而，該微水溶性或水不溶性有機活性成分還可以為炸藥、蠟或昆蟲驅避劑。本發明的膠囊有利地可以用於其中該活性成分應暫時或永久與周圍區域分離的所有應用中。該有機活性成分是通常包含碳和氫二者的化合物。微水溶性有機活性成分通常為在20° C下在水中的溶解度小於10g/l，優選小於Ig/ι，特別優選小於O. lg/Ι的化合物。用於食品和動物營養領域中的活性成分尤其為親油性維生素，如生育酚，維生素A及其衍生物，維生素D及其衍生物，維生素K及其衍生物，維生素F及其衍生物，或飽和和不飽和脂肪酸，以及其衍生物和化合物，天然和合成調味劑，芳香物質和香料以及親油性染料，如類視黃醇、類黃酮或類胡蘿蔔素。用於藥物領域中的活性成分尤其是麻醉藥和鎮定藥，抗膽鹼能藥，抗抑鬱藥，精神興奮藥和精神安定藥，抗癲癇藥，抗黴菌藥，消炎藥，支氣管擴張藥，心血管藥，細胞抑制藥，充血藥(hyperemics),抗血脂藥,解疫藥,睪酮衍生物，止痛藥或病毒抑制藥。用於化妝品領域中的活性成分例如為芳香油、有機UV濾光劑、染料、有機顏料或護理物質如泛醇。可以在本發明膠囊中用作活性成分的優選染料是被批准用於營養或化妝品領域的天然或合成染料，例如如WO 2005/009604A1第9頁第18-30行所述。
用於作物保護領域的活性成分是親油性農業化學品，如殺蟲劑、殺真菌劑、除害齊U、殺線蟲劑、滅鼠劑、殺軟體動物劑、生長調節劑和除草劑。術語農藥(或農業化學活性成分)是指至少一種選自殺真菌劑、殺蟲劑、殺線蟲齊U、除草劑、滅鼠劑、安全劑和/或生長調節劑的活性成分。優選的農藥是殺真菌劑、殺蟲齊U、滅鼠劑和除草劑。也可以使用兩種或更多種上述類別農藥的混合物。本領域熟練技術人員熟知該類農藥，它們例如可以在the Pesticide Manual,第14版(2006), The BritishCrop Protection Council, London 中找至丨J。用於塑料添加劑領域中的活性成分例如為光穩定劑，如UV穩定劑，阻燃劑或抗氧化劑。
優選在本發明膠囊的核中將有機UV濾光劑用作微水溶性或水不溶性有機活性成分。該類有機UV濾光劑的實例是下列被批准用於化妝品應用的市售UV濾光劑(根據INCI命名法)PABA，胡莫柳酯(HMS)，二苯甲酮-3 (BENZ-3)，丁基甲氧基二苯甲醯基甲烷(BMDBM)，奧克立林(OC)，聚丙烯醯胺基甲基亞苄基樟腦，甲氧基肉桂酸乙基己基酯(EMC，0MC)，對甲氧基肉桂酸異戊酯(MC)，乙基己基三嗪酮(0T，ET)，甲酚曲唑三矽氧烷，二-乙基己基丁醯胺基三嗪酮(DBT)，4-甲基亞苄基樟腦(MBC)，3-亞苄基樟腦(BC)，水楊酸乙基己基酯(OS，ES)，乙基己基二甲基PABA(0D-PABA，ED-PABA)，二苯甲酮-4 (BENZ-4)，亞甲基二-苯並三唑基四甲基丁基苯酚(雙辛基三唑，Β0Τ)，二-乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪(AT)，聚矽氧烷15或二乙氨基羥苯甲醯基苯甲酸己酯以及這些UV濾光劑的混合物。其他UV濾光劑同樣可以使用2,4, 6-H (聯苯基)-1，3，5-三嗪(TBT)，1，I』 _(1，4_哌嗪亞基)二 [1-[2_[4-( 二乙基氨基)-2-羥基苯甲醯基]苯基]]甲酮(CAS號919803-06-8)，1，I- 二(羧基-(2』，2』 - 二甲基丙基))-4，4- 二苯基丁二烯，部花青衍生物或亞苄基丙二酸酯UVB濾光劑，還有這些UV濾光劑相互之間的混合物或者與已經由主管當局批准的UV濾光劑的混合物。特別優選奧克立林、甲氧基肉桂酸乙基己基酯、乙基己基三嗪酮、二乙氨基羥苯甲醯基苯甲酸己酯、亞甲基二苯並三唑基四甲基丁基苯酚或二-乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪，以及這些UV濾光劑的混合物。該微水溶性或水不溶性有機活性成分原則上可以在20° C下為液體或固體，其中固體本身也可以以溶解形式或作為懸浮液存在於合適的親油性溶劑如油中。用於本發明膠囊中的微水溶性或水不溶性有機活性成分優選在20° C下為液體。除了微水溶性和水不溶性活性成分外，本發明的膠囊的核還可以包含常用於相應應用領域中的疏水性助劑如油或溶劑。在化妝品活性成分如優選的UV濾光劑的情況下，該微水溶性或水不溶性有機活性成分可以溶於或懸浮於化妝品中所用常見油組分中。化妝品中的常規油組分例如為石蠟油、硬脂酸甘油酯、肉豆蘧酸異丙酯、己二酸二異丙酯、2-乙基己酸十六十八烷基酯、氫化聚異丁烯、凡士林、辛酸/癸酸甘油三酯、微晶蠟、羊毛脂和硬脂酸。然而，該列舉是示例性的且非窮舉。特別優選可溶於或可懸浮於用於構造本發明膠囊的殼的水不溶性或微水溶性溶膠-凝膠前體中的那些微水溶性或水不溶性有機活性成分。本發明膠囊的直接包圍核的殼包含金屬氧化物或半金屬氧化物的納米顆粒，其中這些納米顆粒通過至少一種其他的金屬氧化物或半金屬氧化物結合在一起，其中結合該納米顆粒的所述其他的金屬氧化物或半金屬氧化物已經通過水不溶性或微水溶性溶膠-凝膠前體的水解和隨後縮聚形成。根據本發明，金屬氧化物或半金屬氧化物的納米顆粒通常具有3_500nm，優選5-300nm,特別優選5_150nm,非常特別優選IO-IOOnm的平均粒度。納米顆粒的粒度可以通過已知方法，例如藉助TEM(透射電子顯微法)或使用光散射方法(靜態和動態光散射)測定。本發明所用金屬氧化物或半金屬氧化物的納米顆粒優選大致呈球形。對納米顆粒合適的金屬氧化物或半金屬氧化物尤其是在水中微溶的那些氧化物。根據本發明合適的優選金屬氧化物或半金屬氧化物的實例是Ti02、ZrO2, HfO2, Fe203> ZnO,Al2O3和Si02。特別優選二氧化矽(SiO2),尤其是呈矽膠形式的二氧化矽。
本發明所用金屬氧化物或半金屬氧化物的納米顆粒優選具有帶電錶面，特別優選帶負電錶面，並且因此對聚集穩定。特別優選在大於8的pH下，尤其是9-10的pH下對聚集穩定的那些納米顆粒。本發明所用金屬氧化物或半金屬氧化物的納米顆粒特別優選為矽膠，尤其是膠態矽膠的納米顆粒，其中顆粒大致呈球形、無孔且可分散於水中。這些顆粒尤其具有緻密核和用矽烷醇基團(Si-OH)覆蓋的表面。為了防止聚集，矽膠表面上的一些矽烷醇基團通過與鹼反應脫質子，即陰離子改性，或者通過與Al3+離子反應而陽離子改性。根據本發明，優選使用陰離子改性的矽膠納米顆粒。二氧化矽(矽膠)的納米顆粒例如可以由Grace以名稱LUDOX以水分散體形式得至IJ。這些矽膠納米顆粒的表面如上所述具有負電荷或正電荷以防止納米顆粒相互聚集。根據本發明，已經證明那些表面帶負電的矽膠納米顆粒(陰離子類型)特別合適。在陰離子矽膠類型的情況下，鈉陽離子或銨陽離子通常用作帶負電錶面的抗衡離子。本發明膠囊中存在的其他金屬氧化物或半金屬氧化物(已經通過水不溶性或微水溶性溶膠-凝膠前體的水解和隨後縮聚形成並使納米顆粒相互結合)通常為微溶於水中的氧化物。根據本發明合適的優選金屬氧化物或半金屬氧化物實例是Ti02、Zr02、Hf02、Zn0、Al2O3和Si02。特別優選二氧化矽(SiO2),尤其呈矽膠形式。特別優選本發明膠囊，其中該納米顆粒的金屬氧化物或半金屬氧化物和通過該水不溶性或微水溶性溶膠-凝膠前體的水解形成的金屬氧化物或半金屬氧化物在每種情況下為二氧化矽，尤其是矽膠。可以根據本發明使用的水不溶性或微水溶性溶膠-凝膠前體例如描述於WO2005/009604A1第10頁第I行至第11頁第11行中。可以使用的水不溶性或微水溶性溶膠-凝膠前體優選為金屬或半金屬醇鹽單體，金屬酯，半金屬酯或部分水解和部分縮合的聚合物或其混合物。這些溶膠-凝膠前體優選與該該有機活性成分均相溶混。特別優選可以將該有機活性成分均勻溶解於該溶膠-凝膠前體中，或者該溶膠-凝膠前體和該有機活性成分形成均相溶液，合適的話必須溫熱或加熱該混合物。或者還可以使用同樣與水不溶混或僅不良溶混的合適有機溶劑，以提供包含該活性成分和該溶膠-凝膠前體的均相溶液。合適且優選的溶膠-凝膠前體為式M(R)n(P)1J^化合物，其中M為金屬或半金屬，例如Si、Ti、Zr、Hf、Zn或Al，優選Si，R為可水解取代基且η為2-4的整數，P為不可聚合取代基且m為0-4的整數或其部分水解或部分縮合聚合物或一些其混合物。在M-R鍵的水解過程中，RH裂解且形成M-OH鍵。在隨後的縮合反應中，兩個M-OH片斷反應形成M-O-M基團，同時消除水。可水解取代基R的實例是烷氧基，如甲醇鹽、乙醇鹽或異丙醇鹽，或羧酸根基團，例如乙酸根、棕櫚酸根或硬脂酸根。尤其優選在上述方法中使用原矽酸四乙酯(四乙氧基矽烷或Si (OEt)4)或其部分水解或部分縮合聚合物或其混合物。非常特別優選使用原矽酸四乙酯作為溶膠-凝膠前體。本發明膠囊的殼優選是透明的，尤其是在UV濾光劑作為活性成分的情況下。本發明進一步提供了一種生產具有核/殼結構的膠囊的方法，該膠囊在每種情況下包含含有至少一種微水溶性或水不溶性有機活性成分的核和直接包圍該核的殼，其中該殼包含金屬氧化物或半金屬氧化物的納米顆粒且這些納米顆粒通過至少一種另外的金屬 氧化物或半金屬氧化物結合在一起，其中結合該納米顆粒的所述另外的金屬氧化物或半金屬氧化物已經通過水不溶性或微水溶性溶膠-凝膠前體的水解和隨後縮聚形成，該方法包括如下步驟i)通過使用剪切力將包含至少一種水不溶性或微水溶性溶膠-凝膠前體和至少一種微水溶性或水不溶性有機活性成分的油相在包含金屬氧化物或半金屬氧化物的納米顆粒的水相中乳化而製備水包油乳液，ii)在所述乳液的水相中產生的pH為在其下所述水不溶性或微水溶性溶膠-凝膠前體發生水解和隨後縮聚而形成包圍所述核的殼的值，和iii)合適的話提純和/或分離在步驟ii)中生產的具有核/殼結構的膠囊。有關微水溶性或水不溶性活性成分、有關金屬氧化物或半金屬氧化物的納米顆粒、有關水不溶性或微水溶性溶膠-凝膠前體的優選實施方案以及還有有關具有核/殼結構的膠囊的各種成分的尺寸和質量比例的優選實施方案可以在開始已經給出的解釋中找到。說明在步驟i)中通過使用剪切力在包含金屬氧化物或半金屬氧化物的納米顆粒的水相中乳化包含至少一種水不溶性或微水溶性溶膠-凝膠前體和至少一種微水溶性或水不溶性有機活性成分的油相而製備水包油乳液。使用剪切力製備乳液的方法原則上為本領域熟練技術人員已知。因此，例如可以將Fanta碗和件、高速攪拌機、高壓均化機、振動器、振動混合機、超聲產生機(ultrasoundgenerator)、乳化離心機、膠體磨或霧化器用於生產乳液。在每種情況下，本領域熟練技術人員取決於所需結果如乳液中的所需液滴尺寸並且取決於所選進料的物理化學性能如其粘度或其耐熱性選擇合適的方法和合適的乳化工具。在步驟i)中，油相在該乳液中的比例優選基於該乳液的總質量為5-70重量％，特別優選10-50重量％。該水不溶性或微水溶性溶膠-凝膠前體質量在待乳化油相的總質量中的比例優選基於該溶膠-凝膠前體四乙氧基矽烷為5-70重量％，特別優選20-50重量％。當使用不同溶膠-凝膠前體時，該組分相對於該油相的總質量的質量比例可以考慮前體化合物的不同摩爾質量而計算。
在步驟i)中優選的溶膠-凝膠前體為四乙氧基矽烷(Si (OEt)4)。金屬氧化物或半金屬氧化物的納米顆粒在乳化步驟之前通常以基於水相的質量為O. 01-4重量％，優選O. 05-2重量％，特別優選O. 1-1重量％的濃度存在於水相中。在優選的矽膠納米顆粒情況下，所用膠態矽膠的質量優選基於油相的質量為1-15重量％，特別優選5-10重量％。該乳液在步驟i)中的製備通常在1-90° C，優選15-25° C，尤其是19-23° C的溫度下進行。在已經在乳化步驟i)中形成具有所需油滴尺寸的乳液之後，在步驟ii)中通過例如通過加入酸或鹼產生合適pH而觸發該溶膠-凝膠前體在油/水邊界處水解和縮聚。優選在步驟ii)中在該乳液的水相中產生7-13，特別優選7. 5-13，尤其是8-11的 pH。在步驟ii)結束時得到的膠囊懸浮液原則上還可以通過加入添加劑如非離子、陽離子或陰離子聚合物或表面活性劑或其混合物而穩定化。然而，本發明膠囊的特徵在於在其生產過程中基本或優選完全省略表面活性劑的使用這一事實。在步驟iii)中，合適的話提純和/或分離在步驟ii)中生產的具有核/殼結構的膠囊。合適的提純和分離方法為本領域熟練技術人員已知，例如離心、過濾、蒸發溶劑、再懸浮和滲析方法。例如，通過由該膠囊的含水懸浮液除去溶劑，尤其是通過除去水，可以得到粉末。本發明具有核/殼結構的膠囊取決於包封的活性成分適合作為化妝品、藥物製劑、作物保護製劑、動物飼料、食品或營養增補劑的添加劑。本發明進一步提供了如上所述或者通過上述方法生產的具有核/殼結構的膠囊作為化妝品、藥物製劑、作物保護製劑、動物飼料、食品或營養增補劑的添加劑的用途。本發明進一步提供了包含上述具有核/殼結構的膠囊或由上述方法生產的具有核/殼結構的顆粒的粉狀或液體製劑。除了具有核/殼結構的膠囊外，該粉狀或液體製劑通常包含至少一種本領域熟練技術人員已知用於特定應用領域，例如在化妝品或藥物組合物領域中，在作物保護領域中，在動物飼料、食品或營養增補劑領域中使用的常規添加劑和/或助劑。本發明同樣提供了上述粉狀或液體製劑作為化妝品、藥物組合物、作物保護製劑、動物飼料、食品或營養增補劑的添加劑的用途。本發明進一步提供了化妝品、藥物組合物、作物保護製劑、動物飼料、食品或營養增補劑，其包含如上所述或者通過上述方法生產的本發明具有核/殼結構的膠囊。特別優選用於皮膚保護領域以防太陽UV輻射的化妝品或藥物組合物。本發明由下列實施例說明，但這些實施例不限制本發明。
實施例實施例I)包封二乙氨基羥苯甲醯基苯甲酸己酯(IJvinufA Plus)在60° C下將24g 二乙氨基羥苯甲醯基苯甲酸己酯( XJvinill A Plus)溶於
48g四乙氧基矽烷中。將該溶液(油相)冷卻至室溫(22° C)。然後使用高壓均化器(M-110F Microf Iuidizer，Microfluidics)在 500 巴下將該油相用由 7. 2g 娃膠(平均粒度12nm ；220m2表面積/g矽膠；表面的pH :8)、3. 6g氯化鈉和288g水構成的膠態矽膠水溶液(LUDOX#LS 30)均化2分鐘。在攪拌(磁力攪拌器)下將形成的乳液與25g四硼酸鈉緩衝溶液(pH 9)混合併攪拌24小時。所形成膠囊的粒度分布藉助光散射按照ISO 13320-1 (Microtrac的MicrotracS3500Bluewave)測定d50=0. 5 μ m。實施例2)包封乙基己基三嗪酮(l]\inul(R)T 150)在室溫(22° C)下將IOg乙基己基三嗪酮(Uvinul T 150)溶於50g乙酸乙酯中。向其中加入40g四乙氧基矽烷。使用超聲棒(200W，7mm)在室溫(22° C)下將以此方式製備的油相用由I. Og矽膠(平均粒度22nm;140m2表面積/g矽膠；表面的pH:9)和290g
水構成的膠態矽膠水溶液(IUDOX TM40)均化2分鐘。在攪拌(磁力 攪拌器)下將形成的乳液與25g四硼酸鈉緩衝溶液(pH 9)混合併攪拌24小時。所形成膠囊的粒度分布藉助光散射按照ISO 13320-1 (Microtrac的MicrotracS3500Bluewave)測定d50=l. O μ m。實施例3)包封間苯二酚二( 二苯基磷酸酯)(PDP)在室溫(22° C)下將24g間苯二酚二( 二苯基磷酸酯)溶於48g四乙氧基矽烷中。使用高壓均化器(M-110F Microfluidizer,Microfluidics)在 500 巴和室溫(22° C)下將以此方式製備的油相用由7. 2g矽膠(平均粒度7nm ;350m2表面積/g矽膠；表面的pH 10)和288g水構成的膠態矽膠水溶液(lA]DOX;K_SM 30)均化5分鐘。在攪拌(磁力攪拌器)下將形成的乳液與25g四硼酸鈉緩衝溶液(pH 9)混合併攪拌24小時。所形成膠囊的粒度分布藉助光散射按照ISO 13320-1 (Microtrac的MicrotracS3500Bluewave)測定d50=0. 7 μ m。實施例4)包封乙酸裡哪酯在室溫(22。C)下將IOg乙酸裡哪酯(沸點220° C ;CAS號=115-95-7)溶於20g四乙氧基娃燒和IOg白油中。使用高壓均化器(M-110F Microfluidizer,Micro-fIuidics)在500巴和室溫(22° C)下將以此方式製備的油相用由2. Og矽膠(平均粒度12nm ；220m2表面積/g矽膠；表面的pH 8)和250g水構成的膠態矽膠水溶液(LI,iDOXfli:1 LS 30)均化5分鐘。在攪拌(磁力攪拌器)下將形成的乳液與25g四硼酸鈉緩衝溶液(pH 9)混合併攪拌24小時。所製備的樣品稱為樣品A。所形成的樣品A的膠囊的粒度分布藉助光散射按照IS013320-1 (Microtrac的Microtrac S3500Bluewave)測定(150=0·8μηι。在室溫(22。C)下將IOg乙酸裡哪酯(沸點220° C ;CAS號=115-95-7)溶於26g四乙氧基娃燒和IOg白油中。使用高壓均化器(M-110F Microfluidizer,Microfluidics)在500巴和室溫(22° C)下將以此方式製備的油相用I. Og十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)在250g水中的溶液均化5分鐘。在攪拌(磁力攪拌器)下將形成的乳液與25g四硼酸鈉緩衝溶液(PH 9)混合併攪拌24小時。所製備的樣品稱為樣品B。所形成的樣品B的膠囊的粒度分布藉助光散射按照IS013320-1 (Microtrac的Microtrac S3500Bluewave)測定(150=0·8μηι。為了除去水，將樣品A和B在每種情況下首先使用Β-290微噴霧乾燥器(瑞士BUchi)噴霧乾燥。噴霧乾燥在下列條件下進行入口溫度為約120° C;出口溫度為約55° C ;使用雙材料噴嘴；使用氮氣作為噴霧氣體。細粉使用來自Mettler Toledo的HR73水分分析儀在105° C下進一步乾燥30分鐘。來自樣品A的粉末在105° C下乾燥前後的重量損失為約4.5重量％;來自樣品B的粉末在105° C下乾燥前後的重量損失為約9. O重量％。將細粉在130° C下進一步乾燥15分鐘。來自樣品A的粉末在130° C下乾燥前後的重量損失為約7. 8重量％ ;來自樣品B的粉末在130° C下乾燥前後的重量損失為約13. 2重量％。 由樣品A製備的粉末呈現出比由樣品B製備的粉末要好的而穩定性。
權利要求
1.一種具有核/殼結構的膠囊，其包含含有至少一種微水溶性或水不溶性有機活性成分的核和直接包圍所述核的殼，其中所述殼包含金屬氧化物或半金屬氧化物的納米顆粒且這些納米顆粒通過至少一種另外的金屬氧化物或半金屬氧化物結合在一起，其中結合所述納米顆粒的所述另外的金屬氧化物或半金屬氧化物已經通過水不溶性或微水溶性溶膠-凝膠前體的水解和隨後縮聚形成。
2.根據權利要求I的膠囊，其中所述膠囊不包含低分子量有機表面活性劑。
3.根據權利要求I或2的膠囊，其中所述微水溶性或水不溶性有機活性成分為有機UV濾光劑。
4.根據權利要求1-3中任一項的膠囊，其中所述納米顆粒的金屬氧化物或半金屬氧化物和由水不溶性或微水溶性溶膠-凝膠前體水解形成的所述金屬氧化物或半金屬氧化物在每種情況下為二氧化矽，尤其是矽膠。
5.根據權利要求1-4中任一項的膠囊，其中所述膠囊的粒度為0.5-20 u m0
6.根據權利要求1-5中任一項的膠囊，其中所述納米顆粒由矽膠構成且平均粒度為5_100nmo
7.根據權利要求1-6中任一項的膠囊，其中所述膠囊具有透明殼。
8.—種生產具有核/殼結構的膠囊的方法，所述膠囊在每種情況下包含含有至少一種微水溶性或水不溶性有機活性成分的核和直接包圍所述核的殼，其中所述殼包含金屬氧化物或半金屬氧化物的納米顆粒且這些納米顆粒通過至少一種另外的金屬氧化物或半金屬氧化物結合在一起，其中結合所述納米顆粒的所述另外的金屬氧化物或半金屬氧化物已經通過水不溶性或微水溶性溶膠-凝膠前體的水解和隨後縮聚形成，所述方法包括如下步驟 i)通過使用剪切力將包含至少一種水不溶性或微水溶性溶膠-凝膠前體和至少一種微水溶性或水不溶性有機活性成分的油相在包含金屬氧化物或半金屬氧化物的納米顆粒的水相中乳化而製備水包油乳液， ii)在所述乳液的水相中產生的pH為在其下所述水不溶性或微水溶性溶膠-凝膠前體發生水解和隨後縮聚而形成包圍所述核的殼的值，和 iii)合適的話提純和/或分離在步驟ii)中生產的具有核/殼結構的膠囊。
9.根據權利要求8的方法，其中在步驟iii)中產生8-11的pH。
10.根據權利要求8或9的方法，其中在步驟i)中所用水不溶性或微水溶性溶膠-凝膠前體為四乙氧基矽烷。
11.根據權利要求1-7中任一項的或通過根據權利要求8-10中任一項的方法生產的具有核/殼結構的膠囊作為化妝品、藥物組合物、作物保護製劑、動物飼料、食品或營養增補齊U的添加劑的用途。
12.—種粉狀或液體製劑，包含根據權利要求1-7中任一項的或通過根據權利要求8-10中任一項的方法生產的具有核/殼結構的膠囊。
13.根據權利要求12的粉狀或液體製劑作為化妝品、藥物組合物、作物保護製劑、動物飼料、食品或營養增補劑的添加劑的用途。
14.一種化妝品、藥物組合物、作物保護製劑、動物飼料、食品或營養增補劑，包含根據權利要求1-7中任一項的或通過根據權利要求8-10中任一項的方法生產的具有核/殼結構的膠 囊。
全文摘要
本發明涉及一種具有核/殼結構的膠囊，其包含含有至少一種微水溶性或水不溶性有機活性成分的核，涉及一種製備該類具有核/殼結構的膠囊的方法、具有核/殼結構的膠囊的用途以及包含具有核/殼結構的膠囊的製劑。
文檔編號B01J13/18GK102858449SQ201180020104
公開日2013年1月2日 申請日期2011年4月19日 優先權日2010年4月20日
發明者J·德萊爾, R·埃特爾, H·克羅伊施 申請人:巴斯夫歐洲公司