叔丁氧羰基‑3‑(羥甲基)‑[1,2,3]三氮唑[1,5‑a]哌啶‑6‑醯胺製法的製作方法

2023-10-19 04:30:22

本發明涉及化合物叔丁氧羰基-3-(羥甲基)-[1,2,3]三氮唑[1,5-a]哌啶-6-醯胺的合成方法。

背景技術：

化合物叔丁氧羰基-3-(羥甲基)-[1,2,3]三氮唑[1,5-a]哌啶-6-醯胺(mfcd28390423)及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前叔丁氧羰基-3-(羥甲基)-[1,2,3]三氮唑[1,5-a]哌啶-6-醯胺合成方法鮮有文獻報導。因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易於控制，總體收率適合，適合工業化生產的合成方法。

技術實現要素：

本發明的目的是開發一種具有原料易得，操作方便，反應易於控制，收率較高的叔丁氧羰基-3-(羥甲基)-[1,2,3]三氮唑[1,5-a]哌啶-6-醯胺的合成方法。主要解決目前沒有適合工業化合成方法的技術問題。

本發明的技術方案：一種叔丁氧羰基-3-(羥甲基)-[1,2,3]三氮唑[1,5-a]哌啶-6-醯胺的合成方法，本發明分七步，第一步，首先由化合物1和丙二酸叔丁基乙酯於溶劑四氫呋喃中在nah的作用下反應得到化合物2，第二步，化合物2在三氟乙酸的作用下得到化合物3，第三步，化合物3在鈀碳催化下進行氫化反應得到化合物4，第四步，對化合物4進行叔丁氧羰基保護得到化合物5，第五步，化合物5在dbu的作用下與p-absa作用得到化合物6，第六步，化合物6在四氫呋喃中被四氫鋰鋁還原得到化合物7，第七步，化合物7進行催化加氫得到最終化合物8。反應式如下：

第一步為70℃反應17個小時；第二步在25℃反應16個小時；第三步反應溫度為25℃，反應時間8小時，鈀碳含水量50%；第四步70℃回流反應；第五步，在25℃下反應16小時；第六步，在0℃加料，25℃反應16個小時；第七步，催化加氫的條件為50℃，50psi，52小時。

本發明縮寫的中文釋義：tfa：三氟乙酸；boc2o：boc酸酐；dmap：4-二甲氨基吡啶；thf：四氫呋喃；dbu：1,5-二氮-5,6-二氰基苯醌；p-absa：對乙醯基氨基磺酸疊氮。

本發明的有益效果：本發明反應工藝設計合理，其採用了易得、能規模化生產的原料2-氯-5-硝基吡啶，通過七步合成叔丁氧羰基-3-(羥甲基)-[1,2,3]三氮唑[1,5-a]哌啶-6-醯胺，該方法路線短，收率可高達31%，反應易於放大，操作方便。

具體實施方式

本發明反應式如下：

實施例1：

將氫化鈉(50.46g,1.26mol)分批溶於四氫呋喃(1.5l)中，然後室溫滴加丙二酸叔丁基乙酯（142.47g,756.91mmol）,攪拌一個小時，然後分批次加入化合物1，然後在70℃下反應16個小時，tlc(石油醚/乙酸乙酯體積比=10/1)顯示反應完畢。將反應體系降溫至0℃，加入1l水進行淬滅，然後用乙酸乙酯（3*1l）進行萃取，有機相用食鹽水洗滌，然後乾燥濃縮得到粗品化合物2（247.5g）。

將混合物2(990.00g,3.19mol)溶於二氯甲烷(5.0l）中，在0℃下滴加三氟乙酸（600ml）。25℃下反應16個小時。tlc(石油醚/乙酸乙酯體積比=5/1)顯示反應完畢。然後用飽和碳酸鈉水溶液將反應體系的ph調節為9-10。然後用二氯甲烷（1.5l*3）對體系進行萃取。有機相干燥濃縮得到粗品。將粗品進行柱層析分離（梯度洗脫：石油醚～石油醚/乙酸乙酯體積比=50/1~0/1）得到純品化合物3（500.00g）。收率94.5%。

將化合物3（100.00g,475.76mmol）溶於乙醇（1.5l）中，然後加入含水量50%溼鈀碳（10.0g），用氫氣球將體系進行置換，25℃反應8小時。tlc(石油醚/乙酸乙酯體積比=5/1)顯示反應完畢。反應過濾，濾液濃縮得到粗品化合物4（320.0g），收率：93.3%。

將化合物4（100.00g,554.94mmol），三乙胺（112.31g,1.11mol）和dmap（6.78g,55.49mmol）溶於四氫呋喃（1000ml）中，加熱至70℃回流，然後將boc2o（157.45g,721.42mmol）溶於四氫呋喃（500ml）中，3個小時內滴加入回流體系中，加完後，攪拌10分鐘。tlc(石油醚/乙酸乙酯體積比=0/1)顯示反應完畢。反應降至室溫並加入飽和氯化銨（5l）進行淬滅。然後用乙酸乙酯（2l*4）進行萃取，有機相用食鹽水進行洗滌，乾燥濃縮得到粗品。將粗品進行柱層析分離（梯度洗脫：石油醚～石油醚/乙酸乙酯體積比=50/1~0/1）得到純品化合物5（111.0g）。收率71.4%。

將化合物5（131.30g,468.39mmol）和p-absa（123.78g,515.23mmol）溶於乙腈（1.5l）中，然後滴加dbu（142.62g,936.79mmol）。在25℃下反應16個小時。tlc(石油醚/乙酸乙酯體積比=5/1)顯示反應完畢。向反應液中加入飽和氯化銨（3l），然後用乙酸乙酯進行（2l*4）萃取。有機相干燥濃縮。得到的固體用乙醇（1l*3）洗滌，得到白色固體，將白色固體進行柱層析分離（梯度洗脫：二氯甲烷/甲醇體積比=100/1~20/1）得到純品化合物6（93.4g）收率：64%。

將四氫鋁鋰（15.26g,402.19mmol）溶於四氫呋喃（1.5l）中，將體系溫度降至0℃，然後，將化合物6（112.00g,365.63mmol）分批次與2個小時內加入上述溶液中。在25℃條件下反應16個小時。tlc(石油醚/乙酸乙酯體積比=2/1)顯示反應完畢。將反應體系降至0度，然後依次滴加h2o（15.3ml）和15%的氫氧化鈉水溶液（46ml）。將所得固體過濾，並用乙酸乙酯（2l*4）洗滌。將有機相干燥濃縮得到化合物7（94.5g），收率：97.8%。

將化合物7（47.20g,178.60mmol）溶解於甲醇（1500ml）中，加入含水量為50%的pd/c（25.00g）。然後通入壓力為50psi的氫氣，在50℃條件下反應52小時。tlc(石油醚/乙酸乙酯體積比=0/1)顯示反應完畢。將反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌（300ml*3）。有機相濃縮得到化合物8（37.0g），收率：77.2%。

1meodδ1.27-1.62(m,9h)1.90-2.01(m,1h)2.06-2.17(m,1h)2.84-2.97(m,1h)2.98-3.11(m,1h)4.07-4.22(m,2h)4.56(dd,j=12.13,3.91hz,1h)4.64(s,1h)。