一種雷公藤紅素衍生物、該衍生物的生物鹽及其製備方法與用途
2023-10-19 13:09:02 1
一種雷公藤紅素衍生物、該衍生物的生物鹽及其製備方法與用途
【專利摘要】本發明公開了一種雷公藤紅素衍生物、該衍生物的生物鹽及其製備方法與用途。所述雷公藤紅素具有如下所示的結構，將所述雷公藤紅素衍生物與藥用可接受的無機酸或有機酸混合反應製備獲得所述衍生物的生物鹽。所述雷公藤紅素衍生物、該衍生物的生物鹽可以作為製備抗肝纖維化藥物，同時，通過在C-28位羧酸引入含氮的親水性基團，以及將所述的雷公藤紅素衍生物鹽化，顯著改善了其藥代性質，提高了生物利用度，增加了安全性。
【專利說明】一種雷公藤紅素衍生物、該衍生物的生物鹽及其製備方法與用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及的是一種雷公藤紅素衍生物以及該衍生物的生物鹽，尤其涉及的是一種雷公藤紅素衍生物、該衍生物的生物鹽及其製備方法與用途。【背景技術】
[0002]肝纖維化指肝組織內細胞外基質(ECM)成分過度增生與異常沉積，會導致肝臟結構或功能異常的病理變化，結構上表現為肝竇毛細血管化與肝小葉內以及匯管區纖維化，功能上可以表現為肝功能減退、門靜脈高壓等。肝纖維化常見於大多數不同病因的慢性肝臟疾病中，進一步發展可形成肝硬化。我國屬B型肝炎病毒感染高流行區，慢性B型肝炎發展為肝硬化的估計年發生率為2.1%，抗肝纖維化是慢性肝病的重要治療措施和關鍵問題。肝星狀細胞在肝纖維化中起著重要的作用，正常情況下肝星狀細胞處於靜止狀態。當肝臟受到肝炎病毒、乙醇、藥物與毒物、代謝和遺傳、膽汁淤積、自身免疫性肝病等多種損傷因素長期慢性刺激時，肝星狀細胞被激活，其表型由靜止型轉變為激活型，轉變為肌成纖維細胞，表達α-平滑肌動蛋白、沉積ECM等。肝星狀細胞的持續激活是肝纖維化發生發展過程中的關鍵環節。
[0003]雷公藤紅素(Celastrol)，又名南蛇藤素，是從雷公藤根皮中分離到五環三萜類化合物。具有確切的抗炎、免疫抑制及抗癌作用。研究表明，雷公藤紅素對狼瘡性腎炎腎小球硬化有防治作用，對支氣管哮喘氣道炎症有抑制作用，對結腸炎大鼠有顯著保護作用，同時具有誘導腫瘤細胞凋亡和抑制腫瘤血管內皮細胞生長的作用，但是對肝纖維化的研究甚少。
【發明內容】
[0004]本發明的目的是提供一種雷公藤紅素衍生物、該衍生物的生物鹽及其製備方法與用途，所述雷公藤紅素衍生物、該衍生物的生物鹽具有製備抗肝纖維化藥物的作用。
[0005]本發明是通過以下技術方案實現的:
[0006]一種雷公藤紅素的衍生物，具有如下所示的結構:
【權利要求】
1.一種雷公藤紅素的衍生物，其特徵在於，具有如下所示的結構:
2.如權利要求1所述的一種雷公藤紅素的衍生物，其特徵在於，所述鏈狀烷烴選自甲基、乙基、輕乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、正戍基和正己基中的一種。
3. 如權利要求1所述的一種雷公藤紅素衍生物，其特徵在於，所述雜環選自四氫吡咯基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基和N-取代哌嗪基中的一種。
4.一種製備如權利要求1所述雷公藤紅素衍生物的方法，其特徵在於，包括以下步驟: (1)將0.1mol的雷公藤紅素、0.1~0.5mol的1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽、0.1~0.5mol的1-羥基苯並三唑和0.1~0.5mol的含氮化合物溶於二氯甲烷中配成濃度為0.1~0.5mol/L的溶液，冰浴攪拌30min，加入0.2~0.5mol的三乙胺，室溫攪拌12~24h，點板檢測，待雷公藤紅素反應完全後，停止反應，獲得反應液，其中，所述含氮化合物選自Cl~C6的鏈狀胺、四氫吡咯、哌啶、苯胺和含氧、硫雜原子取代的胺的一種； (2)將步驟(1)中的反應液中加入3~6倍體積的去離子水，用二氯甲烷萃取3次，合併所述萃取過程中的上層液體，無水Na2SO4乾燥，旋轉蒸發濃縮得暗紅色油狀的粗產物； (3)將步驟(2)中的粗產物經矽膠柱層析分離，將得到的洗脫液點板檢測，選擇可見光下顯黃色且極性大於雷公藤紅素的洗脫液，合併洗脫液；其中，所述矽膠柱層析的流動相為體積比為1:1的石油醚與乙酸乙酯混合液或體積比為20:1的氯仿與甲醇混合液。 (4 )減壓蒸餾步驟(3 )中的洗脫液，得到的產物乾燥後，即獲得所述雷公藤紅素衍生物。
5.如權利要求1所述的雷公藤紅素衍生物作為製備抗肝纖維化藥物的用途。
6.一種如權利要求1所述的雷公藤紅素衍生物的生物鹽，其特徵在於，所述生物鹽具有如下所示的結構:
7.一種製備如權利要求6所述雷公藤紅素衍生物的生物鹽的方法，其特徵在於，包括以下步驟： 將所述的雷公藤紅素衍生物與藥用可接受的無機酸或有機酸混合反應，製成的水溶性衍生物即為所述生物鹽，其中，所述藥用可接受的無機酸選自鹽酸、硫酸和磷酸的一種，所述有機酸選自檸檬酸、蘋果酸和福馬酸的一種。
【文檔編號】A61P1/16GK103524592SQ201310447104
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年9月27日 優先權日:2013年9月27日
【發明者】湯文建, 王靜, 史天陸, 張紅, 童旭, 臧洪梅 申請人:安徽醫科大學