一種維生素c陰道緩釋片及其製備方法
2023-10-19 20:52:17 6
一種維生素c陰道緩釋片及其製備方法
【專利摘要】本發明屬於藥物製劑領域，主要涉及一種維生素C陰道緩釋片的組合物及其製備工藝。該維生素C陰道緩釋片，包含維生素C和藥學上可接受的輔料，其特徵在於該陰道緩釋片含有丙烯酸樹脂、不含抗氧劑。維生素C陰道緩釋片的製備過程採用常規的溼法制粒工藝，為臨床用藥提供了順應性好、釋放均一性及重現性良好、穩定安全的維生素C陰道緩釋片。
【專利說明】一種維生素C陰道緩釋片及其製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬藥物製劑領域，涉及一種穩定的維生素C陰道緩釋片組合物及其製備方 法。
【背景技術】
[0002] 細菌性陰道病（BV)的發生是由於陰道菌群失調，乳酸桿菌減少而導致其他病原， 如加德納菌、各種厭氧菌、彎曲弧菌等的大量繁殖，BV實際上是以加德納菌為主的一種混合 感染。厭氧菌繁殖的同時可產生胺類物質，鹼化陰道，使陰道分泌物增多並有臭味。該病多 發生於15-44歲之間的婦女，在不同人群中發病率不同，一般在10-25%之間，但在性工作 者中高達61%，故被認為是性傳播疾病之一。目前治療該病最常用且有效的藥物是甲硝唑 或克林黴素，但其治療後9個月的復發率高達80%，藥物也可透過胎盤屏障，對胎兒具有毒 性。另外，乳桿菌和乳酸製劑因能降低陰道PH值，也常被使用，但乳桿菌製劑製備時很難達 到足夠的活菌數量，乳酸作用時間短，很快被吸收、代謝而失去活性。近年來有研究表明： 維生素C分子結構中的3-羥基，受共軛效應的影響酸性較強（pKa = 4. 17)，因此將維生素 C經陰道給藥，維持陰道內微酸性條件對抑制雜菌生長及防止治療後復發有積極意義。
[0003] 德國Taurus Pharma Gm BH公司生產的規格為250mg的維生素C陰道緩釋片（商 品名：Vagi-C0' )已在歐洲上市,其臨床上主要用於細菌性陰道病的治療，同時可使受破壞 的菌群系統恢復正常。
[0004] 維生素 C分子中具有烯醇結構，易被空氣氧化，特別是受水分、光線、溫度、重金屬 離子及組成處方的輔料影響，顏色會逐漸變黃而不穩定。維生素C片劑成品穩定性差，室 溫、遮光、密封保存不到三個月即開始變色，不到一年其外觀色澤明顯不符合要求。同時維 生素C在溶液中很不穩定，易被氧化失活。所以目前國內研製的維生素C類的片劑通常會 在處方中加入抗氧化劑或者採用包衣技術以增強穩定性。因此按照常規配方和方法很難制 備維生素C陰道緩釋片。
[0005] 為了提高維生素 C的穩定性，國內外有很多專利和文獻涉及。中國專利 201210445708.9中採用緩釋包衣的技術將維生素C製備成微丸或微囊，製備成緩釋 12h片劑，但該發明製備工藝中需多次乾燥，且需要包衣工序，工藝比較繁瑣。中國專利 201110005015. 3中採用了聚維酮、羥丙甲纖維素及一些高分子材料如乙基纖維素、聚丙烯 酸樹脂、明膠中的一中或幾種，作為骨架材料，並在處方中加入抗氧增效劑和金屬螯合劑， 防止維生素C氧化降解，增強藥物穩定性；可以實現20h以上的長效緩釋的作用。文獻《維 生素C陰道緩釋片的研製》中（黎銀波，李健和，彭六保.維生素C陰道緩釋片的研製 [J].中國新藥雜誌，2007, 16 (19) : 1605-1609)採用羥丙甲纖維素作為緩釋骨架材料，能使 維生素C在2h內保持緩慢釋放狀態。經過本發明人重現該方法實驗發現，採用HPMC作為 骨架材料製備的緩釋片劑間釋放度相對標準偏差比較大，而且製備出的緩釋片遇體液會發 粘，所以在給藥的過程中需反覆多次給藥，給臨床應用帶來極大的不變。
[0006] 由上述專利及文獻報導可以看出，現有技術多為實現12h以上維生素 C緩釋作用， 並且HPMC作為緩釋基質釋放均一性較差，臨床使用順應性也不夠理想。本專利的目的是為 解決現有技術的不足，旨在提供一種維生素C在陰道內可以在2?3h達到緩釋效果的緩釋 片劑，藥物可以有效的發揮藥效，並且臨床應用方便且臨床用藥順應性好、工藝簡單。
【發明內容】
[0007] 為了克服上述維生素 C緩釋片製劑的缺陷，通過大量試驗特異地發現，當選用一 定比例丙烯酸樹脂的組合作為緩釋材料時表現出極好的穩定性，釋放結果重現性、穩定性 好。
[0008] 實驗中同時發現採用丙烯酸樹脂作為緩釋骨架材料與加入抗氧劑能達到同樣的 穩定性效果。加入5%的L-酒石酸作為抗氧化劑製備維生素C陰道緩釋片，後與未加入抗 氧劑的自製片劑同時進行加速試驗，結果顯示經過加速6個月的穩定性試驗後，二者的外 觀、含量及釋放度均無明顯的變化與差異。
[0009] 因此本發明提供的一種維生素 C陰道緩釋片，其克服了現有技術存在的臨床應用 順應性、穩定性差和釋放不均一的問題，同時提供一種質量穩定的維生素C陰道緩釋片。與 現有技術相比，此陰道緩釋片具有優良的穩定性和臨床用藥的順應性，並且釋放均一性及 重現性良好。
[0010] Eudragi^ (丙烯酸樹脂）是一類由丙烯酸（或甲基丙烯酸及它們的酯如：甲酯、 乙酯等）以本體（一種單體）聚合，或者與甲基丙烯酸（或它的酯如：甲酯、乙酯、二甲胺基 乙酯等）以二種單體（二元）或以三種單體（三元）按一定比例共聚而形成的高分子化合 物。該類化合物在體內不降解，安全無毒，由於其結構特點，可以使藥物按預期設計或在胃 或在腸溶出；並可以用於緩（控）釋製劑；更有可能以此類輔料將藥物製成靶向製劑。因 此，在藥劑中應用日益廣泛。
[0011] 本發明採用將Eudragit s RL PO (高滲透性）和Eudragit? RS PO (低滲透性）混合 使用或者單獨使用EudragiP RS作為緩釋骨架製備片劑,其中Eudragit?聚合物有雙重作用， 既作為緩釋基質又作為粘合劑。採用有機溶劑制粒工藝比水性液體制粒工藝能達到更好的 緩釋效應，尤其適用於維生素C這類高水溶性的藥物。Eudragh s RL的孔道直徑為l-5um， 所以其為高滲透性聚合物；RS為0. 1-0. 6um，則其為低滲透性聚合物。調解這兩種材料的配 比和包裹量就可以調整釋藥速率。在生理PH1-8內，兩者的親水性與pH無關。所以其緩釋 製劑的速藥速率與PH無關。
[0012] 本發明的技術方案是這樣實現的：一種穩定的維生素C陰道緩釋片，包括藥物有 效量的維生素C，緩釋材料以及藥物可接受的載體；其特徵在於：無需加入抗氧化劑，製得 穩定的陰道緩釋片。維生素C陰道緩釋片按重量比由以下成份組成：
[0013] 維鬥:素C 20-30% 丙烯f變樹? 2.5-10% 乳糖 60-72.5% 粘介劑 適.W
[0014] 所述的維生素C重量百分比為20-30%。
[0015] 所述的丙烯酸樹脂優選為Eudragit* RL PO和Eudragif++ RS PO的混合物。
[0016] 所述的丙烯酸樹脂Eudragit? RS PO和Eudragh8 RL PO的重量百分比為總片重量 比的2. 5-10%，優選的重量比為總片重量的3-5%。
[0017] Eudragif RS PO 和 Eudragits+ RL PO 用量為比例為 7:3 ?10:0，優選為 8:2 ?9:1。
[0018] 所述藥物可接受的載體為乳糖或甘露醇，優選為乳糖；其用量優選為總重量比的
[0019] 60-72. 5% ；
[0020] 所述的粘合劑為80?100%濃度的乙醇溶液，優選為90%乙醇溶液。
[0021] 所述的一種穩定的維生素C陰道緩釋片的製備方法，其特徵在於其具體步驟如 下：
[0022] (1)、稱取處方量的維生素C、乳糖、丙烯酸樹脂，混合均勻；
[0023] (2)、將上述混粉投入溼法制粒機中，加入粘合劑進行制粒；
[0024] (3)、將溼顆粒在40?60°C溫度下乾燥，24目篩網進行整粒，壓片即得。
[0025] 本發明的積極效果是Eudragil" RL和Eudragit8 RS在乙醇溶液的促動下形成緩 釋骨架，對維生素 C產生包裹作用，達到緩釋效果。不同比例及用量的Eudragif' RL和 EudragHii RS影響著緩釋的速度和時間，可以達到不同的緩釋速率要求。該處方工藝無需包 衣、微球微囊等複雜工藝，緩釋效果明顯，片劑間差異小，製備方法簡單，重現性好，生產效 率高，且無需加入抗氧劑，經過加速6個月的穩定性試驗，片劑外觀沒有顯著變化，藥物的 釋放度也沒有明顯的下降。另外，本發明在用藥時與人體的順應性較好，不必多次給藥，提 高了用藥時的舒適性和便利性；PH與陰道pH相近，臨床應會產生刺激性極小。
[0026] 採用Taurus Pharma Gm BH公司的Vagi-Cs作為參比製劑，經過在pH3. 0介質中 的3h釋放曲線試驗，各取樣點的釋放度如下：0. 5h :43. 8% ;lh :67. 2% ;1. 5h :83. 4% ;2h : 91. I % ;2. 5h :93. 4% ;3h :96. 1%。通過實驗比較本發明的釋放度和參比製劑的f2因子， f2因子為評價藥物釋放曲線一致性的參數，數值越大，說明兩者相似度越好。結果顯示本發 明釋放速率與參比一致。
[0027] 為更好的實現該發明的目標釋放效果，經過大量的實驗，對粘合劑中乙醇濃度、 Eudragit? RS PO: EudragW* RL PO的比例、緩釋骨架材料的用量進行篩選。釋放實驗結果 與參比製劑比較，計算f2因子。篩選出優選用量和比例。實驗結果如下：
[0028] (1)粘合劑中乙醇濃度的篩選
[0029] 表1粘合劑中乙醇濃度的篩選結果
[0030]
【權利要求】
1. 一種穩定維生素 C陰道緩釋片，包含維生素 C和藥學上可接受的輔料，其特徵在於該 陰道緩釋片含丙烯酸樹脂緩釋材料以及藥學上可接受的載體。
2. 根據權利要求1所述的穩定維生素 C陰道緩釋片，所含有效成分維生素 C的重量比 為 20-30%。
3. 權利要求1所述的維生素 C陰道緩釋片，其特徵在於所述丙烯酸樹脂選自Eudragit? RS PO和Eudragit? RL PO,其用量為總片重的2. 5-10%，優選用量為總片重的3?5%。 4?權利要求3所述的丙烯酸樹脂，其特徵在於所述Eudragit? RS PO和Eudragit? RL PO的用重量比為7:3?10:0,優選重量比的為8:2?9:1。
5. 權利要求1所述的維生素 C陰道緩釋片，其特徵在於所述藥學上可接受的載體為乳 糖或甘露醇，優選為乳糖；其用量優選為60-72. 5%。
6. 權利要求5所述的陰道緩釋片的製備方法，其特徵在於： (1) 、稱取處方量的維生素 C、乳糖、丙烯酸樹脂，混合均勻； (2) 、將上述混粉投入溼法制粒機中，加入粘合劑進行制粒； (3) 、將溼顆粒在40?60°C溫度下乾燥1~2小時，24目篩網進行整粒，壓片即得。
7. 權利要求6所述的製備方法，其特徵在於所述的粘合劑為80?100%乙醇溶液，優選 為90%乙醇溶液。
【文檔編號】A61P31/04GK104434842SQ201410595055
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年10月30日 優先權日:2014年10月30日
【發明者】劉宇婧, 謝曉燕, 陳躍堅 申請人:南京澤恆醫藥技術開發有限公司