複合多孔體的製作方法

2023-10-22 10:14:27 1

專利名稱：複合多孔體的製作方法
技術領域：
本發明涉及適用於例如體內骨組織再生支架、假體材料和骨填料 的應用領域的複合多孔體。
背景技術：
本申請人已經提出一種複合多孔體作為適用於例如體內骨組織再 生支架的應用領域的材料。這種複合多孔體包括可生物降解和可生物 吸收的聚合物和分散在其中的生物陶瓷顆粒，並且具有在其中形成的互連的孔隙，該孔隙的孔徑為100-400iimi，部分所述生物陶瓷顆粒暴露 在所述孔隙的表面上和內表面上(專利文獻l)。這種複合多孔體，當植入生物體中骨頭的缺損部位時，由於與生 物體體液相接觸，逐漸從其表面發生水解，並且由於體液經由所述互連的孔隙滲入到內部中，所述複合多孔體還進一步逐漸從該多孔體的 內部發生水解。伴隨著這種水解，部分暴露在所述複合多孔體表面上 和在其孔隙內表面上的生物陶瓷顆粒起到使骨頭增殖的作用。結果， 骨組織在所述複合多孔體的表面上和其孔隙的內表面上增殖，並且在 相對短的時間段內向著內部生長。即，所述複合多孔體是一種大部分 被骨組織置換以使生物體骨頭的缺損部位再生的優良材料。 專利文獻l: JP-A-2003-159321發明內容要解決的技術問題本發明的目的是提供一種複合多孔體，其不僅能夠使骨組織在孔 隙的內表面上增殖和生長，而且還能夠使骨組織在包圍所述孔隙的可 生物降解和可生物吸收的聚合物壁中增殖和生長，由此實現比複合多孔體程度更高的骨組織置換，並且其可以在相對短的時間段內幾乎全 部被骨組織置換，以及可以使甚至較大的骨頭缺損部位再生而幾乎不 會失敗。技術方案為了實現所述目的，本發明提供一種複合多孔體，其包括可生物 降解和可生物吸收的聚合物，該聚合物含有分散在其中的生物活性生物陶瓷顆粒，其特徵在於，在所述複合多孔體內部具有孔徑為40-600/mi 的大孔隙和孔徑為l/mi或更小的小孔隙，至少部分所述大孔隙和至少部 分所述小孔隙構成互連孔隙。在這種複合多孔體中，包圍所述大孔隙的可生物降解和可生物吸 收的聚合物壁具有在其中和其表面中形成的小孔隙。優選所有孔隙的 40%或更多將構成互連孔隙。當本發明的複合多孔體例如作為體內骨組織再生支架植入生物體 中骨頭的缺損部位時，體液與所述複合多孔體表面接觸，以使所述復 合多孔體從其表面水解。與此同時，體液經由互連大孔隙滲入到所述 複合多孔體內部。體液還經由包圍所述大孔隙的可生物降解和可生物 吸收的聚合物壁，進一步滲入到存在於包圍所述大孔隙的可生物降解 和可生物吸收的聚合物壁中的互連小孔隙中。體液由此使所述可生物 降解和可生物吸收的聚合物壁從所述大孔隙的內表面和從所述小孔隙 的內表面水解。伴隨著該水解過程，由於所述生物活性生物陶瓷顆粒 的骨傳導性和骨促成能力，包含在體液中的骨成形細胞，例如成骨細 胞在所述複合多孔體表面上以及在所述大孔隙和所述小孔隙的內表面 上增殖和生長。具體地，在固定和增殖/分化已滲入到內部的骨成形細 胞，例如成骨細胞以及骨生長因子方面，所述小孔隙是有效的。因此， 所述複合多孔體逐漸以從所述多孔體表面向內的方向被骨組織置換。 另外，包圍存在於所述複合多孔體內部的大孔隙的可生物降解和可生 物吸收的聚合物壁同時以從所述壁的表面(即所述大孔隙的內表面)向所述壁內的方向被骨組織置換，以及以從在所述壁中的小孔隙的內表 面向周圍部位方向被骨組織置換。在所述複合多孔體全部分解並被吸 收消失的時候，所述複合多孔體已經幾乎完全被骨組織置換。本發明 的複合多孔體由此實現高程度的骨組織置換。因此，即使在被植入生 物體骨頭的較大缺損部位時，所述複合多孔體仍然幾乎完全被骨組織 置換並且可以使所述缺損部位再生而幾乎不會失敗。相反，在其中包圍大孔隙的可生物降解和可生物吸收的聚合物壁 中沒有小孔隙的情況下，所述可生物降解和可生物吸收的聚合物壁發 生的置換僅為以從所述壁的表面向壁中方向被骨組織置換。因此，在 所述壁消失之前，骨組織置換並未充分地進行。結果，強度不足的部 位仍然沒有被骨組織置換。因此存在生物體骨頭的缺損部位再生可能 不足的可能性。特別是當所述缺損部位較大時，這種可能性高。另一方面，在其中所有孔隙的小於40%以互連孔隙存在的情況下，存在體液滲入到其中的大孔隙和小孔隙的比例可能過低的可能性。因 此存在其中所述複合多孔體中包圍大孔隙的可生物降解和可生物吸收的聚合物壁可能水解不足並且被骨組織置換不足的情況。如權利要求2所述的，其中所有孔隙的40%或更多構成互連孔隙的複合多孔體是優選的，因為這種多孔體沒有這種擔憂。


[圖l]圖l為圖解法說明本發明複合多孔體的切割邊緣結構的放 大的切割邊緣視圖。[圖2]圖2為顯示本發明複合多孔體的孔隙尺寸(孔徑)分布的圖。附圖標記的說明 1大孔隙 2小孔隙3包圍大孔隙的可生物降解和可生物吸收的聚合物壁具體實施方式
以下將參考附圖詳細地描述本發明的具體實施方式
。圖l為圖解法說明本發明複合多孔體的切割邊緣結構的放大的切 割邊緣視圖。本發明的複合多孔體包括可生物降解和可生物吸收的聚合物，該 聚合物含有分散在其中的生物活性生物陶瓷顆粒。在本發明的複合多孔體內部具有孔徑為40-600Mm的大孔隙l和孔徑為l/mi或更小的小孔隙 2。這些小孔隙2在包圍大孔隙1的可生物降解和可生物吸收的聚合物壁 3中(換言之，所述複合多孔體的骨架基質中)以及所述壁的表面中形成。 至少部分大孔隙1和至少部分小孔隙2構成互連孔隙，並且所有孔隙的 40%或更多構成互連孔隙。圖1中，為了清楚地顯示大孔隙l，省略大孔隙l的內表面中(在所 述壁的表面中)存在的小孔隙。但是小孔隙仍然在大孔隙l的內表面中 (在所述壁的表面中)形成。這種複合多孔體的孔隙度，即所有孔隙與所述複合多孔體的體積 比應為20-90%。理由如下。在其中其孔隙度低於20%的情況下，構成 所述複合多孔體的可生物降解和可生物吸收的聚合物的比例過高，使 得基於體液的水解和基於增殖的骨組織置換需要更多時間，導致生物 體骨頭的缺損部位再生緩慢的缺點。在其中其孔隙度超過90%的情況 下，所述可生物降解和可生物吸收的聚合物的比例過低，並且這導致 所述複合多孔體本身的強度和骨組織置換之後再生骨頭部位的強度不 足。優選的孔隙度為50-85%，並且更優選的孔隙度為60-80%。只要其 孔隙度在這一範圍內，水解和骨組織置換沒有延遲地進行並且強度足 夠。結果，骨頭的缺損部位可以在相對短時間段內再生而幾乎不會失 敗。互連孔隙的比例優選為基於如上所述的所有孔隙計的40%或更高。當互連孔隙的比例為40%或更高時，允許體液滲入其中的大孔隙l 和小孔隙2以足夠大的量存在。因此，在所述複合多孔體中包圍大孔隙 的可生物降解和可生物吸收的聚合物壁3充分地發生水解並被骨組織 置換，由此可以實現本發明的目的。所述互連孔隙的更優選的比例為 60%或更高，並且其甚至更加優選的比例為70%或更高。所述互連孔隙 的比例上限為直至技術上可能形成互連孔隙時的最大值。如果可能， 其可以為100%。大孔隙l為具有40-600Mm孔徑的那些。但是，當考慮到包含骨成形 細胞，例如成骨細胞的體液的滲入適應性時，大孔隙l的平均直徑優選 為100-300Mm。在其中所述孔徑小於40/mi的情況下，包含骨成形細胞， 例如成骨細胞的體液的滲入緩慢。相反，當所述孔徑為40/mi或更大時， 特別是100jtan或更大時，包含骨成形細胞，例如成骨細胞的體液的滲入 迅速。另一方面，在其中所述孔徑大於600^n的情況下，基於毛細現象 等的體液的滲入速率低。相反，當所述孔徑為600Mm或更小時，特別是 300Mm或更小時，基於毛細現象等的體液的滲入迅速發生，並且體液經 由大孔隙l在短時間內滲入到所述複合多孔體內部。相反，包圍大孔隙1的可生物降解和可生物吸收的聚合物壁3中以 及這些壁的表面中形成的小孔隙2為具有0.05-l/mi孔徑的微孔隙。其平 均孔徑可以為約0.2pm。這些小孔隙2已經均勻地分散地在所述可生物 降解和可生物吸收的聚合物壁3中形成。 一些小孔隙為互連孔隙，而其 它小孔隙為封閉孔隙。待用作材料的可生物降解和可生物吸收的聚合物優選為如下聚合 物，其已經帶來實際用途並被確認是安全的，並且其可相對快速地被 分解，即使當處於多孔體形式時也不是脆性的，並且是無定形的或者 是結晶和無定形狀態的混合物。例如，其優選的是聚(D，L-乳酸)、L-乳酸和D，L-乳酸的嵌段共聚物、乳酸和乙醇酸的共聚物、乳酸和對二氧雜環己酮(p-dioxanone)的共聚物、乳酸和己內酯的共聚物、乳酸和乙二醇 的共聚物，或者這些物質的混合物。當考慮體內分解和吸收的時間時， 適用於本用途的這些聚合物為具有50,000-l，000,000粘均分子量的那 些。優選為具有100,000-300,000粘均分子量的那些。待被分散在所述可生物降解和可生物吸收的聚合物中的生物陶瓷 顆粒並不局限於燒結的那些，並且可以是未煅燒和未燒結的那些。優 選的待被使用的生物陶瓷顆粒是具有生物活性的，具有令人滿意的骨 傳導性(有時具有骨促成能力)和令人滿意的生物體親合性，並且具有完 全被生物體吸收的性能的那些。其實例包括未煅燒和未燒結的羥基磷 灰石、未煅燒和未燒結的磷酸鈣、磷酸二鈣水合物、/3-磷酸三鈣、磷酸 四,丐、磷酸八鈣、方解石、Ceravital、透輝石和天然珊瑚的顆粒。同樣 可用的是通過將鹼性無機化合物、鹼性有機物質等附著於那些顆粒材 料表面得到的那些。非常優選的是未煅燒和未燒結的羥基磷灰石、/3-磷酸三鈣和磷酸八鈣。這是因為它們具有高生物活性、優良的骨傳導 性和高生物體親合性、低侵入性，並且在短時間段內被生物體吸收。隨著所述生物陶瓷顆粒粒徑升高，其活性減少並且其完全吸收需 要更長的時間。因此優選的是使用粒徑小於10/mi，特別是具有平均粒 徑為3-5/mi的那些。優選所述生物陶瓷顆粒的含量被調整到40-90質量％。在其中其含 量低於40質量％的情況下，基於骨傳導性的骨組織增殖不足，導致骨組 織置換的程度減少的缺陷。在其中其含量超過90質量％的情況下，這種 複合多孔體是脆性的並且具有耐壓強度和其它機械強度降低的缺陷。至少部分所述生物陶瓷顆粒經常暴露在壁3的表面(大孔隙1的內 表面)上和小孔隙2的內表面上。這種暴露狀態使得能夠在初期開始基於 所述生物陶瓷顆粒的骨傳導性的骨組織增殖。這種多孔複合體因此是更優選的用作體內骨組織再生支架的多孔複合體。上述複合多孔體例如通過以下方法製備。首先，將可生物降解和 可生物吸收的聚合物溶解於揮發性溶劑中，並將生物陶瓷顆粒與之混 合以製備懸浮體。將該懸浮體通過噴射或其它技術形成為纖維，以形 成由纏結的纖維組成的纖維團。將該纖維團壓縮成具有所需形狀的纖 維團模製品。將該纖維團模製品浸入揮發性溶劑中，例如甲醇、乙醇、 異丙醇、二氯乙垸(二氯甲垸)或氯仿中。當浸入時，所述纖維團模製品 變為半溶解狀態，並且所述纖維基本喪失纖維形狀同時彼此熔合在一 起。所述纖維由此變為基質，並且所述模製品變成具有衍生於纖維中 的空間的圓形孔隙的複合多孔體。然後逐步使氣壓形成真空，以抽吸 和去除所述模製品中存在的溶劑，由此產生目標複合多孔體。優選通 過經約10秒到10分鐘的時間逐步使氣壓成為真空狀態，來實施溶劑的 真空抽吸。根據JISR1655，對由上述方法製備的複合多孔體，特別是將在隨 後給出的實施例l中得到的複合多孔體，其包括含有70質量％未煅燒和 未燒結羥基磷灰石的聚(D，L-乳酸)(粘均分子量77,000)，進行孔隙評 價，以檢驗孔隙尺寸(孔徑)的分布。結果，得到例如圖2中所示圖的分 布曲線。如從該分布曲線顯而易見的，該複合多孔體不僅具有大量的 孔徑為40-300]um的大孔隙，而且具有大量的l/mi或更小的小孔隙。這種 1/xm或更小的小孔隙幾乎不存在於由燒結/3-磷酸三鈣得到的陶瓷多孔 體中。優選如下複合多孔體，其中對於以約170/mi存在的大孔隙的差示 孔隙體積峰(differential pore volume peak)，其峰值量為0.8mL/g，並 且其對於40-300/mi的大孔隙，差示孔隙體積為0.2mL/g或更大，對於 50-250Mm大孔隙，差示孔隙體積為0.3mL/g或更大，以及對於80-220/mi 大孔隙，差示孔隙體積為0.4mL/g或更大，如分布曲線所示，因為該復 合多孔體具有體液易於滲入的許多孔隙。此外，優選如下複合多孔體，其中對於以約0.2/mi存在的小孔隙的差示孔隙體積峰，其峰值量為約 0.2mL/g，並且對於0.05-l/mi小孔隙，差示孔隙體積為0.06mL/g或更大，如分布曲線所示，因為該複合多孔體具有能夠使已滲入其中的骨成形 細胞和骨生長因子固定並增殖/分化的許多小孔隙。此外，用MCT檢査包括含有70質量y。未煅燒和未燒結羥基磷灰石的 聚(D,L-乳酸)的上述複合多孔體(平均孔徑170/mi)的所有孔隙的內表面 積。結果，測定內表面積為200 cm2/cm3，其是由燒結^-磷酸三鈣得到 的陶瓷多孔體的內表面積(所有孔隙的內表面積，95 cm々cn^)的大約兩 倍。當計算所包含的未煅燒和未燒結的羥基磷灰石的總表面積時，測 定其為1,780 cm2/cm3。具有大量的l/mi或更小的小孔隙和具有大面積的如上所述所有孔 隙的內表面在加速骨促成和固定和增殖/分化已滲入內部的骨成形細 胞，例如成骨細胞，以及骨生長因子方面是非常有用的。另外，隨著 所述可降解聚合物在己滲入所述小孔隙中的體液作用下逐漸發生分解 和被吸收，所述未煅燒和未燒結羥基磷灰石的顆粒陸續暴露和露出， 並且其中引入骨成形細胞和骨生長因子的面積增加的越來越多。所以， 骨組織的增長被進一步加速。就此而論，據說鈣離子和磷酸根離子的 濃度對所述骨成形細胞有影響。據信所述未煅燒和未燒結羥基磷灰石 的顆粒含有l丐和磷酸作為組分，並且當溶於體液中時，產生其表面被 ,丐離子和磷酸根離子包圍的許多微島。所述羥基磷灰石顆粒被認為因 此對骨組織增長更有利地起作用。這種效果不能由沒有體內可吸收性 的煅燒生物陶瓷顆粒得到。如以上述的，當作為體內骨組織再生支架植入生物體中骨頭的缺 損部位時，本發明的複合多孔體通過以下機制起作用。隨著通過體液 而進行水解，所述複合多孔體逐漸以從所述複合多孔體表面向內的方 向被骨組織置換。伴隨所述置換，所述多孔體進一步以從在所述複合 多孔體內部存在的包圍大孔隙l的可生物降解和可生物吸收的聚合物 壁3的表面(即大孔隙1的內表面)向所述壁中的方向被骨組織置換，以及 以從壁3中的小孔隙的內表面向著周圍部位方向被骨組織置換。在固定和增殖/分化已滲入內部的骨成形細胞，例如成骨細胞以及骨生長因子 方面，所述小孔隙是特別有效的。所以，獲得了高程度的骨組織置換， 並且在複合多孔體被完全分解並被吸收消失時，所述複合多孔體已經 幾乎完全被骨組織置換。因此，這種複合多孔體特別可用作體內骨組 織再生支架，具體地，用作大的缺損骨部位的再生支架。此外，所述 多孔體也適合在例如假體材料、骨填料和松質骨替代物的應用中使用。以下將說明本發明的進一步具體的實施例。實施例l將通過在二氯甲烷中溶解具有77,000粘均分子量的聚(D，L乳 酸)(PDLLA)(D-乳酸/L-乳酸的摩爾比，50/50)製備的聚合物溶液(濃度 4gPDLLA/100mL二氯甲烷)，與通過混合具有3/mi平均粒徑的未煅燒 和未燒結羥基磷灰石(u-HA)的顆粒和乙醇製備的液體混合物混合。均化 所得混合物以由此製備其中230重量份u-HA與100重量份PDLLA混合的 懸浮體。氣刷HP-E(由Anestlwata Corp.製造)用作噴霧器。將該噴霧器充滿 所述懸浮體，並將該懸浮體隨著1.6 kg/cn^氮氣噴射在與其距離約120 cm放置的聚乙烯網(150目)上，以由此形成纖維團。將所述纖維團與所 述網分離。該纖維團具有約1.0 /mi的纖維直徑，約10-20 mm的纖維長度， 和0.2的表觀比重。將該纖維團切成適當大小，擠入直徑為30mm且厚度為30mm的圓 柱形陰模，並用陽模擠壓，使得所述纖維團達到表觀比重為0.5。由此 得到直徑為30mm且厚度為5mm的圓盤形式的纖維團模製品。隨後，將該纖維團模製品浸入包括與乙醇混合的二氯甲烷的溶劑 中，以使該溶劑滲入所述模製品中。使所述模製品在60"C於其中維持 IO分鐘。其後，通過逐步使氣氛變成真空狀態，經由抽吸去除在所述模製品內部存在的溶劑。由此，得到一種複合多孔體，其具有30mm的 直徑，5mm的厚度，和70重量。/o的u-HA含量。根據JIS R1655，對該復 合多孔體進行孔隙評價，以檢驗孔隙尺寸(孔徑)的分布。結果由上述圖 2中的圖表示出。該複合多孔體具有孔徑為40-600/mi的大孔隙和孔徑為 1/mi或更小的小孔隙。實施例2用和實施例1相同的方法製備直徑為30 mm且厚度為5 mm的圓盤 形式的纖維團模製品作為預成形體。將該預成形體在Geer烘箱中加熱到 S(TC，隨後放置在具有在直徑方面不同的直徑縮小部件的容器中，並 壓入具有底部直徑為10.6mm的圓柱體。隨後，將該圓柱棒狀的纖維團模製品擠入具有相同直徑並且在外 壁中具有通孔的注射管中。將該模製品浸入包括含有15重量％甲醇的二 氯甲烷的溶劑(6(TC)中10分鐘，同時從上下側向注射管施加壓力，並且 由此對其擠壓使得達到圓柱棒狀纖維團模製品的高度沒有變化的程 度。其後，使氣氛逐步達到真空狀態，以通過抽吸去除溶劑。由此得 到多孔體。工業實用性本發明的複合多孔體獲得高程度的骨組織置換，並且在複合多孔 體完全分解並被吸收消失時，所述複合多孔體已經幾乎完全被骨組織 置換。因此，所述複合多孔體特別可用作體內骨組織再生支架，具體 地，用作大的缺損骨部位的再生支架。此外，所述多孔體也適合在例 如假體材料、骨填料和松質骨替代物的應用領域中使用。
權利要求
1.一種複合多孔體，包括可生物降解和可生物吸收的聚合物，該聚合物含有分散在其中的生物活性生物陶瓷顆粒，其特徵在於，在所述複合多孔體內部具有孔徑為40-600μm的大孔隙和孔徑為1μm或更小的小孔隙，至少部分所述大孔隙和至少部分所述小孔隙構成互連孔隙。
2. 根據權利要求l所述的複合多孔體，其中所有孔隙的40%或更多 構成互連孔隙。
3. 根據權利要求l所述的複合多孔體，其中包圍所述大孔隙的可 生物降解和可生物吸收的聚合物壁具有在其中和在其表面中形成的小孔隙。
全文摘要
一種複合多孔體，包括可生物降解和可生物吸收的聚合物，該聚合物含有分散在其中的生物活性生物陶瓷顆粒，所述複合多孔體在其內部具有孔徑為40-600μm的大孔隙1和孔徑為1μm或更小的小孔隙2，至少部分大孔隙1和至少部分小孔隙2構成互連孔隙。小孔隙2在包圍大孔隙1的可生物降解和可生物吸收的聚合物壁3中以及壁3的表面中形成。優選所有孔隙的40％或更多構成互連孔隙。在所述複合多孔體中包圍大孔隙1的壁3逐漸以從所述壁的表面(大孔隙1的內表面)向所述壁內部方向被骨組織置換，以及以從在壁3中的小孔隙2的內表面向周圍部位方向被骨組織置換。骨組織置換程度因此是高的，並且所述複合多孔體在相對短時間段內幾乎完全被生物體中的骨組織置換。
文檔編號A61L27/00GK101267848SQ20068003370
公開日2008年9月17日 申請日期2006年9月13日 優先權日2005年9月13日
發明者敷波保夫 申請人:他喜龍株式會社