具有二亞乙基三胺類金屬螯合物結構的高級脂肪酸三酯和醯胺衍生物的製作方法

2023-10-22 03:25:52

專利名稱：：具有二亞乙基三胺類金屬螯合物結構的高級脂肪酸三酯和醯胺衍生物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及具有二亞乙基三胺類金屬螯合物結構的高級脂肪酸三酯和醯胺衍生物。本發明還涉及含有該化合物的脂質體，含有該化合物的螯合物，或者作為膜組分的任一種所述化合物的鹽，以及包含該脂質體的造影劑。
背景技術：
：用於診斷動脈硬化的非侵入性方法的主要實例包括x-射線血管造影術。這種方法通過使用水溶性含碘造影劑對脈管流量造影，因此，該方法具有難以區別病理病灶與正常組織的問題。通過使用上述方法，只能檢測到縮窄50%以上的病理病灶，並且難以檢測在局部缺血病發作開始之前的病灶。作為不同於上述的診斷方法，近年已經報導了通過使用造影劑的核磁共振體層攝影術(MRI)檢測疾病的方法，所述造影劑動態地大量分布於動脈硬化斑中。然而，被報導為造影劑的所有化合物在用於診斷方法時都有問題。例如，血卟啉衍生物(參見專利文件l)被指出具有例如表皮沉積和皮膚著色的缺陷。此外，據報導積聚在富含脂質的斑中的具有全氟化的側鏈的釓配合物(參見非專利文件1)，擔心會積聚在富含脂質的組織和活體器官，如脂肪肝、腎臟上皮和肌肉組織中。出於化合物的觀點，己知具有兩個脂肪酸酯部分的化合物，其中通過醯胺鍵結合磷脂醯乙醇胺(PE)和二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)(例如，非專利文件2)，並且還報導了使用這些化合物的釓配合物的脂質體(非專利文件3)。然而，因為這些配合物難以溶解，所以它們在脂質體形成中具有差的處理性能，由於所述性能，擔心它們可能導致體內積聚以及毒性的問題。單獨報導的引入有一個作為疏水基團的高級脂肪酸酯基的釓配合物(參見，專利文件2)具有有利的溶解性，並且還可以用於脂質體製備。然而，該配合物的問題在於，其結合到脂質體中的量限於低濃度。推測這是因為在上述出版物中公開的配合物是所謂楔形分子，因此它們與由圓柱形分子構成的脂質體的相容性低。美國專利4,577,636[專利文件2]日本專利申請2005-283461[非專利文件1]Circulation,109,2890(2004)PolymericMaterialsScienceandEngineering,89,148(2003)[非專利文件3]InorganicaChimicaActa,331,151(2002)
發明內容本發明的一個目的是提供適於用於進行病灶選擇性成像的脂質體造影劑的化合物，特別是，上述化合物具有優良的溶解性，以及與脂質體的膜組分的優良混溶性。本發明的另一個目的是提供一種包含上述化合物的造影劑，如MRI用造影劑以及閃爍掃描用造影劑。本發明的發明人進行了各種研究以實現上述目的。作為結果，他們發現具有二亞乙基三胺類金屬螯合物結構並且由下列通式(I)表示的高級脂肪酸三酯和醯胺化合物具有高的水溶解性以及作為造影劑的脂質體組分的優良性能。本發明是在上述發現的基礎上實現的。因此，本發明提供由下列通式(I)表示的化合物或其鹽H02C其中R\R2和R3獨立地表示可以具有取代基的含8至30個碳原子的烷基、或可以具有取代基的含8至30個碳原子的烯基;X1和X^蟲立地表示單鍵，-O-或-N(Z')-(Z1表示氫原子或含1至3個碳原子的烷基)，條件是X1和X2不同時表示單鍵；X3、X4、乂5和乂6獨立地表示-0-或-^22)-^2表示氫原子或含1至3個碳原子的垸基)；n表示l至10的整數；並且L表示二價橋連基團(L由選自碳原子、氫原子、氧原子、氮原子、氟原子和硫原子中的原子組成，其中組成L的氧原子的總數為0至9，氮原子的總數為O至4，氟原子的總數為0至8，並且硫原子的總數為0至2，並且組成L的碳原子、氧原子、氮原子和硫原子的總數為1至20)。作為上述發明的優選實施方案，提供上述化合物或其鹽，其中乂3為-O-;上述化合物或其鹽，其中X4、乂5和乂6表示-0-;以及上述化合物或其鹽，其中L為由選自碳原子、氧原子、氮原子和氫原子的原子組成的二價橋連基團。作為本發明的其它優選實施方案，提供上述化合物或其鹽，其中X2為-0_或-]^21)_(zi表示氫原子或含i至3個碳原子的低級烷基)，L為含1至12個碳原子的亞烷基或-(CH2CH2Y)mCH2CH2-(m表示1至6的整數，Y表示-0-或-N(Z"-(zS表示氫原子、甲基或苯基)，並且當m為2或更大時，兩個以上的基團Y可以相同或不同)；上述化合物或其鹽，其中乂2為-0-或-N(Z1)-(Z1表示氫原子或含1至3個碳原子的低級烷基)；上述化合物或其鹽，其中L為由-(CH2CH2Y)mCH2CH2-表示的橋連基團(m表示1至6的整數，Y表示-0-或-N(Z3》(^表示氫原子、甲基或苯基)，並且m為2或更大時，兩個以上的基團Y可以相同或不同)；上述化合物或其鹽，其中L為由-(0^0120)10112012-(1表示1至6的整數)表示的橋連基團；上述化合物或其鹽，其中L為由-T、CO-表示的橋連基團(T'為含1至14個碳原子的亞垸基，或由通式-(CH2CH2Y)u(CH2)h-表示的基團(u表示1至6的整數，h表示0至2的整數，Y表示-0-或-N(Z"-(^表示氫原子、甲基或苯基)，並且當u為2或更大時，兩個以上的基團Y可以相同或不同)；上述化合物或其鹽，其中L為由-T2-X7CO-表示的橋連基團(X7表示-0-或-N(Z4)-(Z4表示氫原子或甲基)，並且f表示含1至14個碳原子的亞垸基)；上述化合物或其鹽，其中L在其主鏈中含有至少一個3至20元的環結構；以及上述化合物或其鹽，其中R1、W和R獨立地表示含10至22個碳原子的直鏈烷基，含10至22個碳原子的直鏈烯基，含10至22個碳原子的支鏈垸基，或含10至22個碳原子的支鏈烯基。本發明還提供一種由上述化合物和金屬離子組成的螯合物或其鹽。作為本發明的優選實施方案，提供上述螯合物或其鹽，其中所述金屬離子是選自原子數為21至29、31、32、37至39、42至44、49以及57至83的那些的元素的金屬離子；以及上述螯合物或其鹽，其中所述金屬離子是選自原子數為21至29、42、44以及57至71的順磁性元素的金屬離子。從另一個方面，本發明提供一種含有上述化合物或其鹽作為膜組分的脂質體，並且作為其優選實施方案，提供含有磷脂醯膽鹼和磷脂醯絲氨酸作為膜組分的脂質體。從本發明的另一個方面，提供一種包含上述脂質體的造影劑。作為本發明的優選實施方案，提供用於血管病的成像的上述造影劑；用於在泡沫巨噬細胞的影響下異常增生的血管平滑肌細胞的成像的上述造影劑；用於巨噬細胞所在的組織或病灶的成像的上述造影劑；上述造影劑，其中巨噬細胞所在的組織選自肝、脾、肺泡、淋巴結、淋巴管和腎上皮的組織；以及上述造影劑，其中巨噬細胞所在的病灶選自腫瘤、炎症和感染的病灶。從本發明的其它方面，提供上述化合物、螯合物或物的任一種所述化合的鹽用於製備上述造影劑的用途；成像方法，其包括將含有上述化合物、螯合物或任一種所述化合物的鹽作為膜組分的脂質體給包括人的哺乳動物施用，然後進行成像的步驟；以及用於對血管病的病灶成像的方法，其包括將含有上述化合物、螯合物或任一種所述化合物的鹽作為膜組分的脂質體給包括人的哺乳動物施用，然後進行成像的步驟。實施本發明的最佳方式R1、112和R獨立地表示含8至30個碳原子的垸基或含8至30個碳原子的烯基。儘管烷基或烯基可以是直鏈、支鏈和環狀烷基或烯基，以及由它們的組合組成的垸基或烯基中的任一種，但是優選直鏈或支鏈基團，並且更優選不含交聯結構的這兩種基團。儘管R1、112和113可以相同或不同，但是優選這些基團是相同的基團。組成R1、W和R的每一個的碳原子的數量更優選為8至25，最優選為10至22。當R1、112和仗3表示烯基時，其雙鍵可以是E-或Z-構型或其混合物中的任一個，並且當烯基含有兩個以上的雙鍵時，同樣適用每一個雙鍵。當雙鍵被鄰位雙取代時，所述鍵優選處於Z-構型。此外，雙鍵的數量和位置不受具體限制。儘管由R1、W和R表示的烷基或烯基可以具有取代基，但是該基團可以是未取代的。由R'、112和113表示的垸基或烯基優選是未取代的。在本說明書中，當官能團涉及"取代的或未取代的"或"可以具有取代基"時，意指該官能團可以具有一個以上的取代基。除非另外具體提及，否則結合的取代基的數量、取代位置和種類不受具體限制。當某個官能團具有兩個以上的取代基時，它們可以相同或不同。在本說明書中，當某個官能團具有取代基時，該取代基的實例包括滷原子(在本說明書中，"滷原子"可以是氟、氯、溴和碘中的任何一個)，烷基(在本說明書中，"烷基"包括直鏈、支鏈、環狀垸基以及由它們的組合組成的烷基，並且環狀垸基包括多環烷基，如雙環垸基(同樣適用含有垸基部分的其它取代基的烷基部分)、烯基(包括環烯基和雙環烯基)、炔基、芳基、雜環基、氰基、羥基、硝基、羧基、烷氧基、芳氧基、甲矽垸氧基、雜環氧基、醯氧基、氨基甲醯氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、氨基(包括苯胺基)、醯氨基、氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、氨磺醯基氨基、烷基-或芳基磺醯基氨基、巰基、垸硫基、芳硫基、雜環硫基、氨磺醯基、磺基、烷基-或芳基亞磺醯基、烷基-或芳基磺醯基、醯基、芳氧基羰基、垸氧基羰基、氨基甲醯基、芳基-或雜環偶氮基、亞氨基、膦基、氧膦基、氧膦基氧基、氧膦基氨基和甲矽垸基。X1和X"獨立地表示單鍵，-0-或-N(Z1)-，條件是X1和X"不同時表示單鍵。Z'表示氫原子或1至3個碳原子的低級垸基，並且Z'優選為氫原子或甲基。f表示-0-或-NZ2-。f表示氫原子或含l至3個碳原子的低級垸基，並且^優選為氫原子或甲基。由X1、乂2和《表示的基團的優選實施方案是其至少一個表示-O-的X1、乂2和X3，並且最優選的是其中W表示-0-的那些。X4、XS和xS獨立地表示-0-或-N(Z2)-。f表示氫原子或含1至3個碳原子的垸基，並且^優選為氫原子或甲基。由X4、XS和XS表示的基團的優選實施方案是其至少一個表示-O-的X4、y和X6，並且最優選的是全部表示-O-的X4、x5和x6。符號n表示1至10的整數。符號n優選為l至4，最優選為l。L表示二價橋連基團。L由選自碳原子、氫原子、氧原子、氮原子、氟原子和硫原子中的原子組成，其中組成L的氧原子的總數為0至9，氮原子的總數為0至4，氟原子的總數為0至8，並且硫原子的總數為0至2，並且組成L的碳原子、氧原子、氮原子和硫原子的總數為1至20。L為二價橋連基團，其中主鏈(主鏈指用最少數量的原子連接^和X3的原子團)為碳原子鏈，或者主鏈由碳原子和雜原子的任意組合組成的原子鏈構成，所述雜原子選自氮原子、原子和硫原子。雜原子優選為氮原子或氧原子，並且最優選氧原子。L可以只由碳原子和氫原子組成。組成L的碳原子和雜原子的總數為1至20，優選為5至20，更優選為8至18。當L含有碳原子和雜原子時，組成L的氧原子的總數為0至9，氮原子的總數為0至4，氟原子的總數為0至8，並且硫原子的總數為0至2。對於組成L的雜原子，氧原子的數量優選為1至7，更優選為1至5。氮原子的數量優選為0至3，更優選為0至2。氟原子的數量優選為O至4，並且硫原子的數量優選為0或1。L的主鏈更優選是以比相對於碳原子的一定水平高的比率含有氧原子或氮原子。當在L、^和XS的主鏈中含有的雜原子的總數由j表示，並且在L的主鏈中含有的碳原子數由k表示時，通過將k除以j得到的商優選為3或更小，更優選為2或更小。在由L表示的二價橋連基團中，可以以上述主鏈的取代基的形式包含組成L的原子。該取代基的種類、數量和取代位置不受具體限制，並且當兩個以上的取代基存在時，它們可以相同或不同。然而，組成L的、包括具有取代基的部分結構的碳原子和雜原子總數應當不超過20。取代基的實例包括烷基、氰基、羥基、硝基、羧基、醚基、醯氧基、氨基甲醯氧基、垸氧羰基氧基、氨基、醯氨基、氨基羰基氨基、垸氧羰基氨基、氨磺醯基氨基、垸基磺醯基氨基、巰基、烷硫基、氨磺醯基、磺基、垸基亞磺醯基、烷基磺醯基、醯基、烷氧羰基、氨基甲醯基、偶氮基、亞氨基等，但是不限於這些。優選的取代基是垸基、橋氧基、羧基、羥基、醚基、醯氧基、氨基甲醯氧基、烷氧羰基氧基、氨基、醯氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基和氨基甲醯基，並且更優選的是垸基、橋氧基和羥基。儘管L可以是直鏈、支鏈和環狀基團，以及由它們的組合組成的基團的任一種，但是優選直鏈或支鏈基團。橋連基團可以是飽和基團，或者含有不飽和鍵的基團。當L為含有不飽和鍵的橋連基團時，不飽和鍵的種類、位置和數量不受具體限制。L的優選實例包括亞垸基結構、聚乙二醇結構、聚丙二醇結構、聚甘油結構、聚乙醇酸結構、聚乳酸結構、聚乙二胺結構、多肽結構、這些結構的任意組合等。更優選的是亞烷基結構、聚乙二醇結構、聚丙二醇結構、聚乙二胺結構和這些結構的任意組合，並且還更優選的是亞垸基結構、聚乙二醇結構、聚乙二胺結構和它們的任意組合。具體而言，L優選為含1至12碳原子的亞烷基或由-(CH2CH2Y)mCH2CH2-表示的橋連基團(m表示1至6的整數，Y表示-0-或-N(Z3)-(^表示氫原子、甲基或苯基)，並且當m為2或更大時，兩個以上的基團Y可以相同或不同)，更優選由-(CH2CH2Y)mCH2CH2-表示的橋連基團，最優選為由-(CH^I^C^CEbCHr(1表示1至6的整數)-表示的橋連基團。符號m和1優選為2至6，更優選為2至4。本說明書中，當由L表示的橋連基團用化學式(通式)表示時，左端將結合到f上，而右端將結合到^上。L的其它優選實例包括由-T、C^O)-表示的橋連基團(T1為含1至14個碳原子的亞烷基，或由通式-(CH2CH2Y)u(CH2)h-表示的橋連基團(u表示1至6的整數，h表示0至2的整數，Y表示-O-或-N(Z"-(f表示氫原子或甲基)，並且當u為2或更大時，兩個以上的基團Y可以相同或不同))、由-丁2-乂70>表示的橋連基團(f表示-0-或-N(Z4》(Z"表示氫原子或甲基)，並且f表示含1至14個碳原子的亞烷基)，以及由-T'-S03-表示的橋連基團。由T'或f表示的亞烷基的碳原子的數量優選為1至10，更優選為1至6。符號u優選為2至5，更優選2至4。符號h優選為0。L的其它優選實例包括在主鏈中含有環結構的橋連基團。所述環的元數優選為3至20，並更優選3至10，還更優選3至6。儘管環結構可以由選自碳原子、氫原子、氧原子、氮原子和硫原子的原子組成，但是優選環結構由選自碳原子、氫原子、氧原子和氮原子的原子組成，並且更優選環結構由碳原子和氫原子組成；由碳原子、氫原子和氧原子組成；或由碳原子、氫原子和氮原子組成。環結構的優選實例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、苯、萘、環氧化物、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、冠醚、呋喃、吡喃、氮丙啶、氮雜環丁垸、吡咯垸、哌啶、哌嗪、咪唑、吡咯、吡啶、四氫噻吩、四氫噻喃、噻吩、噻喃和這些的任意組合。更優選的是環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己垸、環氧化物、氧雜環丁垸、四氫呋喃、四氫吡喃、冠醚、氮丙啶、氮雜環丁垸、吡咯烷、哌啶、哌嗪和這些的任意組合，還更優選的是環丙烷、環戊烷、環己烷、環氧化物、四氫呋喃、四氫吡喃、冠醚、氮丙啶、吡咯垸、哌啶、哌嗪和它們的任意組合。而且，環結構可以由兩個以上(優選2至4，更優選2)的環組成，如稠合環結構、交聯的結構以及螺結構。在L的主鏈中含有的環最優選為單環。下面將提及本發明的化合物的優選實例。然而，本發明的化合物不限於這些實例。在下表中，Me表示甲基，Et表示乙基，並且Pr表示丙基。formulaseeoriginaldocumentpage12表ltableseeoriginaldocumentpage13在該表中，-表示單鍵。Me表示甲基，Et表示乙基，並且Pr表示丙基。表2tableseeoriginaldocumentpage14在該表中，-表示單鍵，Me表示甲基，Pr表示丙基，並且t-Bu表示叔丁基。tableseeoriginaldocumentpage15在該表中，-表示單鍵。tableseeoriginaldocumentpage15表5tableseeoriginaldocumentpage16表6tableseeoriginaldocumentpage16tableseeoriginaldocumentpage17tableseeoriginaldocumentpage18在該表中，-表示單鍵。Me表示甲基，Et表示乙基，並且Pr表示丙基。表7tableseeoriginaldocumentpage19在該表中，-表示單鍵。將總體上描述用於本發明的化合物的合成方法。然而，本發明的化合物的合成方法不限於這些方法。作為長鏈脂肪酸，即作為本發明的化合物的部分結構，可以使用通常可商購的那些，或者它們可以根據目的適當地合成。當它們通過合成獲得時，根據例如在ComprehensiveOrganicTransformations(VCH)中由RichardC.Larock描述的方法，可以使用相應的醇，烷基滷等作為原料。可以將上述長鏈脂肪酸與季戊四醇衍生物縮合以形成三醯基化合物，然後與a,co-二醇或二胺例如二甘醇、二乙醇胺和二亞乙基三胺、a-氨基-co-醇、co-羥基羧酸、co-羥基磺酸、1-咪唑垸基甲酸、co-羥基酯、co-氨基羧酸等偶聯，從而被轉化為三醯基-co-醇或胺。在這種方法中，還可以在必要時使用保護基團。作為在這種方法中使用的保護基團，例如，可以適當選擇並且使用由T.W.Green禾口P.G.M.Wuts在ProtectingGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中的保護基團)(JohnWiley&Sonc,Inc.)中描述的保護基團的任何一種。可以將上述三醯基-O醇或胺化合物與具有金屬配位能力的多胺衍生物結合以合成本發明的化合物。對於用於製備的方法，可以根據例如在BioconjugateChem.,10,137(1999)中描述的方法合成該化合物。然而，這種方法只是一個實例，並且該方法不限於上述方法。本發明的螯合物由上述化合物和金屬離子組成。儘管金屬離子的種類不受具體限制，但是順磁性金屬、重金屬和放射性金屬同位素的放射性金屬的金屬離子優選用作適於通過MRI、X-射線、超聲波造影、正電子發射體層攝影術(PET)、閃爍掃描術等成像或放射線療法的目的的金屬離子。更具體而言，優選選自原子數為21至29、31、32、37至39、42至44、49以及57至83的那些的元素的金屬離子。適用於作為MRI的造影劑的本發明的螯合物的金屬離子的實例包括原子數為21至29、42、44以及57至71的元素的金屬離子。為了用於製備正性MRI造影劑，更優選的金屬是原子數為24(Cr)、25(Mn)、26(Fe)、63(Eu)、64(Gd)、66(Dy)和67(Ho)的那些。為了用於製備負性MRI造影劑，更優選的金屬是原子數為62(Sm)、65(Tb)和66(Dy)的那些。最優選的金屬是原子數為原子數25(Mn)、26(Fe)和64(Gd)的那些，並且特別優選Mn(II)、Fe(III)和Gd(III)。本發明的化合物和螯合物可以具有一個或多個不對稱中心。在這些化合物之中，立體異構體如光學活性物質和基於不對稱中心的非對映異構體可以存在。處於純的形式的任意立體異構體、立體異構體的任意混合物、外消旋化合物等的任何一種落入本發明的範圍內。此外，本發明的化合物可以具有一個或多個烯式雙鍵。其構型可以是E-構型或Z-構型中的任何一種，或者該化合物可以以它們的混合物的形式存在。本發明的化合物還可以以互變異構體的形式存在。任何互變異構體或其混合物落入本發明的範圍內。此外，本發明的化合物可以形成鹽，並處於游離態的該化合物和處於鹽的形式的該化合物可以形成水合物或溶劑化物。所有這些物質也落入本發明的範圍內。鹽的種類不受具體限制，且所述鹽可以是酸加合鹽或鹼加合鹽。具有一個或多個發射正電子的核素的本發明化合物或螯合物可以用於通過PET成像。更具體而言，除上述螯合物以外，還可以優選使用通過將發射正電子的核素結合到本發明的化合物中獲得的化合物作為用於成像的介質。用於結合到該化合物中的目的的核素的優選實例包括"C、13N、"0和'SF。更優選的核素是"C和'SF。本發明的化合物及其鹽可以用作脂質體的膜組分。當通過使用本發明的化合物或其鹽製備脂質體時，基於膜組分的總質量，本發明的化合物或其鹽的量為10至卯重量％，優選10至80重量％，更優選20至80重量％。儘管可以使用本發明的化合物中的一種作為膜組分，但是可以將兩種以上的化合物組合使用。作為脂質體的其它膜組分，可以使用通常用於製備脂質體的脂質化合物的任何一種。這些化合物在例如下列文獻中有描述Biochim.Biophys.Acta,150(4),44(1982);Adv.inLipid.Res.,16(1)1(1978);RESEARCHINLIPOSOMES,P.Machy,L.Leserman,JohnLibbeyEUROTEXTCo.;"脂質體"，Ed.,Nojima,Sunamoto禾卩Inoue,Nankodo，等。作為脂質化合物，優選磷脂，並且特別優選磷脂醯膽鹼(PC)。磷脂醯膽鹼的優選實例包括卵PC(獲自卵的PC),二肉豆蔻醯基-PC(DMPC),二棕櫚醯基-PC(DPPC),二硬脂醯基-PC(DSPC)，二油醯基-PC(DOPC)等。然而，PC不限於這些實例。脂質體的膜組分的優選實例包括磷脂醯膽鹼和磷脂醯絲氨酸(PS)的組合。磷脂醯絲氨酸的實例包括具有與作為磷脂醯膽鹼的優選實例提及的磷脂的那些類似的脂質部分的那些磷脂醯絲氨酸。當將磷脂醯膽鹼和磷脂醯絲氨酸組合使用時，所用的PC和PS的摩爾比(PC:PS)優選在90:10至10:90的範圍內，更優選在30:70至70:30的範圍內。本發明的脂質體的另一個優選實施方案包括含有磷脂醯膽鹼和磷脂醯絲氨酸，並且還含有磷酸二烷基酯作為膜組分的脂質體。組成磷酸二垸基酯的二烷基酯的兩個烷基優選相同，並且每一個垸基優選含有6個以上的碳原子，更優選10個以上的碳原子，還更優選12個以上的原子。磷酸二垸基酯的優選實例包括但不限於磷酸二月桂酯、磷酸二肉豆蔻酯、磷酸二鯨蠟酯等。在該實施方案中，基於磷脂醯膽鹼和磷脂醯絲氨酸的總質量，磷酸二烷基酯的優選量為1至50質量％，更優選為1至30質量％，還更優選為1至20質量％。在含有磷脂醯膽鹼、磷脂醯絲氨酸、磷酸二垸基酯和本發明的化合物作為膜組分的脂質體中，PC、PS、磷酸二垸基酯和本發明的化合物的優選質量比為5至40質量％:5至40質量％:1至10質量％:15至80質量％。本發明的脂質體的組分不限於上述四種化合物，並且可以混合其它化合物。這些組分的實例包括在FEBSLett.，223,42(1987);Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,85,6949(1988)等中描述的膽固醇、膽固醇脂、鞘磷脂、單唾液醯神經節苷脂GM1衍生物，在Chem.Lett.,2145(1989)、Biochim.Biophys.Acta,1148,77(1992)等中描述的葡糖醛酸衍生物，以及在Biochim.Biophys.Acta,1029,91(1990)、FEBSLett"268,235(1990)等中描述的聚乙二醇衍生物。然而，所述組分不限於這些實例。本發明的脂質體可以通過對於本領域技術人員可獲得的任何方法來製備。在Ann.Rev.Biophys.Bioeng.,9，467(1980),"脂質體"(由M丄Ostro編輯，MARCELLDEKKER,INC.)等以及上面提及的脂質體的出版評論中描述了製備方法的實例。更具體而言，實例包括超聲波方法、乙醇注射方法、弗氏壓碎法、醚注射方法、膽酸方法、鈣融合方法、冷凍和解凍方法、反相蒸發方法等。然而，製備方法不限於這些實例。本發明的脂質體的尺寸可以是通過上述方法獲得的那些的任何一個。通常，平均尺寸可以是400nm以下，優選200nm以下。脂質體的結構不受具體限制，並且可以是任何結構，如單層或多層結構。還可以將一種或多種適合的藥劑或其它造影介質配製到脂質體中。當本發明的脂質體用作造影劑時，可以優選將它進行腸道外用藥，更優選進行靜脈內用藥。例如，可以以處於凍幹狀的粉末組合物形式提供注射或點滴形式的製劑，並且可以通過在即將使用之前用水或適合的溶劑(例如，生理鹽水、葡萄糖輸液、緩衝液等)將它們溶解或重新懸浮而使用。當本發明的脂質體用作造影劑時，可以適當地確定劑量使得在脂質體中的化合物的含量變得與常規造影劑類似。儘管不意在受到任何具體理論的拘束，但是已知的是，在血管病如動脈硬化或經皮經管冠狀動脈成形術(PTCA)之後的再狹窄中，組成血管的中膜的血管平滑肌細胞異常增生，並且同時移動到內壁而使血管流動通道變窄。儘管引起正常的血管平滑肌細胞的異常增生的觸發因子(trigger)還沒有得到闡明，但是已知的是巨噬細胞移動到內壁並且起泡是重要的因素。據報導血管平滑肌細胞然後導致表型轉變(從縊縮的到複合型)。如果使用本發明的脂質體，則用作所限定的造影劑的化合物可以選擇性吸收到在泡沫巨噬細胞的影響下異常增生的血管平滑肌細胞中。作為結果，在病灶的血管平滑肌細胞和非病態部位之間的高反差的情況下，成像變得可能。因此，本發明的造影劑可以適當地用於特別是血管病的MRI。例如，可以進行動脈硬化病灶或在PTCA之後的再狹窄的成像。此外，如在例如J.Biol.Chem.，265,5226(1990)中描述，已知的是在清除劑受體的幫助下，含有磷脂的脂質體，特別是由PC和PS形成的脂質體可以積聚在巨噬細胞上。因此，通過使用本發明的脂質體，本發明的化合物可以積聚在巨噬細胞所在的組織或病灶中。如果使用本發明的脂質體，則與使用屬於已知技術的懸浮液或油乳液的情況的相比，預定的化合物可以以更大的量積聚在巨噬細胞中。其中觀察到巨噬細胞的局部化，並且可以通過本發明的方法適當地成像的組織的實例包括血管、肝、肺泡、淋巴結、淋巴管和腎上皮。此外，己知的是巨噬細胞積聚在某些種類的疾病的病灶上。這些疾病的實例包括腫瘤、動脈硬化症、炎症、感染等。因此，可以通過使用本發明的脂質體識別這些疾病的病灶。特別是，已知的是在清除劑受體的幫助下吸收大量變性LDL的泡沫巨噬細胞早期積聚在動脈硬化病灶中(Am.J.Pathol.,103,181(1981);Annu.Rev.Biochem.,52,223(1983))。因此，通過在本發明的脂質體積聚在巨噬細胞中之後進行成像，可以在早期確定動脈硬化病灶的位置，這幾乎不能通過其它手段實現。使用本發明的脂質體的成像方法不受具體限制。例如，可以通過以與使用通常的MRI用造影劑的成像方法中相同的方式測量水的Tl/T2馳豫時間的變化實現成像。而且，還可以通過適當地使用適合的金屬離子，將脂質體作為造影劑用於閃爍掃描術、X-射線造影劑、光學圖像形成劑和超聲波造影劑。實施例將參考下列實施例具體說明本發明。然而，本發明的範圍不限於下列實施例。實施例1其結構如上所示的化合物204由作為原料的從文獻[在Org.SynthesesColl.,Vol.4,679(1963)中描述]已知的一亞苄基季戊四醇(monobenzalpentaerythritol)(化合物A)，根據下列方案合成的。通過使用縮合劑EDC(1-乙基_3-(3-二甲基氨基)丙基碳二亞胺鹽酸鹽)，使化合物A的兩個羥基與植垸酸縮合，以獲得二酯化合物，即化合物B[JikkenKagakuKoza(實驗化學報告)，第4版，由ChemicalSocietyofJapan編輯，Maruzen，第22巻，第258頁]。接著通過催化還原[Hanessian等，Synthesis,396(1981)]除去化合物B的亞節基，然後使羥基中的一個變成油酸酯(化合物C)。將另一個羥基與8-羥基辛酸縮合以將該化合物轉化為co-羥基酯化合物，即化合物。204°根據在日本專利申請2005-283461中所述的方法進行之後的合成。將化合物D和單獨合成的螯合物配體部分E結合以獲得化合物F2Q4。在酸性條件下進行叔丁基酯的去保護以合成化合物204，並且通過使氯化釓作用於化合物204上，成功地獲得配合物204-Gd。質譜(MALDI-TOF):m/z(a-氰基-4-羥基肉桂酸)1740(M-Na)-在下列方案中，Ph表示苯基、t-Bu表示叔丁基，並且Me表示甲基。formulaseeoriginaldocumentpage25R1=CH2(CH(CH3)(CH2)3)3CH(CH3)2R2=(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3根據下列方案合成其中通過醚鍵結合L的化合物206。根據Schmidt等的方法[Euro.J.Org.Chem.,19,3979(2004)]，使溴化物在路易斯酸的存在下作用於化合物C上以合成化合物G，。化合物G2Q6的羥基和化合物E的羧基縮合而獲得化合物H。在酸性條件下進行t-Bu酯的去保護以合成化合物206，並且通過使氯化釓作用於化合物206上，成功地獲得配合物206-Gd。質譜(MALDI-TOF):m/z(a-氰基-4-羥基肉桂酸)1774(M-Na)-formulaseeoriginaldocumentpage26其中R1、W和R3由相同的取代基組成，並且L和X3結合作為羧酸酯的化合物304通過下述路線合成。使棕櫚醯氯作用於可商購的雙(羥基甲基)_3_溴_1—丙醇上以獲得三酯1。根據已知的方法[文獻J.Org.Chem.,1981，46,4321-4323]，將三酯I與12-羥基十二垸酸銫鹽反應，從而轉化為四酯304°根據在日本專利申請2005-283461中所述的方法進行之後的合成。將化合物J，和單獨合成的螯合物配體部分C結合以獲得化合物F3Q4。在酸性條件下進行叔丁基酯的去保護以合成化合物304，並且通過使氯化釓作用於化合物304上，成功地獲得配合物304-Gd。質譜(MALDI-TOF):m/z(a-氰基-4-羥基肉桂酸)1658(M-Na)-在下列方案中，Ph表示苯基、t-Bu表示叔丁基，並且Me表示甲基。formulaseeoriginaldocumentpage27合成實施例4其中R1、112和113由相同的取代基組成，並且L和X3結合作為碳酸酯的化合物407通過下述路線合成。使l,l'-羰基二咪唑和二醇作用於化合物K上以獲得碳酸酯L4。7，所述化合物K是通過從文獻[Euro.J.Org.Chem.，19，3979(2004)]中已知的方法獲得的。之後，以與用於上述化合物的那些相同的方式進行Mitsunobu反應、在酸性條件下的去保護以及配合物的形成以將所述酯轉化為配合物407-Gd。質譜(MALDI-TOF):m/z(a-氰基-4-羥基肉桂酸)1636(M-Na)-在下列方案中，Ph表示苯基、t-Bu表示叔丁基，並且Me表示甲基。formulaseeoriginaldocumentpage28測試實施例1:溶解度測試將下面顯示的每一種釓配合物以得到1mM的濃度的量稱重，並且加入有lml的氯仿或者氯仿/甲醇(l/l)的混合溶劑，並且檢測在溶劑中的溶解度(在25t:的室溫下)。作為結果，與比較化合物不同，本發明的化合物形成均勻的溶液，因此清楚地理解的是它們具有用於製備脂質體的優良特性。表4tableseeoriginaldocumentpage28化合物206-Gd:OO化合物209-Gd:oo化合物302-Gd:oo化合物303-Gd:oo化合物304-Gd:oo化合物305-Gd:oo化合物401-Gd:oo化合物402-Gd:oo化合物403-Gd:oo化合物406-Gd:oo化合物407-Gd:oo化合物408-Gd:oo化合物409-Gd:oo化合物410-Gd:oo比較化合物xxo:形成均勻的溶液，x:其它結果formulaseeoriginaldocumentpage29(比較化合物)測試實施例2:脂質體的製備根據在J,Med.Chem.，25(12),1500(1982)中描述的方法，將二棕櫚醯基-PC(Funakoshi，編號1201-41-0225)、二棕櫚醯基-PC(Funakoshi，編號1201-42-0237)和每一種釓配合物以下述濃度比溶解在容納於茄形燒瓶中的氯仿中以形成均勻的溶液，然後將溶劑在減壓下蒸發以在燒瓶底部上形成薄膜。將薄膜在真空中乾燥，然後加入適當體積的0.9。/。生理鹽水(HikariPharmaceutical,編號512)，並且在冰冷卻的情況下超聲(探針式振蕩器，Branson,編號3542，0.1mW)5分鐘，然後使用脂質體製備裝置(CentralKagaku)獲得均勻的脂質體分散體，其中粒子具有85至120rnn的尺寸。表5濃度比PS50nmol+PC50nmol+濃度比PS50nmol+PC50nmol+濃度比PS50nmol+PC50nmol+濃度比PS50nmol+PC50nmol+濃度比PS50nmol+PC50nmol+濃度比PS50nmol+PC50nmol+濃度比PS50nmol十PC50nmol+濃度比PS50nmol+PC50nmol+濃度比PS50nmol+PC50nmol+濃度比PS50nmol+PC50nmol+濃度比PS50nmol+PC50nmol+濃度比PS50nmol+PC50nmol+濃度比PS50nmol+PC50nmol+濃度比PS50nmol+PC50nmol+濃度比PS50nmol+PC50nmol+濃度比PS50nmol+PC50nmol+濃度比PS50nmol+PC50nmol+濃度比PS50nmol+PC50nmol+濃度比PS50nmol+PC50nmol+濃度比PS50nmol+PC50nmol+濃度比PS50nmol+PC50nmol+化合物19-Gd5nmol化合物23-Gd1nmol化合物24-Gd5nmol化合物32-Gd10nmol化合物103-Gd1nmol化合物118-Gd1nmol化合物204-Gd5nmol化合物206-Gd1nmol化合物209-Gd10nmol化合物302-Gd10nmol化合物303-Gd10nmol化合物304-Gd5nmol化合物305-Gd5nmol化合物401-Gd10nmol化合物402-Gd20nmol化合物403-Gd5nmol化合物406-Gd5nmol化合物407-Gd1nmol化合物408-Gd10nmol化合物409-Gd10nmol化合物410-Gd10nmol測試實施例3:通過在小鼠上連續用藥3天的毒性試驗購買六周大的ICR雄性小鼠(CharlesRiverJapan),並且在檢疫1周之後，在乾淨的動物籠子(空調等級1000的HEPA過濾器，室溫20至24°C，溼度35至60%)中適應1周。然後，為了獲得MTD(最大承受劑量)值，從尾靜脈提供測試化合物的小鼠血清懸浮液。通過使用生理鹽水(HikariPharmaceutical)或葡萄糖溶液(OtsukaPharmaceutical)作為溶劑，提供測試化合物的小鼠血清懸浮液。然後，在獲得的MTD值的基礎上，每天從尾靜脈以對應MTD值的1/2的量提供上述化合物103-Gd，連續進行三天(11=3)。在每一次用藥之後直至6個小時觀察症狀，以觀察神經毒性，然後進行屍體解剖以檢査主要的器官。結果如下所示。成功地證實到本發明的化合物具有低毒性並且沒有神經毒性。因此，清楚地理解的是本發明的化合物具有作為用於造影劑的脂質體的組分脂質的優良特性。表6化合物MTD(mg/kg):神經毒性("-"表示神經毒性為陰性，而"+"表示神經毒性為陽性)化合物19-Gd(50mg/kg):-化合物23-Gd(50mg/kg):-化合物32-Gd(50mg/kg):-化合物204-Gd(50mg/kg):-化合物209-Gd(50mg/kg):-化合物302-Gd(50mg/kg):-化合物303-Gd(50mg/kg):-化合物304-Gd(50mg/kg):-化合物305-Gd(50mg/kg):-化合物402-Gd(50mg/kg):-化合物403-Gd(50mg/kg):-化合物406-Gd(50mg/kg):-化合物407-Gd(50mg/kg):-化合物408-Gd(50mg/kg):-化合物409-Gd(50mg/kg):-化合物410-Gd(50mg/kg):-工業適用性根據本發明的化合物、螯合物和所述化合物的任一種的鹽具有作為用於造影劑的脂質體的組分脂質的優良性能，並且可以通過使用含有該化合物的脂質體進行成像，對脈管的病灶進行選擇性造影。權利要求1.一種由下列通式(I)表示的化合物或其鹽其中R1、R2和R3獨立地表示可以具有取代基的含8至30個碳原子的烷基、或可以具有取代基的含8至30個碳原子的烯基；X1和X2獨立地表示單鍵，-O-或-N(Z1)-(Z1表示氫原子或含1至3個碳原子的烷基)，條件是X1和X2不同時表示單鍵；X3、X4、X5和X6獨立地表示-O-或-N(Z2)-(Z2表示氫原子或含1至3個碳原子的烷基)；n表示1至10的整數；並且L表示二價橋連基團(L由選自碳原子、氫原子、氧原子、氮原子、氟原子和硫原子中的原子組成，其中組成L的氧原子的總數為0至9，氮原子的總數為0至4，氟原子的總數為0至8，並且硫原子的總數為0至2，並且組成L的碳原子、氧原子、氮原子和硫原子的總數為1至20)。2.根據權利要求l所述的化合物或其鹽，其中乂3為-0-。3.根據權利要求1或2所述的化合物或其鹽，其中X4、XS和乂6表示-O-。4.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物或其鹽，其中乂2為-0-或-N(Z"-(Z1表示氫原子或含1至3個碳原子的低級烷基)。5.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物或其鹽，其中L為含1至12個碳原子的亞烷基或由-(CH2CH2Y)mCH2CH2-表示的橋連基團(m表示1至6的整數，Y表示-0-或^(^)-(f表示氫原子、甲基或苯基)，並且當m為2或更大時，兩個以上的基團Y可以相同或不同)。6.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物或其鹽，其中L為由-(CH2CH2Y)mCH2CH2-表示的橋連基團(m表示1至6的整數，Y表示-O-或-N(Z"-(f表示氫原子、甲基或苯基)，並且m為2或更大時，兩個以上的基團Y可以相同或不同)。7.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物或其鹽，其中L為由-(CH2CH20:hCH2CH2-(1表示1至6的整數)表示的橋連基團。8.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物或其鹽，其中L為由-丁1-(:0-表示的橋連基團(丁|為含1至14個碳原子的亞垸基，或由通式-(CH2CH2Y)u(CH2)h-表示的基團(u表示1至6的整數，h表示0至2的整數，Y表示-0-或-N(Z3)-(f表示氫原子、甲基或苯基)，並且當u為2或更大時，兩個以上的基團Y可以相同或不同)。9.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物或其鹽，其中L為由-T、X^O-表示的橋連基團(X'表示-0-或-N(Z4)-(Z"表示氫原子或甲基)，並且T2表示含1至14個碳原子的亞垸基)。10.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物或其鹽，其中L在其主鏈中含有至少一個3至20元的環結構。11.根據權利要求1至10中任一項所述的化合物或其鹽，其中R'、W和R獨立地表示含10至22個碳原子的直鏈垸基，含10至22個碳原子的直鏈烯基，含10至22個碳原子的支鏈烷基，或含10至22個碳原子的支鏈烯基。12.—種螯合物或其鹽，所述螯合物或其鹽由根據權利要求1至11中任一項所述的化合物或其鹽和金屬離子組成。13.根據權利要求12所述的螯合物或其鹽，其中所述金屬離子是選自原子數為21至29、31、32、37至39、42至44、49以及57至83的元素中的元素的金屬離子。14.根據權利要求12所述的螯合物或其鹽，其中所述金屬離子是選自原子數為21至29、42、44以及57至71的元素中的順磁性元素的金屬離子。15.—種脂質體，所述脂質體含有根據權利要求1至14中任一項所述的化合物或其鹽作為膜組分。16.根據權利要求15所述的脂質體，所述脂質體含有磷脂醯膽鹼和磷脂醯絲氨酸作為膜組分。17.—種造影劑，所述造影劑包含根據權利要求15或16所述的脂質體。18.根據權利要求17所述的造影劑，所述造影劑用於血管病的成像。19.根據權利要求17或18所述的造影劑，所述造影劑用於在泡沫巨噬細胞的影響下異常增生的血管平滑肌細胞的成像。20.根據權利要求17至19中任一項所述的造影劑，所述造影劑用於巨噬細胞所在的組織或病灶的成像。21.根據權利要求20所述的造影劑，其中巨噬細胞所在的組織選自肝、脾、肺泡、淋巴結、淋巴管和腎上皮的組織。22.根據權利要求20所述的造影劑，其中巨噬細胞所在的病灶選自腫瘤、炎症和感染的病灶。全文摘要本發明提供一種具有優異的溶解性並且適於選擇性用於病灶如血管病的脂質體造影劑的化合物，所述化合物由下列通式(I)表示，其中R1至R3表示烷基或烯基；X1和X2表示單鍵，-O-或-N(Z1)-(Z1表示氫原子或烷基)；X3至X6表示-O-或-N(Z2)-(Z2表示氫原子或烷基)；n表示1至10的整數；並且L表示由選自碳原子、氫原子、氧原子、氮原子、氟原子和硫原子中的原子組成的二價橋連基團。文檔編號C07D323/00GK101341119SQ20068004822公開日2009年1月7日申請日期2006年12月20日優先權日2005年12月21日發明者平井敦,相川和廣,西垣純爾,高橋和信申請人:富士膠片株式會社