自磁性金屬薩倫絡合化合物的製作方法
2023-10-22 09:52:47
自磁性金屬薩倫絡合化合物的製作方法
【專利摘要】本發明提供一種具有自磁性的新型金屬薩倫絡合化合物及其衍生物。本發明為由下述任意化合物構成的金屬薩倫絡合化合物。
【專利說明】自磁性金屬薩倫絡合化合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及具有自磁性的新型金屬薩倫(Salen)絡合化合物。
【背景技術】
[0002]通常，藥劑給藥至生物體內而到達患部，通過在該患部局部位置上發揮藥理效果而產生治療效果，但如果藥劑到達患部以外的組織(即正常組織)，則治療不能實現。
[0003]因此，如何有效地誘導藥劑至患部很重要。誘導藥劑至患部的技術被稱為藥物遞送，是近年研究開發活躍進行的領域。該藥物遞送具有至少兩個優點。一個是在患部組織中得到充分高的藥劑濃度。如果患部處的藥劑濃度沒有達到一定以上則不產生藥理效果，濃度低時無法期待治療效果。
[0004]第二個是能夠僅僅誘導藥劑至患部組織，抑制對正常組織的副作用。
[0005]這種藥物遞送在使用抗癌劑進行的癌症治療中最發揮作用。由於大多數抗癌劑是抑制細胞分裂活躍的癌細胞的細胞增殖的藥劑，因此在正常組織中也抑制細胞分裂活躍的組織，例如骨髓或髮根、消化道黏膜等的細胞增殖。
[0006]因此，對於接受抗癌劑給藥的癌症患者，會產生貧血、脫髮、嘔吐等副作用。由於這些副作用對於患者而言成為沉重的負擔，因此實際情況是必須限制給藥量，無法充分獲得抗癌劑的藥理效果。
[0007]該抗惡性腫瘤藥中，烷基系抗惡性腫瘤藥是具有使烷基(-CH2-CH2-)結合在核酸蛋白等上的能力的抗癌劑的總稱。通過使DNA烷基化而阻礙DNA複製，導致細胞死亡。這種作用與細胞周期無關而起作 用，對Gtl期的細胞和增殖活躍的細胞的作用強，容易對骨髓、消化道黏膜、生殖細胞、髮根等造成損害。
[0008]另外，抗代謝系抗惡性腫瘤藥是具有與核酸、蛋白合成過程的代謝物類似結構的化合物，通過阻礙核酸合成等而損害細胞，從而對分裂期的細胞起特異性作用。
[0009]此外，抗腫瘤性抗生物質是由微生物產生的化學物質，具有抑制DNA合成、切斷DNA鏈等作用，表現出抗腫瘤活性。
[0010]另外，微管抑制劑通過在細胞分裂時形成紡錘體，或直接作用於細胞內小器官的配置、物質輸送等對於細胞正常功能的維持發揮重要作用的微管，從而表現出抗腫瘤效果。微管抑制劑對細胞分裂活躍的細胞、神經細胞等起作用。
[0011]此外，鉬製劑通過形成DNA鏈或鏈間鍵或DNA蛋白鍵從而阻礙DNA合成。順鉬為代表性藥劑，但對腎損害強，需要大量的補液。
[0012]另外，荷爾蒙類似藥系抗惡性腫瘤藥對於荷爾蒙依賴性的腫瘤是有效的。對於男性荷爾蒙依賴性的前列腺癌，給藥女性荷爾蒙或給藥抗男性荷爾蒙劑。
[0013]此外，分子靶向藥是在各種惡性腫瘤中把對應於特異性分子生物學特徵的分子作為目標的治療法。
[0014]另外，拓撲異構酶抑制劑是通過臨時在DNA上引入切口來改變DNA鏈的鏈環數的酶。拓撲異構酶I是在環狀DNA的一條鏈上引入切口，使另一條鏈通過後，關閉切口的酶；拓撲異構酶抑制劑II是臨時切斷環狀DNA的2條鏈，在其間使另外的2條鏈DNA通過，再重新連接切口的酶。
[0015]進一步，非特異性免疫活化劑通過活化免疫系統來抑制癌細胞的增殖。
[0016]在此，如前所述，由於對於接受抗癌劑的給藥的癌症患者產生貧血、脫髮、嘔吐等副作用，因此當考慮到這些副作用給患者造成的負擔時，必須限制給藥量，有時無法充分獲得抗癌劑的藥理效果。進一步，最差的情況下，還存在副作用導致患者死亡的擔憂。
[0017]因此，期待通過利用藥物遞送將抗癌劑誘導至癌細胞、集中於癌細胞並發揮藥理效果，從而能夠抑制副作用並有效地治療癌症。同樣的課題也存在於局部麻醉劑。局部麻醉劑用於處理痔瘡、口腔炎症、牙周病、齲齒、拔牙或手術等引起的黏膜、皮膚等局部的發癢、疼痛。作為代表性局部麻醉劑，已知有利多卡因(商品名:賽羅卡因(Xylocaine)),然而,利多卡因不僅速效性優異，而且具有抗心律不齊作用。
[0018]另外，進行脊椎麻醉時，如果在脊髓液中注入作為麻醉藥的利多卡因，則在脊髓液中擴散，最壞的情況是存在由於到達頸部的脊髓而導致呼吸功能停止等嚴重副作用的擔憂。
[0019]因此，期待通過利用藥物遞送將抗癌劑誘導至癌細胞、集中於癌細胞並發揮藥理效果，從而能夠抑制副作用並有效地治療癌症。
[0020]此外，期待利用藥物遞送來防止局部麻醉劑的擴散、實現藥效的持續和副作用的減輕。
[0021]作為藥物遞送的具體方法，例如有使用載體(carrier)的方法。該方法將藥劑負載在容易集中於患部的載體上，並將藥劑運送至患部。
[0022]作為載體，被認為有潛力的是磁性體，提出了將作為磁性體的載體附著在藥劑上並通過磁場聚集於患部的方法(例如，參照專利文獻I)。
[0023]然而，將磁性體載體用作載體時，獲知口服給藥困難、通常載體分子巨大、載體與藥劑分子間的鍵合強度、親和性方面存在技術問題，實用化原本就存在困難。
[0024]因此，本發明人提出了一種局部治療藥，其對有機化合物的基本骨架結合用於賦予正或負的自旋電荷密度的側鏈，作為整體相對於外部磁場具有磁力共同誘導的範圍的適應性，在適用於人體、動物時，通過保持在利用來自體外的磁場而在局部給予磁場的範圍內，在前述範圍內發揮原本保有的藥劑效果。作為這樣的藥劑，公開了鐵薩倫絡合物(例如，參照專利文獻2)。
[0025]此外還介紹了，通過合成具有比現有的金屬磁性體更多的平行自旋的「高自旋分子」而用高分子材料製備磁體的有機磁性體的綜述(例如，參照非專利文獻I)。
[0026]此外，進一步介紹了用其它元素置換順鉬中所包含的鉬的技術(例如，參照非專利文獻2)。
[0027]現有技術文獻
[0028]專利文獻
[0029]專利文獻1:日本特開2001 - 10978號公報
[0030]專利文獻2:W02008/001851號公報
[0031]非專利文獻1:巖村秀，「有機強磁性體&辦F +分子設計」，1989年2月號，第76頁~88頁[0032]非專利文獻2:Kristy Cochran 等人，Structural Chemistry, 13(2002),第 133頁~140頁
【發明內容】
[0033]發明要解決的課題
[0034]但是，非專利文獻I和2中關於藥物本身為磁性均沒有言及。
[0035]本發明的目的在於，提供一種具有自磁性的新型金屬薩倫絡合化合物及其衍生物。
[0036]用於解決問題的手段
[0037]為了實現前述目的，本發明的特徵在於是由下述(I)式所示的、具有自磁性的新型金屬薩倫絡合化合物。
[0038](I)
[0039]
【權利要求】
1.一種具有自磁性的新型金屬薩倫絡合化合物，其特徵在於，由下述(I)式所示，
2.根據權利要求1所述的金屬薩倫絡合化合物，其中，所述(I)為下述化合物(II)，
3.根據權利要求1所述的金屬薩倫絡合化合物，其中，所述(I)為下述化合物(III)，
4.根據權利要求1所述的金屬薩倫絡合化合物，其中，所述(I)為下述化合物(IV)，
5.根據權利要求1所述的金屬薩倫絡合化合物，其中，所述(I)為下述化合物(V)，
6.根據權利要求1所述的金屬薩倫絡合化合物，其中，所述(I)為下述(VI)或(VII)，(VI)
7.根據權利要求1所述的金屬薩倫絡合化合物，其中，所述(I)為下述(VIII)或(IX)，(VIII)
8.根據權利要求1所述的金屬薩倫絡合化合物，其中，所述(I)為下述(X)或(XI)，(X)
9.根據權利要求1~8中任一項所述的金屬薩倫絡合化合物，其中，所述(I)式的金屬薩倫絡合化合物的側鏈的電荷轉移小於0.5電子(e)。
10.一種磁性藥物,其特徵在於,包含權利要求1~9中任一項所述的由所述(I)式所示的金屬薩倫絡合化合物，所述磁性藥物在被給藥至體內後，通過照射外部磁場而被誘導至目標組織。
11.一種抗腫瘤藥，其特徵在於，以權利要求10所述的所述磁性藥物為有效成分。
12.—種方法，其特徵在於，將權利要求10或11所述的藥給藥至體內後，通過照射外部磁場而將其誘導至患部。
13.—種磁性藥物的誘導系統，其特徵在於，具有對應用於體內的權利要求10或11所述的藥供給磁場的裝置、和使所述磁場移動至患部的裝置。
【文檔編號】C07D307/58GK103889947SQ201280037219
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年5月14日 優先權日:2011年7月26日
【發明者】石川義弘, 江口晴樹 申請人:株式會社Ihi, 石川義弘