一種遮味型小兒感冒幹混懸劑的配方及製備方法
2023-10-07 16:04:34
專利名稱：一種遮味型小兒感冒幹混懸劑的配方及製備方法
技術領域：
本發明涉及一種遮味型小兒感冒幹混懸劑的製備方法。更具體地說，本發明涉及一種由乙醯氨基酚、鹽酸偽麻黃鹼、氫溴酸右美沙芬以及藥用輔料組成的，專門用於治療小兒感冒的遮味型幹混懸劑的製備方法。
背景技術：
感冒是由感冒病毒引起的急性上呼吸道疾病，是常見病和多發病。小兒由於免疫系統不完全成熟，抵抗力差，易受到外界感冒病毒的感染，小兒患病的機率更高，尤其在氣候多變的季節。據衛生機構統計，80％以上的兒童每年至少有6次感冒。其中3歲以內的幼兒發病最多，而且多表現為重症發高熱，食欲不振，睡眠不安，頻繁咳嗽等。由於兒童上呼吸道與其他呼吸器官距離短，病毒很容易從上呼吸道進入耳部、支氣管、肺部，感冒容易引起中耳炎、支氣管炎、病毒性肺炎等併發症；或隨血流進入心肌細胞，引起病毒性心肌炎。這些併發症對兒童的危害性很高。
目前已上市的治療感冒的藥物數量和種類非常多，僅在2004年印發的國家基本醫療保險和工傷保險藥品目錄中列出的「緩解感冒症狀的複方OTC製劑」，就有98種之多，但專門用於治療兒童感冒的藥物卻為數不多。對於普通感冒，表現為多種感冒症狀時，常用複方製劑綜合治療緩解相應病症。一般包括解熱鎮痛成份(如乙醯氨基酚)、鎮咳成份(如氫溴酸右美沙芬)、減充血藥物成份(如鹽酸偽麻黃鹼)、鎮靜抗過敏成份(如鹽酸苯海拉敏)等。但對於小兒感冒，在有效治療感冒、緩解感冒各種症狀的基礎上，還要考慮兒童與成年人之間的生理差異小兒神經系統發育不完全，具有中樞神經抑制作用的藥物極易影響小兒神經系統的正常發育，損傷小兒大腦，因此小兒感冒不能使用含中樞鎮靜成份的感冒藥，也就是不能簡單地減量使用成人感冒用藥，而宜選用不含中樞鎮靜成份的感冒藥。美國生產的「Infants』Tylenol Cold Plus Cough」以及蓋天力公司生產的「氨酚麻美糖漿(商品名小白)」，就是專用於小兒感冒的製劑，臨床療效非常好。其劑型均為糖漿劑，口感好，適合兒童服用。但糖漿劑存在著藥物穩定性差、貯存運輸不便、服藥劑量難控制、多次使用容易汙染等問題。市場上曾多次發生因糖漿劑出現沉澱等問題而引起退貨，甚至發生醫患糾紛的情況，該問題在中國北方地區的表現尤為嚴重。
小兒用藥的口味是研究小兒用藥製劑時必須重點考慮的問題。小兒尤其是嬰幼兒患病後吃藥時常不合作，出現哭鬧，拒絕吃藥，甚至吐藥，而捏著鼻子強行將藥物灌下容易引起小兒嗆咳，對帶苦、澀或有異味的藥物，小兒吃過一次之後通常是不肯再吃的。為了避免因藥物的味道而影響服藥，常用的辦法是加入大量的蔗糖等甜味劑，採用矯味的辦法儘量改善口味。但因為藥物固有的苦味很難矯正，特別是劑量較大時矯味的辦法就難以奏效，必須採用遮味的手段進行解決。
目前常用的藥物遮味手段，包括採用不溶性聚合物如乙基纖維素等對藥物顆粒進行包衣，採用環糊精包裹藥物，藥物與輔料的交聯，藥物通過離子樹脂的吸附等。由於藥物製劑必須符合安全性，有效性，穩定性等要求，再加上小兒用藥的依順性要求，因此對所用的輔料進行充分的篩選，應在主要藥物組成不變的基礎上，結合配方確定適宜的製備工藝。
幹混懸劑是一種速釋製劑，可以滿足小兒感冒必須快速解除症狀的要求。在進行小兒感冒幹混懸劑的遮味處理時，遮味劑不能影響藥物的釋藥速率，否則就會影響藥效。藥典對幹混懸劑在質量上還有沉降體積比的要求，即不得小於90％。幹混懸劑顆粒過大會快速沉降，沉降體積比過小而不合格，幹混懸劑顆粒過小，藥物會容易釋放至口腔而影響遮味。所以如何同時滿足以上要求，是本發明能否成功的關鍵。
發明內容
本發明針對兒童感冒用藥特點及現有藥物製劑的問題，根據中國藥典對幹混懸劑劑型的具體要求，研製了一種專門用於治療小兒感冒的遮味型幹混懸劑。處方採用乙醯氨基酚、鹽酸偽麻黃鹼、氫溴酸右美沙芬為主藥和適當的輔料，建立了合理的可以遮蓋藥物苦味的製備方法及工藝。
本發明處方中含解熱鎮痛藥對乙醯氨基酚，選擇性血管收縮藥鹽酸偽麻黃鹼，止咳藥氫溴酸右美沙芬，三種成分均具苦味。因本發明是針對小兒用藥，口味是決定患兒用藥依從性的關鍵，所以本發明研製了一種遮味工藝，以消除藥物苦味對小兒用藥的影響。本發明採用甘油酯類化合物，對三味主藥進行熱熔包埋，實現了遮味效果，同時加入適宜的矯味劑，以進一步改善口感。
甘油酯類化合物常被用做緩釋製劑的賦形劑，也常用作潤滑劑，乳化劑，增稠劑。在製備緩釋製劑時，藥物被包埋至甘油酯類化合物形成的基質中，在釋藥介質中藥物緩慢溶出。本發明利用該類化合物在加熱熔化後，可以在藥物表面形成一層被膜，降溫後即固化的特性，限制藥物在口腔中的快速釋放，實現遮味效果。同時，對化合物的用量進行了篩選，對工藝條件進行了優化，達到了既可以遮味，又不影響溶出度和沉降體積比的目的。
具體工藝為將三種原料分別粉碎，過80目篩，稱取處方量混合均勻，再加入甘油酯類化合物，混勻，置水浴加熱，攪拌15min，取出繼續攪拌至室溫，粉碎過篩，加入處方量蔗糖和香精等輔料，分裝即得。
按照本發明製備的幹混懸劑口味適口，釋藥迅速，各項質量指標符合藥典要求。
具體實施例方式
以下將結合實施例具體說明本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質。
實施例1處方對乙醯氨基酚 80g鹽酸偽麻黃鹼 7.5g氫溴酸右美沙芬 2.5g山榆酸甘油酯 5g蔗糖 1860g羧甲基纖維素鈉 25g聚維酮k9010g硬脂酸鎂 5g桔子香精 5g檸檬黃 0.2g製成 1000包工藝將三種原料分別粉碎，過80目篩，稱取處方量混合均勻，再加入山榆酸甘油酯，混勻，置60-80℃水浴加熱，攪拌15min，取出繼續攪拌至室溫，過45目篩。將剩餘輔料與上述細粉混合，幹法擠壓過16目篩造粒，分裝即得。
實施例2處方對乙醯氨基酚 80g鹽酸偽麻黃鹼 7.5g氫溴酸右美沙芬 2.5g硬脂酸甘油酯 10g
蔗糖 1000g羧丙基纖維素 25g聚維酮k3015g微粉矽膠 5g桔子香精 5g甜菊素 2g製成 1000包工藝將三種原料分別粉碎，過80目篩，稱取處方量混合均勻，再加入硬脂酸甘油酯，混勻，置50-70℃水浴加熱並攪拌15min，取出繼續攪拌至室溫，過45目篩。將剩餘輔料與上述細粉混合，幹法擠壓過16目篩造粒，分裝即得。
實驗例1本發明幹混懸劑人體生物等效性試驗研究目的評價本發明幹混懸劑(受試製劑T)與東盛科技啟東蓋天力製藥股份有限公司生產的氨酚麻美糖漿(商品名小白，參比製劑R)的人體生物等效性。
評價標準對受試製劑與參比製劑的生物等效性進行評價，從藥物吸收程度和吸收速度兩方面進行，評價反映這兩方面的3個藥代動力學參數即AUC0→t、Cmax和Tmax是否符合等效標準。
判斷標準經對數轉換後的受試製劑的AUC0-τ在參比製劑的80％-125％範圍內，受試製劑的Cmax在參比製劑的70％-143％範圍內，雙單側t檢驗的統計量且(1-2α)％置信區間在規定範圍內，Tmax經非參數檢驗(Wilcoxon符號秩法)無顯著性差異(P＞0.05)，即可判定兩製劑生物等效。
統計方法對兩種製劑的參數AUC0-τ、Cmax進行自然對數轉換後先用雙交叉實驗設計的方差分析，再用雙向單側t檢驗進行生物等效性評價；參數Tmax採用非參數法(Wilcoxon符號秩檢驗)進行統計。
結果和結論有效性結果20名健康受試者隨機交叉口服受試製劑360mg和參比製劑20ml(相當於受試製劑360mg)後，用LC-MS法測定血漿中對乙醯氨基酚、偽麻黃鹼及右美沙芬的濃度。以參比製劑為標準對照，用面積法估算的受試製劑三種組分對乙醯氨基酚、偽麻黃鹼及右美沙芬的相對生物利用度分別為102.5±13.6％、99.0±15.3％和99.4±10.8％。20名健康受試者口服360mg受試製劑後，估算的三種組分對乙醯氨基酚、偽麻黃鹼及右美沙芬的消除半衰期分別為3.94±0.45小時、5.20±0.65小時和4.81±0.55小時；達峰時間分別為1.0±0.3小時、1.4±0.6小時和1.9±0.4小時；達峰濃度分別為4.85±0.64μg/ml、114.43±22.23ng/ml和2.41±1.04ng/ml。口服20ml參比製劑後，估算的三種組分對乙醯氨基酚、偽麻黃鹼及右美沙芬的消除半衰期分別為3.95±0.51小時、5.33±0.98小時和4.87±0.51小時；達峰時間分別為1.0±0.2小時、1.6±0.5小時和1.9±0.5小時；達峰濃度分別為4.88±0.49μg/ml、112.19±25.47ng/ml和2.53±0.99ng/ml。，兩種氨酚麻美製劑中三種組分的藥代動力學參數分別相近。
對兩種氨酚麻美製劑中三種組分的參數Cmax、AUC0-24進行自然對數轉換後，先用雙交叉實驗設計的方差分析，再進行雙單側t檢驗。雙單側t檢驗結果表明上述兩個參數生物等效，Tmax經非參數法檢驗無顯著性差異(P＞0.05)，這表明受試製劑和參比製劑生物等效。
安全性結果在整個試驗過程中未見明顯異常反應。
結論本發明幹混懸劑和東盛科技啟東蓋天力製藥股份有限公司生產的氨酚麻美糖漿(商品名小白)生物等效。
實驗例2本發明幹混懸劑穩定性試驗取本品三批，模擬上市包裝(雙鋁)，在40℃，RH75％條件下放置，於0，3，6個月末取樣，按穩定性重點考察項目檢測，其結果與0月比較，結果見表1。
表1 本發明幹混懸劑加速試驗(40℃，RH75％)
經過六個月加速試驗，結果表明本品在40℃，RH75％條件下，各項理化性質基本穩定。
實驗例3山榆酸甘油酯用量對遮味及釋藥的影響取對乙醯氨基酚80g，鹽酸偽麻黃鹼7.5g，氫溴酸右美沙芬2.5g，分別粉碎，過80目篩，混合均勻，再加入不同量的山榆酸甘油酯，混勻，置60-80℃水浴加熱並攪拌15min，取出繼續攪拌至室溫，過45目篩。以顆粒的口感，對乙醯氨基酚30min溶出度等指標進行用量篩選。顆粒的口感測定方法取單次劑量的顆粒，加10ml溫水混勻後口服。溶出度採用藥典方法測定。結果見表2。可見山榆酸甘油酯用量為5克即可實現遮味的目的，再增加用量溶出度會降低。
表2.山榆酸甘油酯用量對矯味及釋藥的影響
實驗例4水浴溫度對遮味的影響取對乙醯氨基酚80g，鹽酸偽麻黃鹼7.5g，氫溴酸右美沙芬2.5g，分別粉碎，過80目篩，混合均勻，再加入山榆酸甘油酯5g，混勻，置水浴加熱並攪拌15min，取出繼續攪拌至室溫，過45目篩。以顆粒的口感等指標進行用量篩選，結果見表3。可見水浴溫度在低於60度時遮味效果差。
表3.水浴溫度對矯味及釋藥的影響
權利要求
1.一種遮味型小兒感冒幹混懸劑的配方，該幹混懸劑由乙醯氨基酚、鹽酸偽麻黃鹼、氫溴酸右美沙芬以及藥用輔料組成，其特徵為該配方採用甘油酯類化合物作為遮味劑，其用量為三種藥物總量的3-12％。
2.如權利要求1所述的遮味配方，所用的遮味劑為熔點界於50-90℃的甘油酯類化合物，優選為硬脂酸甘油酯，或山榆酸甘油酯，或棕櫚酸甘油酯，或棕櫚酸硬脂酸甘油酯。
3.如權利要求1所述的幹混懸劑的遮味配方，其特徵為除含有遮味劑外，還含有藥學上可接受的甜味劑、矯味劑、助懸劑、潤滑劑。
4.如權利要求1所述的遮味型小兒感冒幹混懸劑的配方，其特徵為採用山榆酸甘油酯為遮味劑，其用量為三種藥物總量的5-10％。
5.一種遮味型小兒感冒幹混懸劑的製備方法，包括如下步驟將處方量乙醯氨基酚、鹽酸偽麻黃鹼、氫溴酸右美沙芬分別粉碎，過80目篩，混合均勻，加入遮味劑，混勻，水浴加熱攪拌，從水浴取出後繼續攪拌至室溫，過45目篩，將剩餘輔料與上述細粉混合，幹法擠壓過16目篩造粒，分裝即得。
6.如權利要求5所述的製備方法，水浴溫度為50-90度。
7.如權利要求5所述的製備方法，遮味劑為山榆酸甘油酯，水浴溫度為60-80度。
全文摘要
本發明涉及一種遮味型小兒感冒幹混懸劑的配方及製備方法。更具體地說，本發明涉及一種由乙醯氨基酚、鹽酸偽麻黃鹼、氫溴酸右美沙芬以及藥用輔料組成的，專門用於治療小兒感冒的遮味型幹混懸劑的製備方法，本發明採用甘油酯類化合物對藥物進行適當包埋，實現遮味的目的。本發明藥物的口味佳，適合兒童服用，穩定性好，方便運輸、貯存和攜帶，服用劑量準確，有利於保證藥效的發揮。本發明藥物的生物等效性研究表明本發明藥物與市售同組分藥物等效，安全無毒。
文檔編號A61P31/00GK1969850SQ200610154408
公開日2007年5月30日 申請日期2006年10月24日 優先權日2006年10月24日
發明者胡增仁, 於慶明, 馮榮權, 封思陽, 刁勇 申請人:浙江康德藥業集團有限公司