細胞凋亡蛋白抑制劑的固體口服製劑和晶形的製作方法
2023-10-08 04:32:29
專利名稱：細胞凋亡蛋白抑制劑的固體口服製劑和晶形的製作方法
技術領域：
本公開內容涉及⑶-N-((S)_1-環己基-2-{(S)-244_(4-氟-苯甲醯基)_噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2_氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙醯胺、其鹽和水合物的晶形。該公開內容還涉及⑶-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-244-(4-氟-苯甲醯基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2_氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙醯胺、其可藥用鹽、溶劑化物(包括水合物)的固體口服製劑，以及使用它們的治療方法。
背景技術：
化合物(S)-N-((S)-I-環己基-2-{(S)-2-W-(4-氟-苯甲醯基)_噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙醯胺由式⑴表示
權利要求
1.由式⑴表示的⑶-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-244-(4-氟-苯甲醯基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2_氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙醯胺的結晶半水合物Ha形式，
2.化合物(I)的結晶半水合物Ha形式，其通過在環境溫度獲得的X射線粉末衍射圖表徵，所述X射線粉末衍射圖包括三個或更多個選自以下的2 θ值8. 3士0. 2,9. 5士0. 2， 13. 5 士 0. 2，17. 3 士 0. 2，18. 5 士 0. 2 和 18. 9 士 0. 2。
3.化合物(I)的結晶半水合物隊形式，其通過基本與
圖1中所示的一致的在環境溫度獲得的X射線粉末衍射圖表徵。
4.化合物(I)的結晶半水合物隊形式，其通過基本與圖2中所示的一致的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖表徵。
5.化合物(I)的結晶半水合物隊形式，其通過基本與圖2中所示的一致的熱重分析 (TGA)圖表徵。
6.化合物(I)的A晶形，其通過在環境溫度獲得的X射線粉末衍射圖表徵，所述X 射線粉末衍射圖包括三個或更多個選自以下的2 θ值5. 3士0. 2,6. 7士0. 2,9. 1 士0. 2， 13. 4 + 0. 2, 13. 6 + 0. 2, 15. 0 + 0. 2, 15. 3 + 0. 2, 17. 4 + 0. 2, 18. 2 + 0. 2, 18. 7 + 0. 2, 18. 9 士0. 2，20. 2 士0. 2，21. 3 士0. 2，21. 8 士0. 2，23. 0 士0. 2，23. 5 士0. 2，24. 6 士 0. 2 禾口 27. 6 士 0. 2。
7.化合物⑴的A晶形，其通過基本與圖1中所示的一致的在環境溫度獲得的X射線粉末衍射圖表徵。
8.化合物(I)的A晶形，其通過基本與圖3中所示的一致的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖表徵。
9.化合物(I)的A晶形，其通過基本與圖3中所示的一致的熱重分析(TGA)圖表徵。
10.化合物(I)的B晶形，其通過X射線粉末衍射圖表徵，所述X射線粉末衍射圖包括三個或更多個選自以下的 2 θ 值3· 8士0. 2,7. 7士0. 2，13. 8士0. 2，14. 6士0. 2，15. 4士0. 2， 17. 6 士 0. 2，19. 1 士 0. 2，19. 2 士 0. 2，19. 4 士 0. 2，20. 0 士 0. 2，20. 7 士 0. 2，20. 9 士 0. 2 和 22. 8士0. 2。
11.化合物(I)的B晶形，其通過基本與圖1中所示的一致的在環境溫度獲得的X射線粉末衍射圖表徵。
12.化合物(I)的B晶形，其通過基本與圖4中所示的一致的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖表徵。
13.化合物(I)的B晶形，其通過基本與圖4中所示的一致的熱重分析(TGA)圖表徵。
14.化合物(I)的C晶形，其通過在環境溫度獲得的X射線粉末衍射圖表徵，所述X 射線粉末衍射圖包括三個或更多個選自以下的2 θ值5.8士0.2，7.7士0.2，9.9士0.2， 13. 0 士 0. 2，14. 3 士 0. 2，15. 5 士 0. 2，17. 5 士 0. 2，19. 4 士 0. 2，20. 0 士 0. 2，22. 9 士 0. 2 和 24. 3 士 0. 2。
15.化合物(I)的C晶形，其通過基本與圖1中所示的一致的在環境溫度(即，在約 20°C至25°C的溫度)獲得的X射線粉末衍射圖表徵。
16.化合物(I)的C晶形，其通過基本與圖5中所示的一致的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖表徵。
17.化合物(I)的C晶形，其通過基本與圖5中所示的一致的熱重分析(TGA)圖表徵。
18.化合物(I)的D晶形，其通過在環境溫度獲得的X射線粉末衍射圖表徵，所述X 射線粉末衍射圖包括三個或更多個選自以下的2 θ值6. 5士0. 2,8. 6士0. 2，11. 3士0. 2， 11. 9 + 0. 2, 13. 1 + 0. 2, 14. 2 + 0. 2, 15. 1 + 0. 2, 17. 4 + 0. 2, 19. 6 + 0. 2, 19. 9 + 0. 2, 20. 4士0. 2,21. 7士0. 2,25. 6士0. 2 和 31. 7士0. 2。
19.化合物(I)的D晶形，其通過基本與圖1中所示的一致的在環境溫度獲得的X射線粉末衍射圖表徵。
20.化合物(I)的D晶形，其通過基本與圖6中所示的一致的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖表徵。
21.化合物(I)的D晶形，其通過基本與圖6中所示的一致的熱重分析(TGA)圖表徵。
22.藥物製劑，其包含超過IOOmg的量的活性成分(S)-N-((S)-1-環己基-2- {⑶-2- [4- (4-氟-苯甲醯基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙醯胺或其可藥用鹽以及其可藥用賦形劑。
23.權利要求22的製劑，其中⑶-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-244-(4-氟-苯甲醯基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙醯胺的量超過125mg。
24.權利要求22的製劑，其中⑶-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-244-(4-氟-苯甲醯基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙醯胺的量超過200mg。
25.權利要求22的製劑，其中⑶-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-244-(4-氟-苯甲醯基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙醯胺的量超過250mg。
26.權利要求22的製劑，其中⑶-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-244-(4-氟-苯甲醯基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙醯胺的量超過300mg。
27.權利要求22的製劑，其中⑶-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-244-(4-氟-苯甲醯基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙醯胺的量超過400mg。
28.權利要求22的製劑，其中⑶-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-244-(4-氟-苯甲醯基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙醯胺的量超過500mg。
29.權利要求22的製劑，其通過溼法制粒方法製備。
30.權利要求22的製劑，其通過幹法制粒方法製備。
31.權利要求22的製劑，其還包含表面活性劑。
32.權利要求22的製劑，其還包含酸。
33.權利要求22的製劑，其還包含抗氧化劑。
34.權利要求22的製劑，其中所述藥物製劑是固體口服劑型，且(S)-N-((S)-I-環己基-2- {⑶-2- [4- (4-氟-苯甲醯基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙醯胺或其鹽可以是中位粒度約IOnm至約40微米的小顆粒形式。
35.權利要求22的藥物製劑，其還包含崩解劑或超級崩解劑。
36.權利要求22的藥物製劑，其還包含助流劑、潤滑劑或者助流劑和潤滑劑兩者。
37.權利要求22的藥物製劑，其中所述活性成分超過總製劑的40%。
38.權利要求22的藥物製劑，其中所述活性成分超過總製劑的50%。
39.權利要求22的藥物製劑，其中所述活性成分超過總製劑的60%。
40.權利要求22的藥物製劑，其中所述活性成分超過總製劑的70%。
41.權利要求22的藥物製劑，其中所述活性成分超過總製劑的80%。
全文摘要
本公開內容涉及(S)-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙醯胺、其鹽和水合物的晶形。該公開內容還涉及(S)-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙醯胺、其可藥用鹽、溶劑化物(包括水合物)的固體口服製劑，以及使用它們的治療方法。
文檔編號A61K31/427GK102471331SQ201080035867
公開日2012年5月23日 申請日期2010年8月11日 優先權日2009年8月12日
發明者D·楊, J·塔庫爾, 馮麗麗 申請人:諾瓦提斯公司